关键词:
阿尔茨海默病
外周免疫细胞
炎症
脑脊液
病理学
摘要:
研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)在当今社会已经成为最常见的痴呆症,也是本世纪全人类共同面对的关乎生命健康的挑战。炎症在AD的发生和发展中起着重要作用。外周免疫细胞是否参与β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结等主要病理过程仍有争议。因此,我们的目的是研究外周血免疫细胞计数是否与认知完整的老年人AD病理的脑脊液生物标志物的早期变化相关。研究对象与方法:本研究前瞻性的纳入了738例来自于青岛大学附属青岛市立医院中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究(Chinese Alzheimer's Biomarker and Lifestyle study,CABLE)的认知正常老年人。采用脑脊液β-淀粉样蛋白(β-amyloid 42,Aβ42)、磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,p-tau)和总tau蛋白(total tau,t-tau)反映AD病理。脑脊液生物标志物阳性取人群1/3水平为界值,A+:Aβ42水平≤121.17 pg/m L,T+:p-tau水平≥39.02 pg/m L,N+:t-tau水平≥181.19 pg/m L。运用多因素协方差分析进行ATN生物标志物分组的差异分析。运用多元线性回归分析免疫细胞计数与AD病理标志物之间的相关性。通过多因素逻辑回归来检验免疫细胞计数与临床前AD事件的相关性。我们使用中介分析来检验AD病理是否中介外周免疫细胞与主观认知功能的关系。对于所有回归模型,我们使用方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)来探讨多重共线性。双侧p<0.05被认为有统计学意义。研究结果:Aβ的沉积与淋巴细胞和嗜酸性粒细胞有关。在ATN分组中,A+亚组(p=0.0093)和A+T+亚组(p=0.0022)的淋巴细胞百分率(lymphocyte percentage,LY%)明显低于A-和A-T-亚组。相比之下,A+T+亚组的嗜酸性粒细胞计数(eosinophil count,EO)和嗜酸性粒细胞百分率(eosinophil percentage,EO%)显著升高(EO,p=0.0045;EO%,p=0.0394)。此外,与A-亚组相比,A+亚组的EO显著增加(p=0.0294))。0期、1期和2期细胞计数比较显示LY%呈下降趋势(p=0.0122),EO和EO%呈上升趋势((EO,p=0.0118;EO%,p=0.0436)。LY%与脑脊液Aβ42(β=0.0990,p=0.0092)和脑脊液p-tau/Aβ42(β=-0.0805,p=0.0311)显著相关,与脑脊液Aβ42/40(β=-0.0805,p=0.0311)中度相关。EO与Aβ42(β=-0.0900,p=0.0186)、Aβ42/40(β=-0.0849,p=0.0253)呈负相关,与p-tau/Aβ42(β=0.0861,p=0.0223)、t-tau/Aβ42(β=0.0894,p=0.0164)呈正相关。EO%与p-tau/Aβ42(β=0.0766,p=0.0415)显著相关,与脑脊液Aβ42(β=-0.0718,p=0.0598)和t-tau/Aβ42(β=0.0691,p=0.0626)中度相关。随着嗜酸性粒细胞水平的升高和淋巴细胞水平的降低,临床前AD事件增加(LY%,OR=0.95;EO,OR=1.05)。用嗜酸性粒细胞与淋巴细胞的比值(eosinophil to lymphocyte ratio,ELR)来反应外周免疫细胞的整体作用,发现ELR与Aβ病理显著相关,并且ELR与主观认知功能障碍(Subjective cognitive decline,SCD)之间存在相关性(β=0.0377,p=0.0412)。中介分析表明,这种关联是由Aβ病理部分中介的。结论:总之,我们的研究表明,外周血淋巴细胞和嗜酸性粒细胞与Aβ病理和临床前AD的发生有关。Aβ病理部分中介了外周血免疫细胞与SCD的相关性。本研究结果提供了外周血免疫细胞在AD临床前期病理过程中发挥作用的证据。这项研究有助于我们了解AD的致病和调控途径,并制定治疗策略。