精细有机化工基础-文献订阅-三峡大学图书馆

孙运利

江苏省新海高级中学

刘成春

中国人民解放军军事医学科学院

关键词： 磷脂转移蛋白(PLTP) 胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂动脉粥样硬化有机合成

摘要： 动脉粥样硬化是心脑血管疾病的最主要病因，在发达国家是导致死亡的首要原因。随着我国经济社会的发展，其发病率显著增长。动脉粥样硬化的发病机理非常复杂，在众多的危险因素中，血脂异常是最重要的影响因素。血脂异常的临床表现是低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平升高和／或高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平下降。磷脂转移蛋白（phospholipid transfer protein，PLTP）和胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）都是HDL的重要调控因子。CETP抑制剂Torcetrapib（Pfizer）正在进行临床Ⅲ期研究，具有升高HDL的作用，与阿托伐他汀联合用于动脉粥样硬化的预防和治疗。过量表达人PLTP的转基因小鼠和PLTP基因敲除小鼠研究和流行病学研究表明PLTP选择性抑制剂可能是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。目前，针对这个靶点还没有小分子抑制剂作为先导物，本课题以课题组前期发现的苗头化合物为先导物，采用传统药物设计和基于结构的药物设计相结合的方法进行目标化合物的设计。本课题合成了目标化合物24个，均通过1H-NMR、MS确认结构。对目标化合物进行了抑制PLTP和CETP的体外活性评价，采用了放射性检测法测定。结果表明有6个化合物对PLTP有显著抑制活性，IC50范围为90～20μM，活性最高的化合物是#16、#17、#18，IC50达到20μM，与本课题前期组合成的目前国际上对PLTP抑制活性最高的化合物GCB0252(IC50=15μM)基本相当；有5个化合物对CETP有显著抑制活性，IC50范围为90～25μM，活性最高的化合物是#22，IC50达到25μM，这也是本课题研究中首次发现CETP的选择性抑制剂。根据生物活性评价结果，对构效关系进行了初步总结，构效关系分析结果可以指导下一轮PLTP及CETP抑制剂的分子设计。

席夫碱类化合物的合成及其抗肿瘤活性的研究

田宇亮

浙江工业大学

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关键词： 席夫碱缩氨硫脲抗肿瘤活性有机合成

摘要： 研究发现,席夫碱类化合物在医药、有机合成、分析化学以及催化等方面有着广泛的应用。其中,一些缩氨硫脲类化合物具有明显的抗肿瘤活性。本文合成了肼基二硫代甲酸苄酯席夫碱,肼基二硫代甲酸甲酯席夫碱,缩氨硫脲,苯甲酰腙等一系列席夫碱类化合物。通过正交试验优化了肼基二硫代甲酸苄酯的反应条件,得到最佳收率为77%;探讨了不同因素对肼基二硫代甲酸苄酯席夫碱合成的影响。通过红外光谱、质谱和核磁共振谱确证了部分化合物的结构;培养得到3个化合物J20,Z14和Z16的单晶,并用X射线单晶衍射仪测定了它们的晶体结构。对部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。将化合物J27、J35、J700和J705对MOLT-4人白血病进行了抗肿瘤生物活性体外筛选实验,初步结果表明:从10-8mol.L-1到10-5mol.L-1的浓度范围内,四个化合物对MOLT-4人白血病癌细胞的抑制率都达到了100%,具有明显的抗肿瘤活性。对化合物J25和J600进行了体外肿瘤细胞增殖抑制试验,结果表明:J600对人肝癌SMMC7721细胞和人结直肠癌COLO205细胞具有强体外增殖抑制作用,其IC50均小于1μmol/L;J25对上述两种肿瘤细胞也具有较强体外增殖抑制作用,其IC50均小于10μmol/L。

有机合成化学与路线设计. 第2版

巨勇席婵娟赵国辉

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喹唑啉类化合物库的固相合成、生物活性筛选及钐试剂在有机合成中的应用

章砚东

浙江大学

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关键词： 喹唑啉类衍生物固相合成组合化学 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂抗癌药物金属钐试剂

摘要： 喹唑啉类衍生物是一类重要的具有生理活性的杂环化合物。已有研究表明,喹唑啉类衍生物的生理活性主要有:抗痉挛、镇静、抗高血压、舒张血管、消炎抗菌、抗肿瘤、作为磷酸二酯酶抑制剂和纤维蛋白原受体拮抗剂等。组合化学产生于上世纪80年代,是一种全新的合成策略和理念。它的主要优点是合成效率较高,能够在较短时间内得到大量具有分子多样性的化合物,并且能够与高通量筛选相结合,因此迅速成为药物化学的研究热点。它的出现大大加快了现代新药发现的过程,在药物先导化合物的发现中发挥着重要作用。本文采用组合中最为常用的固相合成的方法,以醛基树脂为固相载体,以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉为合成模板,首先合成了树脂负载化合物4-芳胺-6-硝基-7-氟喹唑啉中间体;然后以该固相负载中间体为起点,历经各种化学反应和合成砌块的修饰,构建具有分子多样性的各种4-芳胺基喹唑啉类杂环衍生物。在化合物的合成方面,本文采用组合化学中常用的平行合成法,合成了75个结构全新的4-芳胺基喹唑啉类衍生物用于抗癌药物的活性筛选;同时运用混分合成策略,合成了一个含有三个变化位点,总计1080个成员的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物库,用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的筛选。另外,本文利用溶液合成的方法,合成10个6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物,用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的筛选。对上述合成的单个喹唑啉化合物的药理筛选后发现一个系列的化合物对A549细胞株有明显抑制作用,其中九个化合物具有较强的细胞毒活性;另外还发现三个对所选六株癌细胞均有较强活性的化合物,其中一个化合物对绝大多数所选癌细胞株的细胞毒活性均要超过刚上市的抗肺癌新药IRESSA,目前该化合物已被用于进一步的药理学研究。自从上世纪80年代法国化学家Kagan首次将二碘化钐引入有机合成以来,钐试剂在有机合成中的应用得以迅速发展。金属钐试剂价格相对便宜,比二碘化钐更易于保存和处理,而且能够介导诸多有机反应,因此被广为研究。本文研究了金属钐催化下的β-甲基酮酸酯的芳酰基取代反应和金属钐还原介导的硝基芳环“一锅法”生成乙酰芳胺反应,丰富了金属钐试剂在有机合成中的运用,且具有一定的实际应用价值。

α-EWG二硫缩烯酮作为碳亲核体在有机合成中的应用

孙绍光

东北师范大学

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关键词： α-EWG二硫缩烯酮活化烯烃 BH反应 Ritter反应偶联反应 α-官能化反应

摘要： 碳碳键形成和官能团的转化反应是构建有机分子骨架最重要、最基本的反应。Baylis-Hillman反应(以下简称为BH反应)是近年来引起有机化学家广泛兴趣的重要的碳碳键形成反应之一。BH反应系催化剂作用下活化烯(炔)烃和亲电体的偶联反应。因为该反应具有原子经济性、形成多官能团产物等特点,已成为有效地形成碳碳键的重要方法之一。该反应能在较温和的条件下实现各种亲电体和活化烯烃化合物α-位的偶联反应。作为该反应的重要组成部分,活化烯烃由于其本身的结构特征,具有与一般烯烃不同的独特的性质,是非常重要的有机合成中间体。人们已经对该类化合物进行了相当深入的研究,但是对β-位含有取代基,尤其是含有β,β’-双供电子基团的活化烯烃的性质和应用研究还有少。这类烯烃化合物由于受到供电子基团的影响,具有一些不同于一般活化烯烃化合物的独特性质。因此,深入研究具有供电子基团的活化烯烃的各种性质,扩展它们在有机合成化学中的应用具有十分重要的意义。过去的一百年时间里,α-羰基二硫缩烯酮已经成为了一类重要的有机合成中间体。就其结构而言,α-羰基二硫缩烯酮类化合物可视为一类β?位含有两个供电子烷硫基的活化的烯烃。结合上述BH反应的成键特点以及碳碳键形成反应的重要性,本论文拟以β-位上连有双供电子基团的烯类化合物为研究对象,着重研究了这类化合物和各种醛及睛类的三组分反应、与吡啶甲醛的BH反应及产物的应用和芳香醇类的碳碳偶联反应,具体研究内容简述如下: 1.首次实现在四氯化钛催化作用下,双烷硫基活化的烯酮类化合物和各种芳香醛及腈类的三组分反应,得到一系列重要的氮杂BH类型产物。该反应首先经历了活化烯烃和醛的BH反应,然后所得的烯丙基醇进一步和乙腈等发生分子间的Ritter反应。该反应具有条件温和、产率较高、产物分子中含有多种官能团等特点。 2.研究环烷硫基活化的极化烯酮和糠醛的BH反应,实验结果发现生成的BH加成物没有直接和活化烯烃,而是得到了异常的碳正离子重排后再和活化烯烃反应的产物;并将该反应应用到含有2-呋喃基的BH加成产物,得到了一类结构比较新颖的2, 5-二取代呋喃类化合物。 3.首次实现烷硫基活化的烯烃类化合物和吡啶甲醛的BH反应,该反应实现说明了吡啶和四氯化钛配位后能较好对生成的烯丙醇去活化,而不能继续和极化烯或者腈类反应。当用α-氰基二硫缩烯酮和2-吡啶醛反应时,其加成产物可以经过分子内的热环化反应合成具有生物、药物活性的中氮茚衍生物。进一步实验证明这类中氮茚具有很高的亲核性,能在十分温和的条件下和醛酮发生偶联反应,从而合成了一系列含有中氮茚结构单元的三芳基化合物。 4.利用烷硫基活化的活化烯烃化合物中的α-碳具有较强亲核性的特点,实现了一系列α-EWG二硫缩烯酮化合物与醇的偶联反应。实验证明,该偶联反应在路易斯酸和质子酸的作用下均能够获得较为理想的结果。实验结果从分说明了这类活化烯烃的α?位具有较强的亲核性。

有机合成新方法及其应用

郭生金

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