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关键词： 糖尿病共病抑郁症   病理学   自噬   神经元   大鼠   细胞   PI3K/AKT/mTOR信号通路  

摘要： 目的糖尿病共病抑郁症属于常见疾病,其病理基础及其发生机制尚不清楚,本研究探讨了2型糖尿病共病抑郁症对脑组织损伤形态学改变和对自噬的影响及与PI3K/AKT/MTOR通路关系。方法雄性Wistar大鼠,通过慢性不可预测应激刺激及高糖高脂饲养随机分为正常对照组(CON),抑郁组(CUMS),糖尿病组(DM)及糖尿病共病抑郁组(DD)。通过旷场实验和强迫游泳实验检测大鼠的活动及探索能力。PC12细胞皮质酮联合葡萄糖干预建立应激状态糖尿病细胞模型。按照不同干预分为无干预正常组(CON)、皮质酮干预组(CORT)、葡糖糖干预组(Glucose)及皮质酮联合葡萄糖干预组(C+G)。应用HE染色,尼氏染色,免疫组织化学及电镜观察前额叶神经元变化。CCK-8检测各组细胞活性,通过免疫荧光及Western blotting检测LC3、Beclin-1、P62自噬相关因子表达,检测PI3K/AKT/MTOR通路相关蛋白的表达。结果Wistar大鼠进行高脂饲养4周后,通过注射链脲佐菌素和28天慢性不可预测应激联合制备2型糖尿病共病抑郁症大鼠模型。旷场实验和强迫游泳实验显示,与正常对照组比较,糖尿病共病抑郁症组大鼠的运动能力和探索得分均显著下降。观察各组大鼠前额叶组织切片可见,与CON组相比,DD组的可见前额叶神经元固缩明显增加,透射电镜观察可见,DD组神经元线粒体嵴溶解消失,内质网高尔基体扩张;免疫组化染色显示,与CON组相比,CUMS组、DM组与DD组的Neu N阳性细胞数目明显减少,以DD组的Neu N数目减少较为明显。CCK-8检测各组细胞活力可见,与CON组相比,各组细胞活力均有下降,而应激损伤状态糖尿病组(CORT+Glucose)与CORT组及Gluccose组相比活力下降更加明显。细胞形态观察显示,与正常组相比,应激损伤状态糖尿病组(CORT+Glucose)、CORT组与Glucose组平均胞体长度增加,单用葡萄糖细胞最长分支长度显著增加;加入皮质酮细胞分支数显著减少;单用二药细胞平均分支长度显著增加,而联合用药细胞面积显著降低。脑组织Western Blotting和免疫荧光检测结果显示,与CON组相比,CUMS组、DM组与DD组LC3B、beclin-1均升高(P<0.01),而P62则降低(P<0.01)。各组细胞Western Blotting检测结果显示,与CON组相比,CORT组、Glucose组与C+G组LC3B与Beclin-1表达升高(P<0.01),P62表达则降低(P<0.01)。脑组织Western Blotting结果显示DD组PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白磷酸化抑制,其中PI3K表达下降较为明显。结论:糖尿病共病抑郁症可出现大鼠前额叶皮层神经元以及PC12细胞的形态学异常改变,这有可能是其损伤的基础;糖尿病共病抑郁症神经元损伤与自噬增加有关;PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制参与了糖尿病共病抑郁症神经元自噬的调节。

关键词： 结直肠癌   早发   晚发   三级医院   手术效果  

摘要： 背景:尽管据报道全球早发性CRC发病率呈上升趋势,但对坦桑尼亚和撒哈拉以南非洲地区的临床概况和主要CRC手术结果知之甚少。本研究旨在分析该人群中接受原发性结直肠癌手术的早发型和晚发型结直肠癌患者在临床病理学特征和短期手术结果方面的差异。材料/方法:从2017年1月和2022年6月在Bugando医疗中心前瞻性维护的医疗记录中识别和审查接受初次CRC手术并通过组织病理学诊断的患者。分析临床病理学特征和短期手术结果,并在各组之间进行比较。分析中使用了SPSS。结果:本研究共纳入225例患者,其中晚发CRC组137例,早发组88例。1:1比例PSM后,每组86例患者。早发性CRC患者的总体比例为39.1%。关于性别、肿瘤分期、肿瘤位置和表现症状的基线特征,早发和晚发CRC患者组在PSM之前和之后没有显着差异(p>0.05)。PSM之后,早发CRC根据Clavien-Dindo分类,患者的印戒细胞组织学比例明显更高(p=0.007),总体术后并发症、II级或更高并发症的发生率更高(p=0.043)。多变量分析显示,早发性CRC患者(p=0.048,OR=2.14,95%CI=1.01-4.53)和急诊手术(p=0.011,OR=2.79,95%CI=1.27-6.13)是重要的预测因子总体术后并发症。结论:早发性CRC患者的印戒细胞组织学和总体短期术后并发症的比例明显更高。早发性CRC患者和急诊手术是总体短期术后并发症的重要预测因子。

关键词： 肺腺癌   手术   随访研究   病理学   预后  

摘要： 目的实性肿瘤比（consolidation-to-tumor ratio,CTR）≤0.5的磨玻璃结节（ground glass nodules,GGNs）又被称为磨玻璃为主的GGN,预后良好,但对于此类结节的处理仍是困扰临床的难题。因此本研究拟通过比较磨玻璃为主肺腺癌检出后手术和随访≥1年后手术的病理结果和预后,探讨磨玻璃为主肺腺癌随访的可行性。 方法回顾性纳入2013年1月至2017年8月在解放军总医院第一医学中心手术切除的磨玻璃为主肺腺癌病例,包括纯磨玻璃结节（pure GGN,p GGN）和CTR≤0.5的混合磨玻璃结节（mixed GGN,mGGN）,将所有患者分为检出后手术组和随访≥1年后手术组,随访≥1年后手术组根据术前GGN随访变化情况分为增长组和未增长组。病理类型分为微浸润性腺癌和浸润性腺癌,浸润性腺癌按照主要占比分为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实性型。采用卡方检验或Fisher确切概率法比较检出后手术组和随访≥1年后手术组、增长组和未增长组及随访≥1年后手术组术前不同随访时间组之间的病理结果差异,P<0.05为差异有统计学意义。为了研究检出后手术组和随访≥1年后手术组磨玻璃为主肺腺癌的预后,采用倾向性评分匹配法（propensity-score matching,PSM）去除混杂变量的影响。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并用Log-rank检验比较5年总生存率（overall survival,OS）和5年无复发生存率（recurrence-free survival,RFS）。 结果（1）为了比较检出后手术组和随访≥1年后手术组的病理结果,共纳入病例308例（319个病灶）,检出后手术组228例（233个病灶,73%）,随访≥1年后手术组80例（86个病灶,27%）;增长组57例（59个病灶,69%）,未增长组23例（27个病灶,31%）。所有患者手术后病理均未发现淋巴结转移。检出后手术组和随访≥1年后手术组病理结果差异无统计学意义（病理类型:χ2=0.648,P=0.421;病理亚型:χ2=2.038,P=0.361）。增长组和未增长组间病理类型差异有统计学意义,增长组浸润性腺癌增多（86.4%vs 66.7%,χ2=4.567,P=0.033）,两组病理亚型差异无统计学意义（χ2=1.298,P=0.515）。增长组中位增长时间为24个月（2年）,将随访≥1年后手术组以中位增长时间分为两组,术前随访时间1～2年和随访时间>2年的病理结果差异无统计学意义（病理类型:χ2=3.618,P=0.057;病理亚型:χ2=3.887,P=0.146）。（2）为了比较检出后手术组和随访≥1年后手术组的预后,共纳入284例患者,检出后手术组214例,随访≥1年后手术组70例,PSM前,检出后手术组和随访≥1年后手术组5年OS分别为99.5%和100%,差异无统计学意义（P=0.352）;检出后手术组和随访≥1年后手术组5年RFS分别为99.0%和98.4%,差异无统计学意义（P=0.694）。PSM后两组5年OS和RFS均为100%。 结论对于磨玻璃为主肺腺癌,检出后手术组和随访≥1年后手术组病理结果相似,5年预后无差异。结合两组患者的病理和预后情况,随访可能是磨玻璃为主肺腺癌可行的管理方法。

关键词： 肿瘤出芽   肿瘤浸润性淋巴细胞   结直肠癌   生存分析   预后  

摘要： 目的:肿瘤出芽(tumor budding,TB)作为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的一个新的预后生物标志物,已有研究认为其影响Ⅰ-II期CRC患者的临床治疗决策,但TB与Ⅲ-Ⅳ期CRC患者的临床病理学特征以及预后的联系还不清楚。本研究旨在分析在Ⅲ-Ⅳ期CRC中TB分级与临床病理学特征及预后之间的关系,以期进一步细化Ⅲ-Ⅳ期CRC的预后风险分层。同时分析不同TB级别病例中肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)的变化,初步探讨TB与肿瘤免疫微环境改变的关联性。方法:本研究是一项单中心、回顾性研究,收集并分析了武汉协和医院于2015年1月至2018年12月期间保存较好的547例Ⅲ-Ⅳ期CRC患者的苏木素及伊红染色(haematoxylin and eosin,H&E)切片。依据2016年国际肿瘤出芽共识会议的评分标准对肿瘤浸润前缘的出芽情况进行计数,TB评分级别为:Bd1(0-4个芽数/HPF:低级别)、Bd2(5-9个芽数/HPF:中级别)和Bd3(≥10个芽数/HPF:高级别);统计切片中神经侵犯、脉管癌栓、淋巴结转移等镜下病理学特征。同时收集入组患者的性别、年龄、放疗史、化疗史、临床分期等信息,并收集入组患者的预后指标。采用多种统计学方法分析Ⅲ-Ⅳ期CRC患者中不同级别TB的临床病理学特征及预后相关性。在此基础上对入组病例H&E切片上肿瘤间质中的TILs和肿瘤浸润前缘出芽处的TILs进行评估,统计分析TB与TILs的关系。结果:1.本研究中Bd1、Bd2和Bd3在Ⅲ-Ⅳ期CRC中的发生率分别为70.6%、13.7%和 15.7%。***分级与脉管癌栓(P=0.004)、神经侵犯(P<0.001)、临床分期(P=0.006)和淋巴结转移(P=0.019)相关,与年龄、性别、化疗、放疗及肿瘤位置均无统计学相关性(P>0.05)。***1 vs Bd2-3的5年PFS和5年OS率分别为72%vs 45%(P<0.001)和49% vs 17%(P<0.001)。4.单因素生存分析显示,神经侵犯(P=0.002)、脉管癌栓(P=0.002)、临床Ⅳ期(P<0.001)、淋巴结转移数目≥4个或更多区域淋巴结转移(P=0.042)、肿瘤发生在左半结肠时(P=0.003)及TB分级为2-3级(P<0.001)均与较短的PFS相关;而化疗(P=0.006)患者预后明显更好;其余各类临床病理特征如年龄、性别、放疗、淋巴结转移数目<4个及肿瘤发生在直肠时都与PFS无关(P>0.05)。5.多因素Cox回归模型显示临床Ⅳ期(P<0.001)、淋巴结转移数目≥4个或更多区域淋巴结转移(P=0.004)、肿瘤发生在左半结肠时(P=0.040)及TB分级为2-3级(P=0.002)是Ⅲ-Ⅳ期CRC患者的独立危险因素;而化疗(P=0.004)是Ⅲ-Ⅳ期CRC患者的独立保护因素。6.无论是在肿瘤间质处还是肿瘤浸润前缘处的TILs,Bd1组均较Bd2-3组的TILs比例更高。结论:TB分级与脉管癌栓、神经侵犯、临床分期和淋巴结转移相关,与年龄、性别、化疗、放疗及肿瘤位置均无统计学相关性;同时TB是Ⅲ-Ⅳ期CRC患者PFS和OS的独立危险因素;其机制可能与免疫微环境的改变存在一定的联系,需更进一步的机制探索。因此,在CRC规范化的病理报告中建议完善Ⅲ-Ⅳ期CRC病例TB报告,以期进一步细化风险分层。

关键词： 多示例学习   全切片图像分类   图卷积网络   门控注意力机制   双向门控循环单元  

摘要： 乳腺病理学全切片图像(Whole Slide Image,WSI)分类和病灶定位因需要充分的组织病理学上下文感知特征表示而成为计算病理学中具有挑战性的任务。鉴于WSI多尺度、尺寸大和标注困难等特点,现有算法大多基于多示例学习(Multiple Instance Learning,MIL)方法设计,因为该方法只需要图像级标签就能实现病理学WSI分类。然而,MIL方法将WSI中不同位置的图像块视为独立同分布的区域,导致现有算法无法有效利用图像块的空间位置和上下文感知信息实现WSI识别分类与病灶定位。针对上述问题,本文提出了一种基于图卷积网络注意力多示例学习(Graph Convolutional Network Attention-Based Multiple Instance Learning,ABMIL-GCN)的全切片图像识别与分类模型。该方法首先利用Res Net50提取WSI图像块的特征并构建WSI级图数据。其次利用图卷积网络模拟WSI图像块的局部、全局拓扑结构,充分保留图像块在原WSI上的空间位置和上下文信息,建立图像块特征之间的依赖关系。最后利用基于门控注意力机制的多示例池化网络量化每个图像块特征的注意力分数从而实现WSI级特征聚合和热图可视化。此外,本文还提出使用洪水优化方法(flooding)进一步优化ABMIL-GCN模型的表现,实验表明,优化后的ABMIL-GCN模型在Camelyon16测试集上的平均准确率和AUC值分别提升至90.89%和0.9149,ABMIL-GCN方法优于现有的弱监督学习算法。尽管ABMIL-GCN模型能够建立图像块之间的依赖关系,但其获取到的上下文信息受限于图卷积网络中的邻接矩阵,只能建立当前图像块与邻居图像块间的上下文依赖关系。因此,为了获得更大范围图像块的空间位置和上下文信息,本文提出一种基于双向门控循环单元注意力多示例学习(Bidirectional Gated Recurrent Unit Attention-Based Multiple Instance Learning,ABMIL-Bi GRU)的全切片图像识别与分类模型。该方法首先对WSI按行按列扫描提取图像块并使用Res Net50提取图像块特征,其次利用双向门控循环单元建立图像块行特征间和列特征间的长短距离依赖关系并进行特征拼接,从而实现更大范围图像块的空间位置和上下文感知信息嵌入。最后利用基于门控注意力机制的多示例池化网络量化每个拼接特征的注意力分数从而实现WSI级特征聚合和热图可视化。实验表明,ABMIL-Bi GRU模型在Camelyon16测试集上的平均准确率和AUC值分别达到91.86%和0.9467,在与其他方法的比较中,验证了ABMIL-Bi GRU模型的优越性。

摘要： 《Lever皮肤组织病理学图谱与概要（第3版）》通过简要的文字对疾病的临床和组织病理特征进行了概括，配合精选的临床与组织病理图片，尽可能全面的对临床常见皮肤疾病进行了介绍。采用模式分类方法编排书籍内容，根据病变累及皮肤和皮下组织层次的不同，以及病变所表现出来的主要形态学模式和细胞类型，对疾病进行分类和编排，有助于读者形成较为系统、基于皮肤组织形态学的诊断和鉴别诊断思维体系。本书不仅适用于初学者对于皮肤病理诊断思维的培训和提高，也可作为皮肤病理医师案头便于翻阅的工具书。

关键词： 宫颈癌   淋巴结转移   组织病理学   深度学习   Vision transformer   递归神经网络   迁移学习  

摘要： 背景:宫颈癌是威胁女性生命健康的重要公共卫生问题之一。宫颈癌发病趋于年轻化,淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的重要因素之一。目前,早期宫颈癌主要治疗方式是广泛性子宫切除或广泛性宫颈切除加盆腔淋巴结清扫术,后者主要用来评估患者是否存在淋巴结转移。然而,淋巴结清扫术术后并发症多,对患者的生活质量影响较大。术前准确识别出淋巴结转移几率极低的患者,不行淋巴结清扫或者行前哨淋巴结活检,可改善患者的生活质量。而对于极高淋巴结转移风险患者,根治性放化疗可作为首选治疗方案。所以术前准确评估患者淋巴结转移状态非常重要,可以为早期宫颈癌患者个体化治疗方案的制订提供参考。目的:本研究旨在通过深度学习模型,根据原发肿瘤组织的H&E染色病理切片提取病理学特征,进而预测患者是否有淋巴结转移,以期有助于宫颈癌患者个体化治疗方案的制定。方法:本研究回顾性分析了来自山东大学齐鲁医院277例及外院(山东大学第二医院、山东省立医院、济宁医学院附属医院、济南市第一人民医院、泰安市中心医院)168例可手术的早期宫颈癌患者的临床病理资料及其术后H&E染色病理切片,经病理学家每例选取1-5张H&E染色病理切片,并利用扫描仪将其数字化,共得到1068张全视野数字图像(whole slide image,WSI)。将齐鲁医院收治的宫颈癌患者的术后H&E染色病理切片WSI作为训练集(277例,WSI=868张),其他医院患者的术后H&E染色病理切片WSI作为外部验证集(168例,WSI=200张),构建并验证以Vision transformer(ViT)和Recurrent neural network(RNN)网络作为框架的深度学习模型。为进一步将模型迁移应用到术前活检病理,额外纳入了山东大学齐鲁医院2008年5月-2021年3月诊断的95例可手术的早期原发性宫颈癌患者,并检索调阅了术前活检的H&E染色病理切片108张(迁移测试集,WSI=108张),对深度学习模型进行迁移学习测试。本研究为了进一步验证深度学习模型的性能,同时评估了训练集和迁移测试集中MRI或CT等影像学检查对淋巴结转移预测的情况。本研究进一步分析了临床病理指标与淋巴结转移的相关性,同时构建临床病理预测模型,比较了深度学习模型与术前影像学检查和临床病理模型在评估淋巴结转移方面的性能。结果:在训练集中,深度学习模型受试者工作特征曲线下面积(AUROC)为90.3%,敏感性和特异性分别为84.0%和96.7%,F1core为90.7%。在外部验证集中,深度学习模型AUROC为85.0%,敏感性和特异性分别为73.8%和96.3%,F1core为86.5%。在迁移测试集中,深度学习模型AUROC为88.2%,敏感性和特异性分别为81.6%和94.8%,F1 score为88.8%。在训练集中,影像学检查判断淋巴结转移的敏感性为52.8%,特异性为78.9%,AUROC值为65.9%。迁移测试集中,影像学检查判断淋巴结转移的敏感性47.4%,特异性为91.7%,AUROC值为69.5%。对临床病理指标进行分析,LVI,肿瘤直径及宫旁浸润是淋巴结转移的独立危险因素。将上述临床病理指标纳入构建临床病理模型。在训练集中,临床病理模型敏感性为72.7%,特异性为81.5%,AUROC值为83.5%;在外部验证集中,临床病理模型敏感性为69.8%,特异性为76.0%,AUROC值为76.3%;在迁移测试集中,临床病理模型敏感性为49.3%,特异性为100.0%,AUROC值为82.2%。尽管临床病理模型中纳入了一些术后的病理参数,在迁移测试集中,深度学习模型的性能仍高于临床病理模型。结论:基于深度学习及计算病理学的模型在评估宫颈癌患者淋巴结状态方面的性能优于临床病理模型及影像学检查。基于深度学习及计算病理学模型可用于早期宫颈癌患者的淋巴结状态的预测。在术前通过宫颈活检H&E染色病理学切片WSI,可对患者淋巴结状态进行预测,进而为宫颈癌患者制订个体化的治疗方案。

关键词： “学导式”教学法   护理专业   病理学与病理生理学  

摘要： 目的：探讨采用“学导式”教学法进行病理学与病理生理学课程教学的方法和应用。方法：根据病理学与病理生理学课程特点，结合护理专业的需求，对高职护理专业19301班学生（对照组）采用传统教学方法，平行班19302、19303、19304班学生（实验组）采用“学导式”教学法进行教学。通过理论考核和问卷调查相结合的方式，评价传统教学方法和“学导式”教学方法的教学效果。结果：实验组学生在考试成绩、自我评价等方面优于对照组。结论：“学导式”教学法有助于提高学生的学习兴趣、自主学习能力和创新思维，促进病理学与病理生理学课程的改革和发展。

关键词： 老年胃癌   临床病理特征   预后  

摘要： 目的:晚期低分化胃腺癌患者进展快,对传统化疗药反应不佳,预后差。尤其是年轻患者更加明显,而作为容易发生恶性肿瘤的老年患者,其与年轻患者的临床病理特征以及预后是否有所不同。本文通过分析我院晚期低分化胃腺癌的老年与青年患者的临床资料,探讨老年晚期低分化胃腺癌患者的临床病理学特征及预后影响因素。 方法:收集自2018年1月至2022年12月在河北医科大学第四医院住院的老年晚期低分化胃腺癌患者,共计72例患者,筛选去除失访患者,最后共纳入60例患者,并随机筛选同期20例青年晚期低分化胃腺癌患者,回顾性分析其临床资料并进行随访获得患者的生存时间。计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验,计量资料首先进行正态性检验,符合正态性的用独立样本t检验,不符合正态性的用秩和检验。用Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线对比。采用Log-rank检验老年组患者生存时间的影响因素,将有统计学意义的指标采用Cox多因素回归模型分析。P<0.05被认为有统计学意义。 结果:本研究的老年组患者中位年龄为70.5岁（60-86岁）,男女比例为2.5:1,青年组患者男女比例为1:2.3,两组性别构成比有显著差异（P=0.001）。老年组有饮酒史的患者共27例（45.0%）,青年组共3例（15.0%）,老年组中有饮酒史的患者占比更高（P=0.016）。老年组有高血压病史的患者共21例（35.0%）,青年组患者均没有高血压病史（P=0.002）。老年组发生腹膜转移的患者共12例（20.0%）,青年组共12例（高达60.0%）,青年组更容易发生腹膜转移（P=0.001）。老年组肿瘤发生部位以贲门最常见共23例（38.3%）,而后依次是胃体21例（35.0%）、胃窦14例（23.3%）、胃底2例（3.3%）,青年组肿瘤发生部位以胃体最常见共14例（70.0%）,两组在肿瘤发生部位上具有统计学差异（P=0.009）。老年组身体质量指数（Body Mass Index,BMI）中位数为22.48（20.60,24.77）kg/m2,青年组BMI中位数为20.96（19.35,21.76）kg/m2,老年组BMI高于青年组（P=0.017）。老年组血小板中位数为270（214.5,333.25）×10～9/L,青年组血小板中位数为336.5（261.25,455.25）×10～9/L,老年组血小板计数低于青年组（P=0.029）。老年组血糖中位数为5.21（4.69,5.73）mmol/L,青年组血糖中位数为4.43（4.00,4.77）mmol/L,老年组血糖高于青年组（P=0.000）。老年组患者中位总生存期（Median Overall Survival,mOS）为4.4个月,青年组患者mOS为11.0个月,老年组mOS低于青年组（P=0.032）。对老年组患者进行单因素分析,显示淋巴细胞计数（P=0.028）、CA724水平（P=0.017）、接受一线治疗（P=0.002）与老年晚期低分化胃腺癌患者的OS相关。多因素Cox回归分析显示CA724水平（P=0.009,HR=0.456,95%CI:0.253-0.823）是老年晚期低分化胃腺癌患者的独立预后危险因素。 结论: 1.老年晚期低分化胃腺癌患者中男性多见、饮酒史及伴发高血压病史多见,肿瘤发生部位最常见于贲门;年轻患者中女性多见,更易发生腹膜转移,肿瘤发生部位最常见于胃体。 2.老年晚期低分化胃腺癌患者一般状况较差,且依从性较青年患者差,老年患者mOS低于青年患者。 ***724水平是老年晚期低分化胃腺癌患者的独立预后危险因素。