关键词:
难溶性药物
固体分散体
共晶
化工热力学
分子模拟
摘要:
药物是全球医疗保健系统不可或缺的一部分,有助于预防和治疗疾病。据统计,研发管线中约80-90%的候选药物以及上市药物的40%都属于难溶性药物,这严重限制了生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类和Ⅳ类药物的开发。如何提升难溶性药物的溶解度和溶解速率,进而提高其生物利用度是目前医药化工亟待解决的关键难题之一。针对难溶药物溶解性问题,药物固态化学法(固体分散体法和共晶法)是最具潜力有代表性的策略。固体分散体制剂存储过程中的重结晶问题、药物释放微环境中的快速去饱和问题是限制其发展的重要因素。共晶与非晶材料相比稳定性更强,是一种能够规避原研专利保护的有效途径。共晶合成子通常选择具有氢键受体和供体的官能团,如何通过理性设计从庞大的共晶合成子库中智能化筛选合成子,有目的地调控共晶理化性质变得十分重要。
药物固态化学法研究共性是药物与辅料间稳定性难题,其背后的科学问题是药物与多辅料间的热力学多相平衡、纳微尺度下药物在复杂系统中固液界面处的传递问题。本论文首先通过固液相平衡理论和微扰链统计缔合流体理论(PC-SAFT)耦合,建立药物在二元和三元系统相图,解释了聚合物、湿度、小分子化合物对药物相平衡的影响,用于指导固体分散体设计与存储。然后,设计制备了2种奥沙普秦共晶分子,提升了难溶药物奥沙普秦的溶解度。其次,基于非平衡热力学原理建立两步化学势梯度模型对药物结晶的传质机理进行了探讨,确定晶体生长控速步骤。具体研究内容如下:
(1)使用差示扫描量热法(DSC)和PC-SAFT分别测定和建模药物(美沙拉秦和别嘌醇)在聚合物辅料(PEG、PVP和HPMC)二元体系相图,并使用密度泛函理论(DFT)量化药物和聚合物间相互作用机制。研究表明PVP、HPMC和PEG能够增加美沙拉秦和别嘌醇溶解性,其中PVP和HPMC效果优于PEG。DFT计算发现氢键是影响药物溶解性的关键非共价键。固液平衡理论和PC-SAFT状态方程耦合建模药物在聚合物辅料二元系统热力学相行为,并进一步预测药物在聚合物/水三元系统中的溶解度,美沙拉秦和别嘌醇体系预测误差分别小于8%和6%。该理论方法有望通过二元体系建模预测药物在三元体系中的溶解,可用于指导固体分散体辅料筛选以实现难溶药物增溶的目的,并减少大量人力、物力和财力消耗,是未来实现药物制剂智能设计的一种有效途径。
(2)通过粉末X射线衍射仪(PXRD)探究不同温度、相对湿度和聚合物对无定型固体分散体长期物理稳定性的影响,并使用DFT量化药物和聚合物之间相互作用机制。研究表明固体分散体吸湿性随相对湿度的增加而显著增加。同一储存环境下,随固体分散体载药量的增加,药物结晶的风险增加。DFT计算结果表明药物和聚合物可自发产生相互吸引,氢键是影响固体分散体物理稳定性的重要因素之一。使用建立的PC-SAFT模型和Gordon–Taylor方程分别预测药物在不同相对湿度下相行为以及固体分散体的玻璃化转变温度,与实验测定固体分散体稳定性基本一致。该理论方法有助于辅助设计固体分散体载药量和选择药品储存环境以延长药物制剂的稳定性(有效期)。
(3)设计制备5种奥沙普秦低共熔物,分别为奥沙普秦-异烟酰胺、奥沙普秦-异烟肼、奥沙普秦-马来酸、奥沙普秦-阿司匹林以及奥沙普秦-吡嗪酰胺,DSC分析表明奥沙普秦熔点分别降低41℃、30℃、44℃、45℃和24℃。建立的PC-SAFT模型准确模型化低共熔物相行为,平均相对偏差小于5%,表明PC-SAFT同时适用于以聚合物和小分子化合物为载体的固体分散体。在纯水中低共熔物奥沙普秦-异烟酰胺、奥沙普秦-异烟肼和奥沙普秦-吡嗪酰胺相比奥沙普秦溶解度分别提升58%、24%和8%,在p H 6.8缓冲液中溶解度分别提升6%、6%和15%。分子动力学(MD)计算表明奥沙普秦与化合物分子间氢键比例高于奥沙普秦自身,表明氢键是低共熔物增溶的驱动力。
(4)设计制备2种奥沙普秦共晶,在纯水中奥沙普秦-烟酰胺和奥沙普秦-苯甲酰胺相比奥沙普秦溶解度提升11%和2%,相应的在p H 6.8缓冲液中提升15%和27%。药物渗透性研究表明,低共熔物奥沙普秦-异烟酰胺以及奥沙普秦-异烟肼分别提升渗透性26%和14%,共晶奥沙普秦-烟酰胺以及奥沙普秦-苯甲酰胺提升渗透性26%和16%。释放动力学研究表明在纯水中低共熔物(奥沙普秦-异烟酰胺、奥沙普秦-异烟肼和奥沙普秦-吡嗪酰胺)和共晶(奥沙普秦-烟酰胺和奥沙普秦-苯甲酰胺)显著提升奥沙普秦释放速率。两步化学势梯度模型分析表明,低共熔物和共晶释放主要受表面反应控制,说明小分子化合物能够强化释药过程的表面反应过程。基于非平衡热力学建立的两步化学势梯度模型能够分析药物释放过程速控步骤,揭示药物释放机制。
(5)别嘌醇为模型药物,降温法研究PVP、PGE和HPMC对别嘌醇结晶动力学的影响。研究表明,0.5%HP