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关键词： 过渡金属催化   路易斯酸   Wacker-type氧化反应   导向基团   烯化/环化反应   CMD机理   氧化偶联  

摘要： 催化氧化是石油化工、医药化工、精细化工等诸多领域具有代表性的反应之一,许多药物中间体和精细化学品都亟需通过高效的催化氧化过程合成得到。因此,发展新的催化氧化技术应用于有机合成领域成为科学家们关注的焦点。在催化氧化合成反应中,过渡金属是一类极其重要的催化剂,所以精准调控过渡金属在有机合成中的反应性能具有重要的学术价值和应用价值。在酶催化、多相催化、均相催化等领域中,通过路易斯酸调控过渡金属离子催化性能的例子非常普遍。详细阐明路易斯酸提升过渡金属催化剂氧化能力的基本原理并将该理念拓展到有机合成反应中有着重要的价值与前景。本论文基于课题组前期路易斯酸促进钯催化的有机反应,将Pd（II）/LA催化体系进行了进一步的应用拓展与机理研究,为该Pd（II）/LA催化剂在有机合成中的潜在应用提供了更多的现实和理论依据。论文第二章研究了Pd（II）/Al（III）催化二芳基炔烃高效合成1,2-二酮衍生物的Wacker-type氧化反应。在最优反应条件下,Pd（II）/Al（III）催化体系显示出良好的底物适应性,并以62-99%的收率得到目标产物1,2-二酮衍生物,而单独Pd（II）作为催化剂时产物的最高收率仅为39%,由此可见Al（III）在反应中起到了非常重要的促进作用。值得注意的是单独的Al Cl3并不能溶于DMSO溶剂中,而在加入等当量的Pd（OAc）2后便可完全溶解。通过对照实验发现,反应溶剂DMSO还起着氧化剂的作用。基于本课题组前期的工作与NMR和UV-vis的表征结果我们推断在反应体系中生成一种新的杂双金属Pd（II）/Al（III）活性物种,该物种中Pd（II）和Al（III）通过双醋酸桥连接,带有3+正电荷的Al3+让Pd（II）物种更加缺电子,从而提升了Pd（II）物种在炔烃氧化中的催化能力。论文第三章研究了以氧气为氧化剂Pd（II）/Sc（III）催化的N-甲氧基苯甲酰胺的烯化/环化反应。实验发现单独Pd（II）催化该反应时仅得到最高收率为28%的环化产物,而将Sc（OTf）3加入到Pd（TFA）2时可以显著提高Pd（II）的催化效率并且得到不同结构的环化产物且产物的最高收率为68%。同位素动力学研究发现导向基团邻位的C-H键活化烯化是反应的决速步。紫外动力学和NMR对照实验证实了Sc（III）并不是通过与底物配位来作用,更可能是与Pd（II）生成杂双金属中间体作为催化反应的活性物种促进反应的进行。尽管Pd（II）催化芳烃C-H键活化已被广泛报道,但在C-H键活化之前的中间体（例如π络合物）由于不够稳定,使得对其的直接表征观察仍未见报道。在本章研究中我们通过一系列的NMR表征确定了两种未报道的反应中间体,一种是不对称的η6-配合物（即π络合物）,另一种是质子尚未释放到环境中的钯环物种。结合之前的研究,我们认为以三氟乙酸桥连接形成的杂双金属Pd（II）/Sc（III）物种是催化活性改善的原因,该物种增强了Pd2+的亲电能力,进而增加了π-络合物的稳定性,从而可以被NMR检测并鉴定。Pd（II）/Sc（III）催化的烯化/环化反应对电子效应不敏感现象支持了该反应经历CMD机理,且第二个中间体的NMR表征也为该机理提供了重要证据。该反应进一步体现了Pd（II）/Sc（III）双金属催化剂在催化氧化反应中的优势,且新确定的两种中间体为Pd（II）催化芳烃C-H键活化的理论提供了重要的证据。为了验证Pd（II）/LA体系是否能扩展到其他廉价金属中,论文第四章发展了一种新的Ni（II）/Y（III）催化剂,成功地应用于硫醇（酚）和磷酸酯的氧化偶联反应,并拓展到具有生物活性和医用价值的化合物合成中。在研究中发现,单独的Ni（II）对该反应的催化活性很低,最高仅得到38%收率的产物,而加入非氧化还原金属离子Y（III）可以显著地提高Ni（II）的催化效率,获得88%收率的偶联产物。并且加入的路易斯酸酸性和促进效果相关,即酸性更强的路易斯酸有着更好的促进效果。Stopped-flow动力学的研究同样发现Y（III）的加入可以明显地加快Ni（II）活化硫醇进而生成RS-Ni（II）/Y（III）中间体,并且也加快了该中间体接下来和磷酸酯生成硫代磷酸酯类衍生物的氧化偶联反应。更重要的是,在该研究中首次通过ESI-MS表征检测到了杂核双金属Ni（II）/Y（III）物种,为该催化剂的结构确认提供了重要的支撑,并且增进了我们对路易斯酸促进过渡金属催化反应机理的理解。

关键词： 富勒烯   有机合成   自由基   硝化棉  

摘要： 硝酸酯基推进剂在储存和使用过程中,受环境和热积累的影响易分解产生氮氧自由基和酸性物质,并进一步加速推进剂的分解。因此此类推进剂在储存的过程中需要加入安定剂来吸收产生的这些酸性物质和活性自由基,从而抑制推进剂的自催化分解,延长其储存寿命。研究表明富勒烯具有良好的吸收自由基的能力,且功能化的富勒烯衍生物吸收自由基的能力更好。本文利用亲核取代反应合成了一系列功能富勒烯衍生物,并对其在安定剂方面的潜在应用进行研究。主要工作包括以下四个部分:（1）在碱性条件下,通过六氯富勒烯(C60Cl6)与对乙氧基苯酚、对甲氧基苯酚、对乙基苯酚发生亲核取代反应成功制得一系列苯并呋喃富勒烯衍生物,并分离出了未见报道得1,2,3,4-苯并呋喃双加成富勒烯衍生物与1,2,14,15-苯并呋喃双加成富勒烯衍生物。采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、紫外光谱、红外光谱、质谱等现代测试手段对产物进行了结构表征。（2）通过挥发扩散法培养获得了富勒烯衍生物的单晶,并使用X射线单晶衍射确定了其结构。对C60Cl6及其中间体进行密度泛函理论（DFT）计算,通过不同原子的Fukui函数f+来评估不同位点的局部亲电能力大小,进而推测苯并呋喃富勒烯衍生物的反应机理。（3）为了探究苯并类衍生物的成环条件,将苄醇类化合物与C60Cl6在氢化钠条件下发生亲核取代反应,结果表明对位苄醇并不能与对位酚类一样成环,将3,5-二甲氧基苄醇与C60Cl6反应成功得到了含苯并吡喃环的富勒烯衍生物。（4）对得到的富勒烯衍生物分别进行差热分析实验、甲基紫试纸实验和恒温热重实验,研究它们和硝化棉间的相容性和安定性。结果表明富勒烯衍生物和硝化棉间具有良好的相容性,对硝化棉均起到安定作用,并且它们的安定性能优于传统安定剂DPA。通过顺磁共振（ESR）研究了功能富勒烯衍生物对氮氧自由基的吸收能力,证实合成的功能富勒烯衍生物能够有效的吸收硝化棉热分解产生的NO·和NOx,从而抑制自催化反应,对硝化棉起到安定作用,延长使用寿命。

关键词： 有机合成   药物研发   应用现状   创新  

摘要： 药物研发直接影响医学的进步和发展,在人类社会的发展下,更多的新型疾病、疑难杂症出现,对药物的创新研发提出了新要求.对于制药企业而言,要对药物疗效有正确认识.在新药的研究和开发上,有机合成是一个重要合成方式.目前,有机合成在药物研发中已经得到了广泛应用.

关键词： 可见光催化   Pt/γ-Bi2MoO6   羟醛缩合   BiVO4   苯甲醇氧化  

摘要： 在化石能源日趋减少的情况下,太阳能作为一种清洁无污染的能源一直被我们所使用,提高太阳能的使用利用率是我们当下需要解决的重要问题。科学家研究了一系列将太阳能转化为化学能的方法来提高太阳能的利用率,其中半导体光催化作为一种高效耗能少的方法之一,在直接利用太阳能来合成有机物、降解污染物、生产自清洁材料等多个先进领域已有重大突破。Bi基化合物因其独特的晶体结构和适当大小的禁带宽度而引人注目。其中铋系催化剂中的Bi2MoO6和BiVO4的光催化活性和稳定性良好成为大多数人的研究对象,本文制备了不同晶体结构和形貌的Bi2MoO6和BiVO4的光催剂,利用XRD、UV-vis DRS、SEM、TEM、XPS、BET、PL等表征方法对光催化剂的结构、形貌、光学性质等进行了一系列的结果表征。实验共分为两大部分,实验的第一部分由水热合成法制备了一系列不同厚度的片状γ-Bi2MoO6,在制备过程中改变溶剂种类、pH值、水热温度会使得γ-Bi2MoO6的厚度发生改变,进而使得光催化剂活性发生变化,然后利用NaBH4还原法制备不同质量分数的Pt/γ-Bi2Mo6负载型光催化剂,将制备好的Pt/γ-Bi2Mo6光催化剂应用于苯甲醇与苯乙酮的羟醛缩合反应中,通过PL测试可知,4 wt%的Pt/γ-Bi2Mo6（硝酸溶剂、pH=9、180℃）为最优催化剂,利用控制单一变量对反应条件进行优化,例如溶剂种类、碱、碱量、反应物量等使得苯甲醇与苯乙酮的羟醛缩合反应的转化率达到最高,反应的转化率达到80.7%,并且探究了波长和光强度对反应的影响,接着探究了探究了醇类和酮类衍生物对反应的影响,在实验最后对催化剂的稳定性进行了测试,实验结果表明催化剂在循环五次后仍能保持较高的活性;实验的第二部分由水热合成法成功制备了不同pH值（pH=2-11）的单斜相BiVO4,将单斜相BiVO4应用于苯甲醇的选择性氧化到苯甲醛的反应中,由PL测试可知,pH=7的BiVO4的荧光信号峰最弱,强度最低为最优催化剂,由SEM测试可知pH=7的BiVO4呈八面立方结构,表面光滑为反应提供大量活性位点,催化剂活性最高,控制不同催化剂、溶剂、碱等变量对反应条件进行优化,使得苯甲醇选择性氧化到苯甲醛的转化率最高,反应的转化率达到83.5%,探究了醇类衍生物对反应的影响,并且对催化剂的循环能力进行了测试,进而探究了催化剂的稳定性,在实验最后对催化剂进行了活性物种测试。

关键词： 聚集诱导发光   4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑   有机合成   荧光   AIE机理   单晶  

摘要： 聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)是指有机分子聚集后荧光增强的现象。从AIE概念提出至今,科研人员发现并报道了大量的AIE分子,并且在细胞成像、有机光电器件等诸多领域进行了广泛的应用。目前,已知的大部分AIE分子都具有典型的螺旋桨结构和定子共轭体系,其发光机制可以归结为分子内运动受限(RIM)机理。近年来,文献报道还了一些非典型螺旋桨结构的AIE分子,以及在定子部分没有共轭体系的特殊AIE分子。这些分子可以通过激发态分子内质子转移作用(ESIPT)以及跨空间和跨化学键共轭作用(through-space/through-bond conjugation)产生AIE现象。这些新型AIE分子的发现不但使我们对于AIE机理有更为深入的理解,同时还将为AIE分子的合理化设计提供更为有效的指导。本课题组前期在多组分反应研究中发现4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(PBT)是一个全新的AIE分子骨架(未发表结果),具有非典型螺旋桨状结构。而且由于多组分原料分子多样性高,合成步骤简便,因此该分子骨架极强的结构衍生性。本硕士论文第二章至第四章合成了三个系列共19种结构新颖的PBT衍生物,并对它们的光物理性质进行了研究。具体研究内容如下:本论文第二章的主要内容包括9种2-位甲基修饰的PBT衍生物的合成与性质研究。首先,本研究采用三氟甲磺酸铪催化的一锅合成方法,直接得到了2-位CHCl-、CHF-和Et OOCCH-取代的3种PBT衍生物;随后,以2-CHCl-衍生物为原料,通过亲核取代反应合成了2-位CHCOOCH-、Ph OCH-、(CH)NCH-、p-CHOPh SCH-取代的4种PBT衍生物;最后,以2-p-CHOPh SCH-衍生物为原料通过氧化反应分别合成2-p-CHOPh-SOCH-和2-p-CHOPh-SOCH-取代的2种PBT衍生物。在9种新型PBT衍生物中,有6种新化合物得到了单晶。后续研究测定了这9种新型PBT分子的紫外吸收、荧光光谱、荧光量子产率和荧光寿命等重要光物理特性。实验结果显示新型PBT衍生物普遍在溶液中完全没有荧光,但在固体状态下受激会发出荧光,具有典型的AIE特性。构效关系研究表明2-位不同性质的官能团对相应PBT衍生物的紫外吸收与激发/发射波长影响有限,对荧光量子产率和荧光寿命的影响较为明显。晶体结构分析显示在PBT衍生物的晶体中存在多种分子间弱作用。本论文第三章的主要内容包括4种2-位和3-位合环PBT衍生物的合成与性质研究。本研究以2-CHCl-衍生物为原料,在碱性条件下通过连续的取代和分子内环化反应高效地合成了4种内酯、内酰胺和内酰肼PBT合环衍生物,并培养得到3种化合物的单晶。后续研究测定了这4种新型PBT分子的紫外吸收、荧光光谱、荧光量子产率和荧光寿命等重要光物理特性。实验结果显示环化PBT衍生物仍具有典型的固体荧光特性,但是在溶液中也有明显荧光,且聚集后荧光增强,具有AIEE性质。该结果显示PBT化合物中3-位酯基的旋转对于PBT在溶液中的激发态分子能量耗散起到了至关重要的作用。这在以往的AIE研究报道中是极为少见的。固体内酯、内酰肼和苯基内酰胺的紫外吸收、激发发射波长、荧光寿命和荧光量子产率等光物理性质相近。与之相比,甲基内酰胺较为特殊,有两个发射波长和较高的固体荧光量子产率。晶体结构分析显示了该系列PBT衍生物在晶体中的堆积方式和存在的多种分子间作用力。本论文第四章的主要内容包括6种4-位杂芳环PBT衍生物的合成与性质研究。本研究以一系列含杂原子芳香醛为底物,采用三氟甲磺酸铪催化的一锅合成方法,直接得到了4-位吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基取代的6种结构新颖的PBT衍生物,并培养得到其中3种化合物的单晶。后续研究测定了这6种新型PBT分子的紫外吸收、荧光光谱、荧光量子产率和荧光寿命等重要光物理特性。实验结果显示4-位杂芳环PBT衍生物具有典型的AIE性质;吡啶基和嘧啶基衍生物的荧光发射波长略微红移,而噻唑衍生物的荧光发射波长略有蓝移;4-位杂芳环芳香性的降低,显著地提高了PBT分子的固体荧光量子产率,对荧光寿命也产生一定的影响。晶体结构分析显示了该系列PBT衍生物在晶体中的堆积方式和存在的多种分子间作用力。

关键词： 金属氰桥化合物   有机合成   电子转移  

摘要： 混合价化合物的电子转移过程一直是人们关注的课题，对电子转移过程的研究有利于清楚认识电子转移的影响因素。本论文旨在合成系列金属氰桥化合物，深入研究其电子转移过程，探究电子供体和金属氰桥对电子转移的影响。因此本文选取了具有良好氧化还原活性的CpnRu(dppe)和CpnFe(dppe)作为电子供体，通过改变环戊二烯取代基的数量，来调节电子供体的强度。将金属氰桥NC-Ru(DMAP)4-CN和金属异氰桥CN-Ru(DMAP)4-NC桥联这些电子供体，得到一系列的三核氰桥化合物，利用合适的氧化剂与之反应，得到其氧化产物。通过X射线单晶衍射、电化学测试、固体和液体红外光谱(IR)、紫外-可见-近红外吸收光谱(UV-Vis-NIR)、电子顺磁共振波谱(EPR)等表征手段来考察化合物的电子转移现象，运用两态的电子转移模型和三态的电子转移模型，对其电子转移过程进行分析。主要的研究内容如下:　　1、基于单茂钉的（异）氰桥混合价化合物的电子转移过程研究　　在已有的单茂钌化合物基础上，探索合成新的CpnRu(dppe)前驱体。将前驱体与金属氰桥NC-Ru(DMAP)4-CN和异氰桥CN-Ru(DMAP)4-NC连接，形成三核氰桥化合物。前驱体与三核氰桥化合物共有十二个:前驱体Cp5(dppe)RuCN1Cp1(dppe)RuCl2Cp1(dppe)RuCN3Cp(dppe)RuCN4三核钌金属氰桥化合物系列Ⅰtrans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp5Ru(dppe)]2[PF6]25trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp5Ru(dppe)]2[PF6]36三核钌金属异氰桥化合物系列Ⅱtrans-[Cp5Ru(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]27trans-[Cp5Ru(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]38三核钌金属异氰桥化合物系列Ⅲtrans-[Cp1Ru(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]29trans-[Cp1Ru(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]310三核钌金属异氰桥化合物系列Ⅳtrans-[CpRu(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]211trans-[CpRu(dppe)(CN)]2Ru(DMAP)4[PF6]212　　电化学测试结果显示，系列Ⅰ和Ⅱ均有三对可逆的氧化还原峰。由于金属氰桥和金属异氰桥的连接差异，系列Ⅰ最先被氧化的是端金属RuⅡ，而系列Ⅱ最先被氧化的是桥联金属RuⅡ。系列Ⅲ和Ⅳ，由于端金属较为贫电子，电化学测试只有桥金属一个可逆的氧化还原峰，端金属氧化还原过程不可逆。　　结构数据、IR、UV-Vis-NIR和变温EPR表明:化合物6是ClassⅢ混合价化合物，即离域混合价化合物。而其同分异构的金属异氰桥化合物8是处于ClassⅡ和ClassⅢ分界线的ClassⅡ-Ⅲ混合价化合物，即不完全离域混合价化合物。而化合物8的同系物，化合物10和12是ClassⅡ混合价化合物，即定域混合价化合物。在混合价化合物12、10和8中，随着端金属的供电子能力变强，其金属间电子离域程度越来越高。　　2、三核金属氰桥化合物的电子转移过程的研究　　探索合成了新的CpnFe(dppe)前驱体。将前驱体与金属氰桥NC-Ru(DMAP)4-CN连接，形成三核氰桥化合物。前驱体与三核氰桥化合物共有十二个:前驱体Cp1(dppe)Fe(NCCH3)PF613Cp3(dppe)Fe(NC CH3)PF614Cp4(dppe)Fe(NCCH3)PF615三核钌金属氰桥化合物系列Ⅴtrans-Ru(DMAP)4(CN)2[C p1Fe(d ppe)]2[PF6]216trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp1Fe(d ppe)]2[PF6]317trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp1Fe(dppe)]2[PF6]418三核钌金属异氰桥化合物系列Ⅵtrans-Ru(DMAP)4(CN)2[C p3Fe(d ppe)]2[PF6]219trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp3Fe(dppe)]2[PF6]320trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp3Fe(dppe)]2[PF6]421三核钌金属异氰桥化合物系列Ⅶtrans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp4Fe(dppe)]2[PF6]222trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp4Fe(dppe)]2[PF6]323trans-Ru(DMAP)4(CN)2[Cp4Fe(dppe)]2[PF6]424　　电化学测试结果显示，三个系列的化合物均有三对可逆的氧化还原峰。由于端金属的供电子能力不同，其氧化还原电位有所差异，电化学分裂也不一样。弱电子给体的化合物16，其电化学分裂更大。　

关键词： 氮杂环卡宾   Benzoin反应   钌催化   不对称转移氢化   有机合成  

摘要： 手性醇作为有机合成领域的一个非常重要的结构单元，不仅广泛存在于众多天然产物和药物分子中，而且可以作为重要的反应中间体来实现多种有用的转化。因此，寻找合适的方法高选择性的合成手性醇类化合物一直是有机化学家们研究的热点以及难点。Benzoin反应以及不对称转移氢化反应以各自独特的催化模式受到众多有机化学家的关注。其中，氮杂环卡宾催化的benzoin反应以及钌催化不对称转移氢化反应在构建多类型的手性醇类化合物中更是发挥着不可替代的作用。在这里，我将围绕这两种催化体系对构建多样性的手性醇类化合物展开研究。在这篇论文中，我将分章节介绍三部分工作。　　其一:氮杂环卡宾(NHC)催化分子内不对称benzoin反应来快速构建2-羟基-2，3-二氢萘-1，4-二酮(HDND)分子骨架。HDNDs结构普遍存在于众多天然产物和生物活性分子中。但是，迄今为止，这种骨架的快速不对称构建仍然是一项重大挑战。在这里，我们实现了NHC催化的分子内benzoin反应以快速构建含HDND骨架的分子。在反应中，我们引入了外消旋化合物的立体发散反应的拆分方法（stereodivergentRRM）。通过该方法我们可以一步得到两种含HDND骨架的非对映异构体，并且全取代的底物可得到含两个连续的季碳中心的HDND类化合物。此外，我们也实现了一系列产物的高选择性的转化。机理研究表明:benzoin反应与aldol反应均不可逆，并且benzoin反应比消旋化过程和aldol反应更快。　　其二:钌催化外消旋α-环氧酮的不对称转移氢化反应。在反应中，我们首次在钌催化外消旋的α-环氧酮的不对称转移氢化反应中引入了外消旋化合物的立体发散反应的拆分方法(stereodivergentRRM)。这种方法能一步获得两个含连续三个立体中心的对映体富集的α-环氧醇类化合物。并且，该方法的反应条件简单、操作简便、底物适用范围广，并且可以实现克级规模的生产。　　其三:手性钌催化剂参与不饱和1，2-二酮的不对称转移氢化反应。反应在不同条件下可以分别生成α-羟基酮或1，2-二醇产物。我们首先考察了生成α-羟基酮反应的底物范围。该类反应具有很好的底物适用范围，而且根据底物的不同，还原的位点呈现多样化。在反应中，大部分底物均达到了中等到高的产率和优异的对映选择性。对于经还原后产生两个新的立体中心的底物，通过控制反应条件，我们可以主要得到一种产物。我们也对生成1，2-二醇产物的条件进行筛选。我们发现通过加入Ti(OiPr)4，反应得到以顺式为主的产物(syn∶anti=6∶1)。此外，当我们利用得到的对映体富集的α-羟基酮产物做进一步还原后，我们又得到以反式为主的产物(syn∶anti=1∶7)。值得一提的是，两种反应过程得到的1，2-二醇产物均具有高的产率和优异的对映选择性。

关键词： 有机合成   NAD(P)H模拟物   再生   仿生催化   不对称还原反应  

摘要： 在生物体中,氧化还原辅酶NAD（P）H在电子以及质子传递中起着重要作用,超过400种氧化还原反应依赖NAD（P）H和NAD（P）+相互转化。因此,在过去几十年中,研究者已成功将各种NAD（P）H模拟物用于有机合成化学研究领域。可再生NAD（P）H模拟物在反应中因仅需使用催化剂量,避免了模拟物在使用过程中副产物的产生,造成产物的分离困难,同时也提升了反应的原子经济性,尤其受到高度关注。本文采用两类可再生的NAD（P）H模拟物,氢气作为终端还原剂,在不同转移催化剂的存在下研究了其参与的不对称还原反应。首先,使用简单易得的2-氨基查耳酮类衍生物为反应底物,手性磷酸作为转移催化剂,菲啶为可再生的NAD（P）H模拟物,多步一锅法实现了手性四氢喹啉化合物的仿生不对称合成。反应的收率最高可达96%,对映选择性最高可达92%。具体的合成过程是由菲啶介导的喹啉中间体的不对称还原反应来实现的。在反应过程中可以通过酸催化和金属钌氢化两种途径得到喹啉中间体。使用可再生手性NAD（P）H模拟物FENAM和商业易得的布朗斯特酸作为转移催化剂,在温和反应条件下实现了喹唑啉酮的仿生不对称还原反应。反应的收率最高可达97%,对映选择性最高可达98%。利用该方法作为合成的关键步骤,可方便地合成手性Bromodomain蛋白抑制剂。最后,开发了一种基于氢键活化策略的脲类转移催化剂,并将其应用于仿生不对称还原反应。利用脲类转移催化剂和可再生手性NAD（P）H模拟物FENAM,成功实现了苯并噁嗪酮和苯并喹喔啉酮的仿生不对称还原反应。反应的收率最高可达97%,对映选择性最高可达98%。氢键活化策略的应用将进一步拓宽仿生不对称还原领域的应用范围。此外,利用该方法作为合成的关键步骤,可方便地合成一种手性的药物分子BRD4抑制剂。

关键词： Ⅱ型糖尿病   果糖-1,6-二磷酸酶   有机合成   分子对接   共价抑制剂   硝基苯乙烯   异硫氰酸苄酯   苯磺酰脲  

摘要： 糖尿病作为全球最大的非传染性疾病之一,一直困扰着世界各地的人民,并且Ⅱ型糖尿病(T2DM)的发病率也在快速增长,研发出对应的治疗药物一直是科研工作者们研究的重要课题。人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶(Fructose-l,6-bisphosphatase,简称 Hu-FBPase),是糖异生(gluconeogenesis)途径的一个重要的限速调控酶,研究发现抑制Hu-FBPase的活性可以达到降低血糖的效果,因此Hu-FBPase是治疗Ⅱ型糖尿病的重要潜在靶标之一。目前针对Hu-FBPase的抑制剂有两类,一类是通过针对AMP变构位点设计的抑制剂,但这种针对AMP变构位点设计的抑制剂酶选择性差,副作用也比较大。另外一个底物位点少见有报道。近年来,针对靶点特定氨基酸的共价抑制剂的报道越来越多并且已经有共价药物成功上市,由于共价抑制剂有着选择性比较强、作用时间长等优点,越来越受到药物研发领域研究人员的关注和研究。本论文的工作主要是针对Hu-FBPase共价位点的抑制剂苗头化合物进行骨架修饰与改造。在前期工作中,本课题组发现了一个位于Hu-FBPase底物位点附近的全新共价结合变构调节抑制活性位点—C128位点。针对上述位点的初筛研究,课题组得到了硝基苯乙烯(HS)和异硫氰酸苄酯(SF2)两个苗头化合物。本论文针对上述两个骨架不同的苗头化合物的非共价部分进行了进一步的修饰与改造,分别设计合成了硝基乙烯基苯甲酸酯系类(SHZ系列)和异硫氰酸苄酯类(SF系列)。除了基于共价子弹头的共价药物设计方法之外,还可以基于已报道的非共价化合物的晶体结构进行共价设计。文献报道了一类针对AMP变构位点的磺酰脲类非共价抑制剂,我们首先通过骨架改造得到其类似物,其次尝试引入合适的共价子弹头得到新型共价抑制苗头化合物。本论文做的具体研究工作如下:(1)本课题组前期研究发现硝基苯乙烯小分子(HS,IC50=3.50±0.30μM)可以结合在Hu-FBPase上的C128位点上,从而抑制其活性。为了进一步提高活性,在保留原有的硝基苯乙烯结构的基础上,在苯环上通过引入桥联(linker)基团酯键来延长化合物的骨架对其骨架进行改造。设计和合成了硝基乙烯基苯甲酸酯类(SHZ系列)化合物并测试了其抑制活性,有9个化合物是在1μM以下,最好的是SHZ13(IC50=0.20±0.03μM),活性相对于硝基苯乙烯小分子提高了 15倍。(2)硫异氰酸酯类化合物含有R-N=C=S不饱和双键结构,该结构十分容易与半胱氨酸上的巯基发生亲核加成反应形成共价键,是一种潜在的共价抑制剂,在筛选化合物时发现苗头化合物异硫氰酸苄酯(SF2)具有一定的活性(IC50=112.31±7.94μM)。为了进一步提高其活性,对其结构进行了改造,并获得了一批具有不同取代基的化合物,合成得到异硫氰酸苄酯类(SF系列)化合物共计22个,其中化合物SF25(IC50=7.59±1.88μM)相比于先导化合物SF2的活性提升了一个数量级。突变体实验表明此系列化合物对C128位点的共价结合抑制效果十分明显。(3)在针对AMP变构位点设计非共价抑制剂的研究中已报道了一类磺酰脲类化合物,基于其典型化合物RO3晶体复合物(PDB:2WBB)的结构,我们发现在AMP别构位点附近存在半胱氨酸C179,RO3距离C179距离仅为7.5A。受到前面Hu-FBPase共价别构抑制机理研究启发,我们首先对RO3进行骨架改造得到其类似物WB系列化合物27个(非共价抑制剂),在此基础上,初步尝试引入不同共价子弹头和桥联基团,以期发现距离和共价能力均可的靶向C179的新型共价抑制苗头化合物。WB系列非共价抑制剂中抑制活性最好的是WB31化合物(IC50=1.05±0.08 μM),引入硝基乙烯共价子弹头的SWB1化合物抑制活性为IC50=0.22±0.01μM,突变体实验数据初步支持其为靶向C179共价抑制剂,具体作用机理尚需进一步深入研究。

关键词： 药物化学   有机合成  

ISBN: (纸本)9787534975684

摘要： 《药物合成技巧与策略（精）》主要以有机化学、药物化学理论为基础，旨在通过介绍十二个常见的药物合成反应、十个新的合成策略和技术、反应后处理技术、合成工艺研究、手性药物的制备技术以及九个经典药物的合成，从而系统地阐述药物合成策略与技巧在新药研究开发中的地位，为广大新药开发研究者提供一定的参考。本书共七章，通过调研国内外文献介绍新药合成研究技术的动态，并用较大篇幅融入了编者十余年的教学、科研经验和成果，对常见结构类型药物的合成策略与技巧做了详尽的描述和总结。本教材的使用对象以药学及相关学科专业高等院校本科生、研究生为主，同时也可供青年教师及从事药物合成的工作者自学和参考使用。