关键词：
阿尔茨海默病
病理学
趋化因子配体2
基因多态性
阿尔茨海默病神经影像学计划
摘要：
研究目的:近年来,小胶质细胞介导的神经炎症反应被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的重要发病机制。趋化因子配体2（CC-chemokine ligand 2,CCL2）及其受体（C-C Chemokine Receptor 2,CCR2）能够通过调节小胶质细胞介导的神经炎症影响AD病理。因此,本研究旨在探讨CCL2/CCR2基因多态性与AD相关的脑脊液生物标志物、神经影像学数据以及认知的关系,从而探究CCL2-CCR2轴在AD发生发展中的作用,找到易感AD的遗传风险位点。研究方法:本研究从阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s disease Neuroimaging Initiative,ADNI）中,获得符合纳入标准的研究对象486例,其中包括198名认知正常对照人群、272名轻度认知障碍人群和16名AD患者。通过全基因组关联研究和全基因组测序获得CCL2 rs4586、CCL2 rs13900、CCR2 rs1799865、CCR2 rs1799864和CCR2 rs3092960共5个单核苷酸多态性位点的基因型数据。为了验证CCL2和CCR2基因突变与AD发病风险的相关性,从ADNI数据库中分别提取脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）生物标志物包括淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）和磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau,P-tau）,正电子发射断层扫描成像（positron emission tomography,PET）包括Aβ-PET和tau-PET,以及认知功能量表得分的相关数据。使用多元线性回归模型和线性混合效应模型,分别探讨CCL2和CCR2基因型与基线数据及纵向随访数据的相关性。此外,为了进一步探讨Aβ沉积水平是否会对相关的基因型与tau病理之间的关系产生影响,根据CSF Aβ42水平,将总人群分为异常Aβ（Aβ+）亚组和正常Aβ（Aβ-）亚组,并在这两个亚组中进行进一步分析。所有分析均根据受试者的年龄、性别、教育程度、载脂蛋白E基因型及基线认知状态进行校正,p<0.05被认为有统计学意义。研究结果:1.基线数据分析显示:CCL2 rs4586-CC和CCR2 rs1799865-CC基因型携带者CSF Aβ42的水平高于TT/TC基因型携带者（CCL2 rs4586,p=0.030;CCR2 rs1799865,p=0.023）。其余基因型的变异在CSF Aβ42、CSF P-tau、Aβ-PET、tau-PET以及认知功能上的差异均没有统计学意义。2.纵向随访观察结果显示:CCL2 rs4586-CC基因型携带者的Aβ-PET积累速率明显低于TT/TC基因型携带者（β=-0.025,p=0.012）,而CSF P-tau（β=0.023,p=0.035）和tau-PET（β=0.100,p=0.014）积累速率明显高于TT/TC携带者;CCL2 rs13900-TT携带者的CSF Aβ42下降速率明显低于CC/TC携带者（β=-0.046,p=0.018）;CCR2rs1799865-CC携带者的CSF P-tau积累速率（β=-0.033,p=0.033）及认知下降速率（β=0.101,p=0.007）明显低于TT/TC携带者。然而,CCR2 rs1799864-AA和CCR2rs3092960-AA基因型与CSF Aβ42、CSF P-tau、神经影像生物标志物以及认知功能纵向变化无显著相关性。***分期研究显示:CCL2 rs4586-CC携带者的I期（β=-0.023,p=0.032）和II期（β=0.025,p=0.011）Aβ-PET积累速率明显低于TT/TC携带者;CCL2 rs4586-CC携带者在Braak I（β=0.128,p=0.034）、Braak III/IV（β=0.084,p=0.043）和颞下回（β=0.094,p=0.025）中tau积累比TT/TC携带者更快。此外,在Aβ-分组人群中我们发现CCL2 rs4586-CC携带者比TT/TC携带者表现出更快的全脑tau-PET（β=0.153,p=0.031）和Braak I期tau-PET积累（β=0.198,p=0.039）。结论:本研究首次揭示了CCL2 rs4586-CC、CCL2 rs13900-TT和CCR2 rs1799865-CC基因型与AD相关的脑脊液生物标志物和神经影像学数据,以及与认知功能的相关性。CCL2/CCR2基因变异可能通过影响Aβ和tau蛋白病理导致AD认知功能的下降,为未来深入探索高危人群的早期诊断及靶向基因治疗提供了一定依据。
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