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关键词： 金属-有机框架材料   MOFs衍生碳基材料   氮杂碳   非均相催化   安息香乙醚   Knoevenagel缩合加氢   串联反应  

摘要： 串联催化可将多个催化过程结合到一个反应步骤中,避免了中间产物的分离和纯化,较少分离和纯化可显著降低与化学工业相关的能源以及材料的成本,实现人们对绿色化学的追求。串联反应的催化剂通常需要更高的活性和稳定性。多相催化剂易于在一个催化剂中组装不同的活性中心,可以满足串联反应所需的高活性和高选择性,并且催化剂可回收性好。串联催化剂的设计,除了需要考虑在反应条件下,尽量减少可能的副产品,同时还要考虑不同活性中心的兼容性。MOFs材料通过其组成的有机配体、金属节点可以获得催化功能,通过后修饰,以及负载金属等的后处理,可进一步拓宽其催化领域。MOFs及其衍生材料作为优秀的非均相催化剂,可以催化多步连续串联反应,在合成有机化物等多领域都有广泛的应用。本论文从MOFs材料出发,制备了MOFs衍生碳基材料,通过负载和后修饰等方法,得到的催化剂有丰富的催化活性位点,可以实现制备多种有重要价值的化工医药中间体。主要研究内容如下:MOFs衍生碳基材料的制备及安息香乙醚缩合串联反应;Knoevenagel缩合反应;具有金属催化中心的MOFs衍生碳基材料的制备及催化Knoevenagel缩合加氢串联反应的应用研究。获得研究成果有如下几方面:（1）筛选典型的酸性MOFs材料,通过碳化制备MOFs衍生氮杂碳材料,提高催化剂对苯甲醛与乙醇一步生成安息香乙醚反应的活性。对优选的CN-ZrO2材料进行了一系列的表征及分析。不负载金属的CN-ZrO2作为催化剂,在室温（25℃）条件下,可实现苯甲醛和乙醇一锅串联缩合生成安息香乙醚,获得高选择性与高转化率,转化率为68%和选择性大于99%。在70℃时,达到转化率大于99%,选择性大于99%。此工艺过程无需传统工艺中使用的氰化物作为催化剂,无需分离中间产物,反应过程低毒、绿色环保、安全便捷。同时催化剂稳定,可至少重复运行5次。对可能的反应机理进行了推测。（2）应用上述优选的CN-ZrO2氮杂碳材料,以其作为催化剂,溶剂为乙醇时,探究苯甲醛和丙二腈间Knoevenagel缩合与安息香乙醚缩合竞争反应的选择性与活性。优化苯甲醛与丙二腈的Knoevenagel缩合反应条件,在室温（25℃）下,可以获得高活性（转化率大于98%）和高选择性（大于99%）。在70℃时,活性达到转化率大于99%,选择性大于99%。对比反应前后催化剂的表征以及循环试验,催化剂稳定很好,可至少重复运行5次。对可能的缩合机理进行了推测。（3）通过探究我们可知CN-ZrO2氮杂碳材料对苯甲醛与丙二腈的Knoevenagel缩合反应有较高的活性,在MOFs衍生碳基材料上负载金属纳米粒子,进一步获得拥有酸性位和碱性位的双功能催化剂。通过筛选不同金属纳米粒子负载,以金属Pt负载氮杂碳材料,获得一种新型的双功能催化剂（记作Pt/CN-ZrO2）。对Knoevenagel缩合加氢串联反应进行催化,有很好的催化效果。并对Pt/CN-ZrO2进行了一系列的表征和分析。MOFs衍生碳基材料与负载的Pt金属之间发生协同作用,催化位点共同催化Knoevenagel缩合加氢串联反应,实现直接由苯甲醛和丙二腈一锅法一步制备α-烷基化腈。在80°C和1 MPa H2的条件下,反应6 h,使用Pt/CN-ZrO2作为催化剂得到苯甲醛的转化率大于99%,2-苄基丙二腈选择性大于99%。对使用前后的催化剂进行表征对比,可以看出催化剂很稳定,至少稳定运行5次。（4）通过对比Pt/C-ZrO2、Pt/CN、Pt/ZrO2、Pt/CN-ZrO2等催化剂对Knoevenagel缩合加氢串联反应的活性,证实了催化剂中ZrO2的重要性,氮杂碳、ZrO2与金属Pt间的相互作用,分析实验结果以及Pt/CN-ZrO2的表征等,推测Pt/CN-ZrO2催化剂对Knoevenagel缩合-氢化串联反应的可能作用机理以及催化剂上可能的反应路径。分析推测贵金属Pt可以不被毒化,先发生缩合再发生催化加氢的原因,为以后此类反应提供了参考。

关键词： 催化剂   吡啶衍生物   噁唑硼烷   哌啶衍生物   有机合成  

摘要： 哌啶是有机合成中间体的重要结构骨架，在医药、农药、功能材料等产品的合成中具有广泛的应用。因此，它的合成方法也一直是化学工作者研究的重点领域。本论文开发了一种以噁唑硼烷为氢源，通过过渡金属在温和条件下实现吡啶氢转移还原为哌啶的方法。该方法不需使用高压氢气，具有反应条件温和、收率高、操作简单等优点。　　本文以3-苯基吡啶为模板底物，对催化剂、氢源前驱体、溶剂、温度、时间、添加剂等进行一系列条件优化，得到吡啶氢转移还原的条件为:β-丙氨酸(5.0equiv.)和BH3·THF(10.0equiv.)在室温下反应24h得到噁唑硼烷(5.0equiv.)为氢源，醋酸钯(10mol％)为催化剂，四氢呋喃(2mL)为溶剂，甲醇(0.12equiv.)为添加剂，在60℃下反应24h，得到3-苯基哌啶产率高达92％。论文考察了供电子基团、吸电子基团、大位阻基团及杂环等不同基团在底物不同位置的反应普适性。实验结果表明，不同性质的基团对3、4位取代的吡啶底物均有较好的反应性;2位取代的底物反应性稍差，但可通过增加取代苯基的电子效应增强底物活性。此氢转移方法共拓展了65个底物，其中对超过30个底物都得到了中等至较高的产率。最后对反应的机理进行了初步探索，设计了相关的氘代实验，并提出了可能的反应机理。另外，该方法还成功应用于一种抗精神病药物Melperone的合成，证实了该氢转移还原方法在医药合成中具有潜在的应用价值。

关键词： 氢键活化   1,n-加成反应   1,6-加成反应   Schreiner硫脲   可见光氧化还原反应   呫吨酮   有机合成  

摘要： 本论文综述了近二十年来硫脲作为氢键供体促进的1,n-加成反应研究进展;研究了Schreiner硫脲促进吲哚与对亚甲基醌的1,6-加成反应;此外对利用可见光氧化还原反应合成呫吨酮的反应进行了初步研究。本论文共分为三个部分:第一章硫脲作为氢键供体促进的1,n-加成反应研究进展在本章中,我们简要综述了近二十年来硫脲作为氢键供体促进的1,n-加成反应研究进展。本章综述将按照不同的反应底物和反应类型分别进行讨论。第二章Schreiner硫脲促进吲哚与对亚甲基醌的1,6-加成反应研究在本章中,我们主要发展了一种以有机小分子Schreiner硫脲作为氢键供体催化剂,促进吲哚与对亚甲基醌之间的1,6-加成反应的新方法。该方法具有条件温和,底物适用性好,无过渡金属参与等优点。通过实验分析以及文献调研我们提出了该反应可能的机理。第三章利用可见光氧化还原反应合成呫吨酮的反应研究在本章中,我们主要发展了一种以可见光(蓝光)作为能量来源,从反应原料邻羟基苯甲醛出发制备重要的化工产品呫吨酮的新方法。该反应具有条件温和,避免使用高温条件等优点。通过实验分析以及文献调研,我们提出了该反应的可能的机理。

关键词： 有机合成   金属催化   烯烃双官能化   并环化合物   三氟甲基化  

摘要： 通过烯烃的双官能化引入不同官能团是有机合成中最为炙手可热的策略之一,它可以从简单的底物出发一步构建两个相邻的碳-碳或碳-杂原子键,显著提高了分子的结构多样性,同时具有良好的原子经济性和高效性,因此,近几十年来,该领域受到了广泛的关注。另一方面,三氟甲基因其特殊的生物活性从而在人体医药和农药的领域当中占据着不可或缺的一部分,由于CF3具有强吸电子性,将其引入到药物当中能够极大提升分子的极性,从而提升在极性溶剂中的溶解性。不仅如此,由于三氟甲基具有高度的吸电子诱导效应,将其引入到有机化合物中能够极大程度上改变化合物的各类理化性质,使得许多目标化合物具有显著的生物活性,这使得人们对合成含三氟甲基化合物产生了极大的兴趣。本论文中,利用铜催化烯烃三氟甲基化-烯基化的反应,从烯烃、Togni-I试剂以及烯基、芳基硼酸出发,合成了一系列含三氟甲基的化合物。具体研究内容如下:第一,通过对配体、溶剂反应底物配比等反应条件的筛选,最终以铜作为中心金属,与双噁唑啉配体络合作为催化剂,实现了烯烃与三氟甲基试剂Togni-1与芳基-烯基硼酸的三体串联反应,合成了一系列β-三氟甲基化烯烃产物。在配体效应调控下,反应能有效减少副产物的生成,以52%-99%的收率获得目标产物。并且,依据相关文献汇报,推测了可能的机理,初步进行了不对称催化反应的尝试。第二,在上述工作的基础上,希望通过该类反应探寻快速构建并环化合物的途径。在经过初步的筛选之后,以1,5-环辛二烯为底物,铜与双噁唑啉配体作为催化体系,与烯基硼酸以及Togni-1试剂三体串联,反应经过一步单电子转移与重排,最终得到并环化合物,经研究发现该反应底物适配性可拓展至芳基硼酸。总而言之,本文开发出了一种以特定双烯为底物快速构建并环化合物的新策略,具有良好的反应产率,非对映选择性高。本论文致力于以非活化烯烃作为底物,开发一种新颖的烯烃双官能化策略,使得此类烯烃能够在温和反应条件下完成转化。并且在引入三氟甲基的同时又引入了一个烯基,为进一步官能化提供了可能性,也为合成具有生物活性的含氟药物提供了有效方法。

关键词： 单氟烯烃   有机合成   碳亲核试剂   氧亲核试剂   立体选择性  

摘要： 由于独特的“氟效应”，含氟化合物在理化性质、生物学特性等方面与相应的非氟化合物相比具有许多独特的优势，许多含氟化合物已在医药及材料等领域得到了广泛的应用。其中，单氟烯烃类化合物不仅是肽键的电子等排体，并且可作为合成砌块进一步衍生化。α（-氟砜常被用作经典的Julia-Kocienski反应试剂，广泛应用于单氟烯烃化合物的合成中。若在α-氟砜的β-位引入羰基，会进一步增加羰基α-位碳负离子的电负性，进而增强氟原子的稳定性，从而为高效、高立体选择性构建单氟烯烃提供了一种更好的反应途径。因此，本研究在总结以往工作的基础上，以α-氟-β-羰基砜类化合物为研究对象，发展了一系列具有简便、高效、高立体选择性的单氟烯烃合成体系，为含氟中间体、含氟生物活性分子合成提供了新的思路。取得的主要结果如下:　　1、基于经典的Julia-Kocienski烯基化反应，本研究通过α-氟-β-羰基砜类化合物砜基侧取代基的电子效应控制C-C或C-S键断裂，开发了一种具有高立体选择性的三取代单氟烯烃制备方法，成功合成了一系列E-单氟乙烯基砜和Z-单氟烯基酮化合物。DFT计算显示四元过渡态中C-C或C-S键断裂是决定反应速率的步骤。该方法具有较好的底物适用性和优异的立体选择性，是对传统J-K反应的有力补充。　　2、实现了以单氟烯基(2-吡啶基)砜为底物，利用格氏试剂促进的分子内脱硫/C-C偶联反应，制备了一系列2-(1-氟乙烯基)吡啶产物。机理研究表明，受到“负氟效应”的影响，氟的引入可降低β-碳的亲电性，抑制了Michael加成反应的进行;同时，镁与氮的配位可增加吡啶环2位碳原子的亲电性，促进分子内Csp2-Csp2的高效偶联。但是，在反应体系中存在过量的格式试剂，导致C-S键断裂和脱HF等副反应过程发生，在一定程度上降低了所需偶联反应的效率。　　3、与传统的以α-氟-β-羰基砜作为碳亲核试剂的反应相比，本研究以易于获得的α-氟-β-羰基-2-嘧啶基砜直接用作氧亲核试剂，用于分子内Smiles重排反应，为合成三/四取代的单氟烯基嘧啶醚提供了新的合成策略。该策略具有底物适用范围广、立体选择性高、产物易于分离等优点，与α-氟-β-酮杂芳基砜的经典转化形成很好的互补，为单氟烯基嘧啶醚的合成提供了一条新的途径。　　4、将α-氟-β-羰基砜作为氧亲核试剂，本研究开发了一种碱催化的脱氟/氧芳基化策略，由α-氟-β-羰基（2-氟苯基/3-氟吡啶基）砜合成3-氟-1,4-氧硫醚-4，4-二氧化物。与传统使用化学计量的碱作为脱酸剂的脱氟反应不同，此过程是由催化量的碱作为催化剂触发C-F键断裂，分子筛同时充当吸附剂和活化剂的作用。该反应具有良好官能团耐受性，包括苯基和2-吡啶基为骨架的芳香族、脂肪族及杂环取代基在内的底物都可以中等至优异的产率得到目标产物。

关键词： 光热协同催化   路易斯酸   布朗斯酸   UIO-67   双功能催化剂  

摘要： 近几十年来,光氧化还原催化已成为合成有机化学的有力工具,为在温和的条件下制备大量精细化学品提供了实用的策略。当光催化与其他非光化学催化策略结合时,组成了一种分工明确、催化效果显著的协同体系。在这些双催化剂协同催化体系中,一种催化剂用于吸收光并激活有机基质,另一种独立的催化剂用于操纵光生成的中间体的反应活性,这种策略克服了有机底物对光的弱相互作用,一般借助容易获得的金属吡啶配合物等作为光催化剂才能在异常温和的条件下促进可见光转化为化学能进行反应。另外由于在有机合成过程中使用路易斯酸能够激活含有杂原子的有机分子,所以路易斯酸与光催化剂协同催化系统得到了广泛的研究探索。鉴于将贵金属固载既可以降低成本又减少污染的重要意义,我们选择耐酸耐水能力较强、配体可修饰、高比表面积的UIO-67（Zr）作为光热协同催化体系的载体并进行一锅法催化有机合成反应的研究。本论文主要是构建一种布朗斯酸或路易斯酸与光催化剂的光热协同体系来一锅法催化杂环类有机反应。首先选择对氯苯磺酸作为布朗斯酸、fac-Ir（ppy）3作为光催化剂,研究光热协同催化2-联苯醛和O-（2,4-二硝基苯）羟胺（DPH）一锅法生成菲啶和2-联苯乙腈的催化活性,调变条件之后效果较好;另外又设计了一种路易斯酸和光敏剂分别固载到UIO-67（Zr）载体上的双功能催化剂,然后多相光催化查尓酮[2+2]环加成反应,达到高效光热催化有机反应的同时能将催化剂循环再生重复利用的目的,真正符合绿色化学的概念。论文的主要研究内容如下:1.构建一种对氯苯磺酸为布朗斯酸、fac-Ir（ppy）3作为光催化剂的光热协同催化体系,然后探究一锅法催化2-联苯醛和DPH生成菲啶和2-联苯乙腈的反应活性。通过对照实验发现实验设想可行性较高,同时为了避免布朗斯酸与电子供体在未催化前就互相消耗,我们首先探究了从反应物到中间产物氧酰基肟第一步反应所需的布朗斯酸最佳用量,然后探究了从中间产物氧酰基肟到最终产物2-联苯乙腈和菲啶第二步反应所需的最佳电子供体的用量,最后使用反应一段时间再加碱的策略将两步反应的最佳条件合并,同时调变反应条件,最终反应物可完全转化为产物,主产物2-联苯乙腈的产率可达到81.8%,催化活性较好,说明此催化策略具有一定的适应性。2.采用光催化剂[Ir（ppy）2（dcbpy）]Cl（Ir-L）部分修饰的功能化UIO-67为载体,然后通过光照还原的方法负载路易斯酸性的Sm2O3 NPs。调变载体的合成条件并确认在锆源与配体的比例为1:1、辅助酸为苯甲酸、苯甲酸的用量与锆源之比为26:1以及在温度为120~oC反应48 h条件下合成的UIO-67（10%Ir-L）催化剂是性能最佳的。确定最佳合成条件之后采用紫外光照还原方法进一步将Sm2O3 NPs负载到载体上,同时调变了铱配体的用量以及Sm2O3 NPs的负载量,并成功的得到无论是结晶度、形貌、比表面积、铱和钐金属负载量还是光吸收能力、还原电势等性能最优的催化剂0.34%Sm2O3NPs@UIO-67（1.65%Ir-L）,并对其催化性能进行了活性验证。使用查尔酮还原性[2+2]环加成反应作为催化剂的探针反应,接着通过对反应条件的调变实验包括催化剂的用量、溶剂的种类与用量、供电子体的种类和用量等,最终该催化剂在6小时内对查尔酮环化反应的转化率可达100%,产率可达76.8%,说明该双功能催化剂的催化效果较好。

关键词： 榆斑蛾   性引诱剂   有机合成   林间应用  

摘要： 榆斑蛾(Iuiberis ulrmivora Graeser)食性单一,只食榆树,危害严重时会将榆树树叶食尽造成榆树死亡。昆虫性信息素防治是一种绿色环保而且专一性强的防治手段。本实验旨在合成斑蛾科的性引诱剂,并进行性引诱剂的林间应用技术的基础研究,为基于性引诱剂治理榆斑蛾提供技术支撑。本文通过室内饲养观察榆斑蛾的生物学特性;野外调查榆斑蛾的生存环境以及近几年的发生情况,旨在弄清与性引诱剂林间应用的相关参数和影响因子。根据已报道的斑蛾科性引诱剂,拟定了3种目标化合物,设计了合成路线,通过相转移催化技术,wittig反应、琼斯反应及酯化反应等合成了相关化合物。对自行合成产物进行林间诱蛾试验,确定其生物活性,筛选最佳配比和剂量。进而试验了性引诱剂的林间应用技术及使用条件。主要研究结果如下:1.榆斑蛾的生物学特性榆斑蛾以蛹越冬,一年一代,6月中旬开始羽化,7月中旬羽化接近尾声。榆斑蛾上午10:30左右达到羽化高峰期。羽化当天即可交尾,交尾发生在下午17:00-20:00时,交尾时长为1-3 h。掌握了性引诱剂防治榆斑蛾的最适时期和时间。试验基地贺兰山国家级自然保护区,主要以灰榆林为主,2018年榆斑蛾大量爆发,危害等级达到较重灾害,有虫株率达到了93%,幼虫虫口数达到970.7头/棵,失叶率达到75%,经综合分析得出灾害指数Y为8.03,而2019年和2020年危害等级相对较低。2.榆斑蛾性引诱剂的合成本实验自行合成出3种斑蛾科性引诱剂的主要物质:顺-9-十四碳烯酸仲丁醇酯(Z9-14:COOSec Bu)、顺-9-十二碳烯酸仲丁醇酯(Z9-12:COOSecBu)、顺-7-十二碳烯酸仲丁醇酯(Z7-12:COOSec Bu)。从易得原料1,9-壬二醇出发,经单边溴代反应合成出中间体9-溴壬烷-1-醇,再制备为溴化-1-壬醇三苯基膦盐,分别与丙醛和正戊醛经相转移催化技术进行wittig反应,合成出顺-9-十四碳烯-1-醇和顺-9-十二碳烯-1-醇,然后利用琼斯反应氧化成相应的酸,最后分别与仲丁醇进行酯化反应得到顺-9-十四碳烯酸仲丁醇酯和顺-9-十二碳烯酸仲丁醇酯。从7-溴庚酸出发,经过酰氯化反应制备出中间体7-溴庚酰氯,再与仲丁醇反应得到7-溴庚酸仲丁醇酯,然后制备其三苯基膦盐,利用wittig反应与正戊醛生成顺-7-十二碳烯酸仲丁醇酯。对反应关键中间体和合成产物进行结构表征,证明反应顺利完成。3.合成产物的生物活性测定和配方优化选用上述合成的3种化合物及本实验室先行合成的7种化合物,共10种物质进行贺兰山林间诱蛾试验。经过单组分、二元组分和三元组分的试验,测定出Z5-10:Ac、Z9-14:COOSecBu以及Z7-12:COOSec Bu等3种化合物对榆斑蛾有引诱活性。通过系列对比试验,说明当Z7-12:COOSec Bu:Z9-14:COOSec Bu:Z5-10:Ac=560:280:70,单元总剂量为910μg时,诱蛾效果最好。4.林间应用技术的初步试验结果分析了不同诱捕器类型、不同悬挂高度、不同诱捕间距、温湿度和阴阳坡对诱蛾量的影响,测试了诱芯的持效性以及助剂2,6-二叔丁基对甲酚对性引诱剂的影响。结果表明,使用三角形诱捕器装载诱芯、诱捕器悬挂高度1.2 m、诱捕器间距25 m时,性诱芯的诱捕效果达到最好。半阴坡的诱蛾量最好,诱蛾量与温度间存在一个正相关,与湿度间存在一个负相关。通过诱芯持效性实验,可得出诱芯的有效期在8 d左右,加入的2,6-二叔丁基对甲酚对诱芯的持效性基本无影响。本文观察了榆斑蛾的生物学特性、合成了其相应的性引诱剂,通过林间诱蛾实验,确定了最佳的诱蛾配方,弄清了林间应用技术的基本参数,为榆斑蛾的绿色防治提供了新的方法和途径。

关键词： CotA   生物催化   ZIF-8   功能微球   免疫  

摘要： 芽胞杆菌芽胞在生物传感器、生物医学、生物催化、生物修复和生物矿化等领域得到了广泛的应用,是一种历史悠久的重要生物材料。本论文旨在(1)开发一种可持续的绿色高效的芽胞催化系统;(2)构建一个高抗原装载量和增强免疫的芽胞@沸石咪唑酯骨架-8(zeolitic imidazolate framework-8,ZIF-8)疫苗平台。本文具体结论如下:1)芽胞催化偶联邻苯二胺和邻氨基苯酚,得到2,3-二氨基吩嗪和2-氨基-3H-吩恶嗪-3-酮,产率分别为70%和85%;芽胞与中间介质2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl,TEMPO)偶联催化氧化苯甲醇、4-甲氧基苯甲醇和3,4-二甲氧基苯甲醇的产率分别达到了91%、95%和96%,选择性大于98%。最后,证明了芽胞催化氧化的机制是其表面存在丰富的胞衣蛋白A(coat protein A,Cot A)漆酶,且Cot A可氧化TEMPO成强氧化性中间体oxo-TEMPO。2)以鸡卵清白蛋白(ovalbumin,OVA)为模式抗原,采用一锅法合成的芽胞@OVA@ZIF-8(spore@OVA@ZIF-8,SOZ)微球用于疫苗载体。体外树突状细胞(dendritic cells,DCs)实验表明:SOZ递送抗原量是ZIF-8的3.41倍,芽胞的3.39倍,商品铝佐剂(aluminum adjuvant,Alum)的1.68倍;SOZ保护下近43%的抗原从溶酶体逃逸;SOZ的ZIF-8层可增强其刺激DCs活化成熟和分泌细胞因子的能力。体内小鼠免疫实验显示:SOZ免疫小鼠的抗体效价是OVA@ZIF-8(OZ)的18倍,芽胞的3倍,Alum的2倍;SOZ免疫小鼠的脾T淋巴细胞含量更高,增殖和分泌细胞因子的能力更强;ZIF-8保护下抗原在注射点驻留时间更长,与Alum相当。最后,组织病理学观察初步证明了SOZ的生物安全性较好。综上所述,基于芽胞的催化系统可高效、高选择性地催化氧化芳香化合物,应用于有机合成反应,具备价格低廉、不需复杂制备工艺、活性高度稳定、可重复利用等优点。芽胞@ZIF-8疫苗平台相比芽胞有多重免疫增强机制,有效保护抗原并促进抗原摄取和逃逸,显著提高机体的体液与细胞免疫应答,具有容易制备、费用低、寿命长、方便运输和存储、无需冷链等优点。因此,芽胞杆菌芽胞在有机合成和疫苗佐剂领域是一种具有潜在应用前景的绿色安全有效的生物材料。

关键词： 3,4-二氟-2-甲基苯甲酸   有机合成   工艺研究   巴洛沙韦   抗病毒药物  

摘要： 巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒病毒的新药,由日本盐野义制药株式会社首先研制,并于2019年在美国和日本上市,巴洛沙韦酯作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性(polymerase acidic)蛋白的内切酶,对甲型和乙型流感病毒均具有很强的抑制活性。3,4-二氟-2-甲基苯甲酸是合成巴洛沙韦酯的一个关键而重要的中间体。本论文首先综述并分析了巴洛沙韦酯的合成工艺路线,然后又分析综述了3,4-二氟-2-甲基苯甲酸及类似化合物的合成路线和每步具体的合成方法,最终筛选设计出两条较优的合成路线。对这两条路线的优缺点进行了系统的分析和讨论。我们通过对反应机理的分析、可能的副反应研究、反应条件的筛选以及后处理的研究,最终研究了一条成本低、质量高、具有实际应用价值、安全系数高且适合工业化生产的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成工艺路线。以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料,以碳酸钾碱性条件下和丙二酸二甲酯反应生成的产物在盐酸与乙酸条件下水解得到2,3-二氟-6-硝基苯乙酸;在催化剂氧化铜的作用下脱羧得到1,2-二氟-3-甲基-4-硝基苯;在雷尼镍催化下与水合肼反应被还原成3,4-二氟-2-甲基苯胺;之后用硫酸和亚硝酸钠制备成重氮盐,在催化剂溴化亚铜和氢溴酸的条件下进行反应得到1-溴-3,4-二氟-2-甲基苯;最后将溴化物在四氢呋喃中和镁屑反应制备成格氏试剂,将二氧化碳通入格氏试剂制备目标物3,4-二氟-2-甲基苯甲酸。整个路线共6步反应,在该工艺条件下,反应总收率达到了32.5%,纯度99.9%。

关键词： 含氮杂环化合物   海恩斯重排   一锅法反应   不对称催化   有机合成  

摘要： 含氮类杂环化合物，是很多具有生物活性和药理化合物等天然产物的关键骨架。对于如何经济高效地合成这类的化合物，科学家给与了极大的关注。我们课题组致力于利用海恩斯重排反应或者直接对已经成型的含氮类化合物进行结构修饰一锅法来合成这类的含氮化合物。　　本论文旨在通过海恩斯重排高收率、高对映选择性、非对映选择性以及区域选择性地合成含氮杂环化合物。海恩斯重排反应最早是在生物体内发现的，常常应用于糖化学中，但是在有机合成催化应用还不是很多，再加上其反应的优点，所以我们课题组给与了其极大的关注。　　本文中，第一章引言部分对一锅法反应、海恩斯重排以及部分合成含氮类杂环化合物的方法进行了简单的介绍。第二章是基于海恩斯重排一锅法不对称合成四氢喹喔啉含氮杂环，通过不对称质子化和转移氢化高对映选择性、高非对映选择性、以及区域选择性地合成四氢喹喔啉类化合物，解决了相关的文献报道方法存在对映选择性不是很高以及底物范围不广等问题，同时，本研究也解决了二取代喹喔啉的不对称合成，这是文献没有报道过的，另外，该方法也适用于制备具有生物活性分子的CETP抑制剂;第三章基于傅克反应一锅法合成了1，2-二氢萘并呋喃类化合物，产物本身也是1，2-邻二胺类衍生物，用苯甲酸类衍生物作催化剂高效率得到了高非对映选择性、高收率的萘呋喃类化合物，文献报道比较多的是苯并呋喃类衍生物，而很少专门研究合成萘呋喃类化合物;第四章则是利用布朗斯特酸在原有的喹喔啉环分子结构上进行修饰，得到了不同位置被取代的、高区域选择性以及高收率的1，2-二氢喹啉类含氮杂环。