关键词：
胞苷
有机合成
烷基化
酰化反应
中间体
摘要：
寡核苷酸反义药物是现今社会研究的热点,其在抗病毒、治疗高血压、治疗癌症、白血病及基因芯片等诸多方面有着非常多且非常重要的作用。科技的迅速发展使得社会对反义药物的关键医药中间体寡核苷酸单体的需求大大增加。2、-氧-取代基核糖核苷具有抵抗酶解和碱性水解、磷酸分解核苷键之作用。作为重要的药物中间体,2、-氧-取代基修饰的核糖核苷是合成第二代反义寡核苷酸的基本组成原料,研究这类核苷衍生物的合成具有重要的实际意义。
本实验以天然的胞苷为原料,合成目标产物'-O-叔丁基-二甲基硅烷基-5、-0-（4",4"-二甲氧基三苯基甲基）－N4-乙酰基胞苷和2'-O-甲基-5'-O－（4",4"-二甲氧基三苯基甲基）-N4-乙酰基胞苷,它们是重要的用于合成第二代反义寡聚核苷酸的药物中间体。通过液相色谱图和氢核磁共振谱图分析证明合成物质为目标化合物。
制备2'-O－甲基-5'-O－（4",4"-二甲氧基三苯基甲基）-N4-乙酰基胞苷分为以下几个步骤：以天然的胞苷C为原料,与l,3二氯-1,1,3,3－四异丙基二硅氧烷反应,保护胞苷糖环上的3、和5、位羟基,得到3',5'-O-TIPDS-C;与碘甲烷反应,胞苷糖环上的2、位羟基烷基化,得到2'-O-ME-3',5'-O-TIPDS-C;经过乙酰化反应,对嘧啶环上的N4-氨基进行保护,得到2'-O-ME-3',5'-O-TIPDS-Cac;经过脱环反应,脱去Markiewicz保护基,得到2'-O-ME-Cac;与4,4'--二甲氧基三苯基氯甲烷反应,保护糖环5、位羟基,制备出2'-O-甲基-5'-O-（4",4"-二甲氧基三苯基甲基）－N4－乙酰基胞苷。
制备2'-O-叔丁基-二甲基硅烷基-5、-O-（4",4"-二甲氧基三苯基甲基）-N4-乙酰基胞苷分为以下几个步骤：以天然的胞苷C为原料,与1,3二氯-1,1,3,3－四异丙基二硅氧烷反应,保护胞苷糖环上的3、和5、位羟基,得到3',5'-O-TIPDS-C;与叔丁基二甲基氯硅烷反应,得到2'-O-TBDMS-3',5'-O-TIPDS-C;经过乙酰化反应,对嘧啶环上的N4－氨基进行保护,得到2'-O-TBDMS-3',5'-O-TIPDS-Cac;经过脱环反应,脱去Markiewicz保护基,得到2'-O-TBDMS-Cac;与4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷反应,保护糖环5'位羟基,制备出2'-O-叔丁基-二甲基硅烷基-5'-0－（4",4"－二甲氧基三苯基甲基）-N4-乙酰基胞苷。
上述合成路线工艺简单、成本较低、对环境污染较小,符合绿色化学的要求,适合用于工业化生产。
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