关键词：
K-Ras突变
苯并三氮唑
抗癌小分子
有机合成
摘要：
癌症严重威胁着人类的健康,而Ras信号通路在癌症的发生、发展过程中起到着很重要的作用。Ras蛋白家族是一类低分子量的GTP结合蛋白,其主要分为H-Ras、N-Ras和K-Ras。在人类已发现的肿瘤中,RAS突变类型肿瘤约占全部肿瘤30%,其中K-Ras的突变更是占全部RAS突变的70%左右。经研究表明,苯并三氮唑类小分子,在治疗疾病方面有着很好的应用,例如抗癌、抗真菌、抗炎症等。因此,苯并三氮唑是一类具有优势的药物化学骨架,可以应用在药物研发中。1,500多个化合物通过在T29/T9KT1P两种细胞系上进行差异性筛选,得到小分子化合物07B11(5-溴呋喃-2-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑-5-氨基]-酰胺),其在10μM浓度下,能够选择性的抑制T29KT1P细胞增殖。本文以07B11作为阳性化合物,通过合理的药物设计,设计合成了一系列的苯并三氮唑类小分子。通过T29细胞系和T29KT1P细胞系抗增殖实验验证,实验结果表明有一批在1-5 μM浓度下选择性的抑制T29KT1P增殖的小分子化合物42,43,67,70和71。通过构效关系分析,表明在苯并三氮唑这一优势化学骨架中,在5-氨基位点引入溴代或者氯代乙酰基时,其在T29KT1P细胞系上的抗增殖活性最好；对于2-苯基上的修饰,苯基的4号位氯取代和甲氧基取代对于保持小分子抗增殖活性是最好的。综合对比小分子化合物42,43,67,70和71在T29KT1P/T29实验数据,化合物67较其他化合物能够更好的选择性抑制T29KT1P细胞增殖。化合物67在人源正常细胞系、K-Ras野生型和K-Ras突变型癌细胞系上进行细胞增殖实验,发现其在5 μM时候,能够选择性的抑制K-Ras突变癌细胞系的增殖。
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