关键词：
有机合成
阿尔茨海默症
Tau蛋白
微管蛋白
抑制剂
稳定剂
摘要：
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,在老年人当中时普遍存在的,这种疾病严重威胁人们的生活与健康。最新的研究表明,65岁以上人口的13%有遭受这种疾病的困恼,这也是在这个年龄段死亡的第五大病因。针对AD的病理机制目前主要有3种假说：淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)以及胆碱能神经元退行性病变。过去十几年里,抗AD药物的研究大都集中在Aβ级联假说相关的策略上。但最近,以Aβ为靶点的部分药物在三期临床试验中却以失败告终,因而“神经元纤维缠结”在AD病中的重要作用被人们广泛认可。越来越多的研究表明,Tau蛋白在AD进程中发挥关键性的作用,Tau的异常修饰,尤其Tau蛋白水平及其磷酸化导致Tau成为毒性分子而聚积成PHF,从而发生神经元纤维变性,并对线粒体功能产生影响。以Tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默氏病的研究目前尚处在初级阶段,绝大多数药物小分子还处在理论设计阶段,只有一小部分进入二期临床试验。另一方面,Tau蛋白是一种微管相关蛋白,Tau蛋白的过度磷酸化导致聚合会严重影响微管蛋白的稳定性。因而,使用微管蛋白的稳定剂能够代偿Tau蛋白功能的缺失,调节微管的动态稳定性,使其恢复正常的介导轴突运输的功能,从而保护神经细胞而达到治疗阿茨海默症的目的。目前这类微管蛋白的稳定剂对AD的治疗作用已经在动物实验上得到了证实。因此,本论文设计合成了一系列1-苯基吡咯烷-2,5-二酮衍生物,它们既对Tau蛋白聚合具有抑制作用,又对微管蛋白起稳定作用,将可能更有效地治疗阿茨海默症。本论文采用的方法是常规的有机合成、波谱解析、体外抑制Tau蛋白聚合活性以及微管蛋白稳定性测试等,以1-苯基吡咯烷-2,5-二酮为基础,设计合成了三个系列苯基吡咯烷酮类衍生物(共计近20个产物,所合成的化合物结构新颖,未见文献报道)。微管蛋白提取,根据微管蛋白在低温下解聚而在常温下(37℃)聚合的特点,使用超高速离心机,一步步的将微管蛋白提纯出来,并用蛋白质电泳法检测微管蛋白的纯度,从纯度分析表明,所提纯的微管蛋白纯度较好,可以进行测试时的使用。活性测试结果表明,所合成的化合物具有优于亚甲基蓝对于Tau蛋白聚合的抑制性同时,也具有稳定微管蛋白的作用,优于阳性对照组紫杉醇的对微管蛋白的稳定性。特别是系列Ⅲ化合物的12a2,既对微管蛋白有较好稳定活性,同时对Tau蛋白的聚集有显著的抑制作用。因此,具有作为抗阿尔茨海默症候选药物的潜在可能性。
欢迎来到三峡大学图书馆！
