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关键词： 帕金森病   α-突触核蛋白   α-突触核蛋白预制型纤维   非人灵长类疾病模型  

摘要： 帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种以路易小体（Lewy body,LBs）为病理特征的第二大神经退行性疾病;其致病蛋白主要为α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）,因此也被称为α-突触核蛋白病。但目前对其具体致病机制尚不清楚,这也是导致PD的临床前研究、药物开发研究面临挑战的原因之一;此外,疾病研究依赖于疾病模型;因此建立一种与PD临床患者的行为症状、病理特征进程相似的PD模型对理解其致病机制和治疗显得至关重要。在本研究中,利用深部脑立体定位技术将α-突触核蛋白预制型纤维（α-synuclein preformed fibrils,PFF）和介导α-syn过表达的腺相关病毒（Adeno-associated virus,AAV2/9）并联合PAR分别注射至纹状体和黑质以建立病因性非人灵长类（Non-human primates,NHP）PD模型;通过组织病理学和高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MSIMS）分别检测脑组织病理变化和脑脊液中神经递质以及代谢物水平,同时采用PD-kurlun评分对模型进行评估。病理结果表明:与对照猴相比,注射PFF和PAR的实验猴在1个月后,黑质多巴胺能神经元减少27.1%;同时无论在注射后4个月还是18个月,病毒过表达α-syn实验猴的损毁侧（注射侧）和健侧（未注射侧）黑质神经元损伤并使多巴胺能神经元均显著丢失,神经元数量分别减少70.25%和57.02%（4个月）、81.5%和73.1%（18个月）,且损毁侧降低尤为显著;在黑质多巴胺能神经元中观察到磷酸化的α-syn,经过蛋白酶-K抗性和硫磺素-T染色证明,存在不溶性α-syn,呈现LBs样结构;同时观察到损毁侧的纹状体、海马和颞叶皮层位置也出现蛋白酶-K抗性和硫磺素-T阳性的LBs。在损毁侧观察到大量被激活的星形胶质细胞和小胶质细胞;更为关键的是我们观察到部分神经元线粒体膜完整性受损;并且这些病理改变18个月比4个月时更明显;通过与我们建立的MPP+和6-OHDA单侧模型猴比较,这些病理改变与单侧PD模型猴一致;同时通过行为学分析证明实验猴运动症状达到半帕金森病的评估标准,主要体现在姿势异常和面部表情缺乏。此外,代谢组学结果显示,在实验猴脑脊液中有九种神经递质和代谢物含量存在差异,包括乙酰胆碱、5-羟吲哚乙酸、色氨酸、高香草酸、泛酸、次黄嘌呤、N,O-二甲基文拉法辛、谷氨酰胺以及十七烷酸。总之,本实验通过PFF和α-syn的过表达并在PAR的共同作用下,诱导出具有PD样病理特征、行为症状的非人灵长类帕金森病模型,同时通过HPLC-MSIMS检测出脑脊液中多种差异性变化的代谢物。

摘要： 1撰稿要求1.1来稿应具有创新性、科学性、逻辑性和实用性,重点要突出。文字务求通顺、精炼,资料及数据准确。专家论坛、论著、专题讲座、综述等一般在5000字左右,短篇论著3000字左右,技术研究及病例报告等短文不超过1500字(包括图表和参考文献)。1.2题名力求恰当、简明,反映文章中的特定内容。应避免使用非公知公认的缩略词、字符、代号等,不用副标题。中文题名一般不宜超过20个汉字,英文题名与中文题名含意应一致。

关键词： Information extraction   Machine learning   Pathology   Reinforcement learning  

摘要： The thesis is divided into two parts. The first part focuses on a healthcare-related application of machine learning, and the second part focuses on offline evaluation of reinforcement learning agents, which is critical for estimating values of policies in high-risk and high-cost applications of reinforcement learning, such as patient care. The first part is comprised by the pathology report parsing work on data from UCSF. Personalized medicine has the potential to revolutionize healthcare by enabling practitioners to tailor treatment and assessment for each individual patient. However, personalized care depends on the ability to leverage patient data intelligently. One major source of clinical data are pathology reports which are currently stored electronically at clinical institutions. However, much of the pathology report data cannot be easily leveraged since they exist in unstructured and semi-structured text; they must be parsed in a structured form before being used in downstream clinical applications. Furthermore, manual extraction of the data is a time-consuming and expensive process for a human annotator. Thus, researchers have studied ways to algorithmically parse reports via machine learning. Despite advancements in machine learning, particularly deep learning, building accurate parsers is still challenging due to the amount of training data that is required. In our work we focus on the sample efficiency of machine learning parsers using limited annotations. In the first part of the thesis, we develop machine learning-based data extraction methods for pathology reports at UCSF based on natural language processing with limited training data sizes. For each specific data field, such as the location of the tumor or the stage of the cancer, we train a model to automatically extract the information from each report using a limited set of human annotations as the training targets. We also analyze the sample efficiency of state-of-the-art methods compared to our

关键词： 骨肿瘤   继发性肿瘤   去分化   间充质细胞   回顾性研究  

摘要： 背景:骨恶性肿瘤发病率较低,约占所有间叶组织恶性肿瘤0.2%。但在青少年中却是最常见的恶性肿瘤之一,且预后较差。在骨恶性肿瘤中,主要以原发骨恶性肿瘤为主,此外仍存在有少部分由原发骨良性或侵袭性病变恶变后转为骨恶性肿瘤的继发性骨恶性肿瘤,伴有组织学表现上的完全的改变,甚至呈现出软组织肿瘤样病理表型。继发性骨肿瘤发生、发展及其相应机制并未明了,相关研究也寥寥无几。临床上虽发病率不高,但仍时有发生。为此,我们对继发性骨恶性肿瘤的生物学行为、临床表型特征、发病规律、预后转归和相应的治疗策略知之甚少。方法:回顾性研究2004年1月1日至2022年1月1日上海瑞金医院收治的继发性骨恶性肿瘤患者,针对每个患者的原发疾病、恶变瘤种、患者预后、病理学表现变化等多方面,研究并分析患者的临床特点及肿瘤病理学演变规律。通过分析患者病变恶性转变模式,结合对恶变后病变临床治疗效果,研究这些患者发生继发性骨恶性肿瘤后的临床转归及预后影响规律。同时,对部分病例进行了基因检测分析,探寻这些骨恶性肿瘤演变过程中潜在的分子学变化证据,探讨不同骨恶性肿瘤未来的治疗方式。结果:本研究共纳入继发性骨恶性肿瘤患者40例,其中男性22例,女性18例,原发良性或侵袭性病变为骨母细胞瘤1例,滑膜软骨瘤5例,骨化性肌炎1例,非骨化性纤维瘤2例,纤维组织细胞瘤1例,多发性骨软骨瘤8例,骨纤维结构不良8例,骨巨细胞瘤12例,内生软骨瘤1例,孤立性骨软骨瘤1例。中位随访时间为3.2年(0.5年-10年)。所有病例继发恶变后形成的继发骨恶性肿瘤类型为:恶性骨巨细胞瘤12例、骨肉瘤12例、软骨肉瘤11例、高级别多形性未分化肉瘤4例和横纹肌肉瘤1例。平均确诊恶性肿瘤年龄为43.68岁(39.84岁-47.51岁),肺转移发生率为42.5%,总体5年生存率为32.5%。通过对患者临床基本资料分析,可见患者的年龄、性别、肿瘤位置、原发时间等与患者预后无显著相关。由于上述病例原发和继发肿瘤细胞均源于间充质细胞,通过分析这些继发骨恶性肿瘤的病理特点和根据疾病的细胞谱系,可以将这些病例恶性转化机制归纳为三种不同的恶变模式——原发病变细胞同谱系内细胞发生去分化转化、细胞去分化为多形性高级别未分化改变和原发病变细胞去分化后发生转谱系分化。其中发生转谱系分化的继发骨恶性肿瘤患者,肺转移不良事件发生概率上升,并往往预后不佳。通过对部分肿瘤标本的基因检测,我们发现继发性骨肉瘤与原发性骨肉瘤存在着突变负荷和突变模式的差异。这可能对未来指导继发性骨恶性肿瘤的治疗药物筛选和治疗方式选择具有一定潜在的指导价值。结论:继发性骨恶性肿瘤具有明显的原发良性或侵袭性病变细胞去分化为恶性细胞的特点,去分化后肿瘤细胞可向同谱系细胞恶性转化、或转谱系分化恶性转化、或直接演变为多形性未分化肉瘤。发生恶变后的患者按其形成的恶性肿瘤类型,临床采用同类原发骨恶性肿瘤的治疗方式进行相应治疗,其临床预后与恶变模式相关,转细胞谱系恶变患者较其余恶变模式发生肺转移的概率明显上升,临床预后不佳。继发性骨肉瘤的分子突变模式与原发骨肉瘤存在明显差异,提示以原发性骨肉瘤标准治疗方式治疗此类继发性骨肉瘤并不完全合适,靶向其分子突变的药物可能在未来继发性骨肉瘤的治疗中占有一定的地位,值得将来进一步深入研究。

摘要： 摘要 目的 评估间质性肺疾病(ILA)的放射学和组织学相关性，并探讨导致疾病进展和死亡率的放射或病理学特征。方法 在2004年1月—2019年4月期间行肺活检术的

关键词： 乳腺癌   医学翻译   理解   表达   变通  

摘要： 近年来,乳腺癌新发病例越来越多,乳腺癌已成为威胁妇女生命健康的全球公共卫生问题。为了促进乳腺癌领域学术交流,笔者选择翻译一篇发表于权威医学期刊《肿瘤生物学研讨》(Seminars in Cancer Biology)上的题为“乳腺癌分子病理学的新进展”(New Advances in Molecular Breast Cancer Pathology)的综述文章。源语文本医学专业术语多、名词化结构多,句子结构长而复杂。本报告运用李长栓提出的“理解、表达和变通”翻译分析框架归纳分析了翻译实践中遇到的困难和解决办法。理解阶段的困难主要通过准确理解原文的专业背景知识和内在逻辑来解决;表达阶段,译者通过调整句子结构、拆分长句、明确代词所指和转换词性来实现译文的地道表达;变通阶段,采用增译和省译的方法对译文句子进行必要的变通。通过翻译实践,笔者发现专业背景知识的积累是正确理解原文的关键;表达方面,译者可使用多种翻译技巧实现译文的地道表达;变通方面,译者可采用增译和省译对译文句子进行变通,以求更好传递信息。希望本翻译实践报告能为乳腺癌领域的学术交流和医学翻译研究提供参考。

关键词： 胃癌   Rac1   CDC42   免疫浸润   肿瘤突变负担  

摘要： 目的:运用所收集数据库临床与随访数据,并结合统计分析,利用免疫细胞化学技术(Immunohistochemistry,IHC)、实时荧光定量分析方法(Polymerase Chain Reaction,PCR)检测IL-6、Stat3与Rac1、CDC42在胃癌组织及其对应的癌旁组织中的表现状况,并运用TCGA数据库研究Rac1、CDC42对胃癌的免疫治疗的意义。方法:(1)收集2008年至2018年于石河子大学医学院第一附属医院行胃根治术的病例共504例,从中随机选择患者200例,获取患者的术后胃部的石蜡组织和全部临床资料;(2)使用石蜡标本,通过IHC测定胃癌石蜡组织标本中IL-6、Stat3与Rac1、CDC42的表达情况,探讨IL-6、Stat3、Rac1和CDC42的表达水平与胃癌的关系及其在胃癌诊断中的价值;(3)通过PCR测试胃癌和癌旁组织中Rac1以及CDC42的表达情况;(4)基于生物信息学ssGSEA算法和CIBERSORT生物信息学算法,初步研究Rac1及CDC42的表达对为胃癌组织的免疫微环境的有哪些影响;(5)比较Rac1和CDC42分子高、低表达组TMB评分差异;(6)使用基因集富集分析(GSEA)进一步挖掘Rac1、CDC42基因与胃癌不良预后相关的潜在分子机制。结果:(1)IL-6、Stat3及Rac1、CDC42在胃癌阳性率高于癌旁;(2)在胃癌组织中,IL-6与TNM分期之间呈正相关性;TNM分期和Stat3的表达呈正相关。Rac1、CDC42在胃癌中的表达情况与细胞分化程度呈负相关,与肿瘤浸润深度和TNM分期呈正相关。(3)TNM分期进展,患者总生存率下降;Rac1表达量愈高,患者的总生存期(OS)愈短;CDC42表达水平愈高,胃癌患者术后OS愈短。(4)鉴于上述分析,把细胞分化、IL-6、Stat3与Rac1、CDC42的表达量这五个指标的组合放入组合中进行预测。分析得出,IL-6+Stat3+Rac1组合是预测胃癌患者预后的最佳组合。(5)胃癌中RAC1、CDC42的表达与多种免疫细胞具有相关性。(6)在胃癌中,Rac1、CDC42高表达样本中相较于低Rac1、CDC42突变样本,突变负荷TMB显著增加。(7)胃癌中Rac1、CDC42与多种分子通路具有相关性。结论:(1)Rac1、CDC42的表达情况,与胃癌术后病人的总生存期呈负相关,可以考虑使用它作为临床手术前的生存期预后指标;IL-6、Stat3和Rac1组成的最佳组合对术后患者生存具有最佳预测能力。(2)Rac1、CDC42高表达的胃癌组织中的免疫细胞浸润丰度很高,且Rac1、CDC42高表达样本中相较于低表达样本,突变负荷TMB显著增加,说明Rac1、CDC42可能引起更多的基因突变,促进胃癌的发展,可以考虑作为免疫检测靶点或免疫治疗预后预测指标。

关键词： 组织病理学特征   病理分型   肿瘤出芽   肝内胆管癌   诺莫图   预后  

摘要： 目的: 肝内胆管癌是肝脏原发恶性肿瘤之一,约占原发性肝癌的10%-15%;它的恶性程度高,5年生存率约为20%。因此,迫切需要对其预后因素进行更深入的研究,以有效改善患者的生存。目前,关于组织病理特征与肿瘤预后关系的研究逐渐增多,但在肝内胆管癌中仍较少。鉴于肝内胆管癌的高异质性,在组织病理学水平上对肝内胆管癌进行亚型划分或许是评估其预后的有效方法,可带来新的治疗选择和个性化治疗方案。典型腺体结构和肿瘤出芽是肝内胆管癌的组织病理学特征,但其与预后的关系尚不明确。故本研究旨在探讨上述两种不同组织病理学特征预测肝内胆管癌患者预后的价值,并且建立诺莫图来预测接受手术的肝内胆管癌患者的预后情况。 方法: 回顾性收集四川大学华西医院2010-2017年因肝内胆管癌接受根治性手术的患者,所有患者术后病理均确诊为肝内胆管癌。收集患者的临床病理资料,并进行随访;记录患者的临床病理特征、总生存时间及无病生存时间。提取患者的HE切片,并观察切片的组织病理学特征。采用国际肿瘤出芽共识定义肿瘤出芽为:在肿瘤侵袭边缘所存在的孤立的单个癌细胞或由至多四个细胞构成的细胞簇。并且根据肿瘤出芽数目划分为低出芽组和高出芽组;根据典型腺体结构的有无划分为腺体组和非腺体组。使用K-M方法绘制生存曲线来比较组间预后。采用COX比例风险回归模型确定肝内胆管癌患者远期生存与复发的危险因素,将单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素分析中。基于多因素回归分析的结果,使用R软件建立预测肝内胆管癌OS和DFS的诺莫图。通过计算预测模型的一致性指数以及绘制校准曲线来评估诺莫图的预测能力。 结果: 本研究共纳入323例接受手术的肝内胆管癌患者。K-M生存分析结果显示,与非腺体组相比,腺体组总体生存较差(P=0.011);与低肿瘤出芽组相比,高肿瘤出芽组总生存时间(P=0.043)及无病生存时间(P=0.036)较短。腺体结构(HR:2.033;P=0.036)、肿瘤数目(HR:1.588;P=0.029)、淋巴结转移(HR:2.245;P<0.001)和CA19-9(HR:1.734;P=0.037)是肝内胆管癌总生存时间的独立危险因素;高肿瘤出芽(HR:1.636 P=0.026)、腺体结构(HR:1.854;P=0.025)、肿瘤数目(HR:1.599;P=0.019)、淋巴结转移(HR:1.905;P<0.001)是肝内胆管癌无病生存时间的独立预后因素。根据上述因素分别建立了ICC患者术后OS和DFS的诺莫图。C指数和AIC值显示,OS(C-index:0.641;AIC:957.69)和DFS(C-index:0.642;AIC:1188.52)诺莫图具有较好的预测能力。 结论: 肿瘤出芽和存在典型腺体结构这两种组织病理特征与肝内胆管癌不良预后相关。高肿瘤出芽、存在典型腺体结构、淋巴结转移阳性、≥2个肿瘤、CA19-9≥22是肝内胆管癌预后不良的独立危险因素,以此建立的诺莫图可较好预测肝内胆管癌患者的预后,具备一定的临床价值。

关键词： 内驱力   学习兴趣   教学改革   中医院校   病理学与病理生理学  

摘要： 病理学与病理生理学是中医院校护理专业的必修课程，在医学体系中是承接基础和临床的枢纽，也是实现中医药现代化的有力工具。但是，本课程在中医院校的教学难度较大，究其原因，学生内驱力不足、学习兴趣不高是其中的重要因素。为此，教学团队从“重视第一堂课的价值引领及专业引领作用、借助超星平台创建线上—线下混合式教学模式、灵活运用适宜的教学方法”三方面对课程进行教学改革，提升学生内驱力和学习兴趣，以期提高教学实效性，为临床输送高素质的护理职业者。