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关键词： 阿尔茨海默病   左乙拉西坦   神经炎症   炎症小体   β-淀粉样蛋白  

摘要： 目的: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的癫痫发作风险比例明显高于年龄匹配人群中的其他人,这表明癫痫与AD之间存在密切的联系。我们旨在研究一种治疗癫痫发作的药物左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)对AD动物模型学习和记忆能力的影响以及对神经病理学特征的影响。 实验方法: 我们将APP23小鼠与微管相关蛋白tau(microtubule associated protein tau,MAPT)转基因小鼠杂交以产生APP23/MAPT转基因小鼠。在海人藻酸(kainic acid,KA)存在下用不同浓度的LEV对转基因小鼠进行处理,然后观察LEV对AD模型小鼠学习、记忆以及神经病理学特征的影响。 结果: 1.低浓度的LEV减轻了KA对APP23/MAPT转基因小鼠造成的记忆缺陷。 2.低浓度的LEV通过降低周期蛋白依赖性激酶5和糖原合成激酶3α/β的活性来降低tau蛋白磷酸化,从而使神经元免于突触营养不良和凋亡。 ***诱导神经炎症、损害β-淀粉样蛋白的自噬,低浓度的LEV抑制KA该作用,从而改善认知能力。 4.高浓度的LEV通过降低β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1和早老素1的表达,减少β-淀粉样蛋白的产生和沉积。然而,高浓度的LEV也可直接诱导神经元凋亡,不能缓解AD模型小鼠的学习和记忆能力。 结论: 我们的结果支持了异常网络活动导致APP23/MAPT转基因小鼠出现突触和认知缺陷的假设。低浓度的LEV可有助于改善AD模型小鼠的异常;然而,高浓度的LEV并没有引发类似的结果。

关键词： 新辅助免疫治疗   病理完全缓解   无病生存期   可切除非小细胞肺癌   真实世界研究   新辅助化疗(NAC)   主要病理学缓解(MPR)   非小细胞肺癌(NSCLC)   新辅助治疗后病理TNM分期(ypTNM)   病理反应   肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)   多核巨细胞(MNGCs)  

摘要： 目的:新辅助免疫治疗开创了可切除非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer,NSCLC)围手术期治疗的新时代。然而,在常规的临床实践中仍然缺乏大样本的临床数据来验证新辅助免疫化疗的疗效和最优治疗策略。 方法:NeoR-World研究(NCT05974007)是一项多中心回顾性队列研究,研究纳入了 2010年1月至2022年3月在中国11家医学中心接受新辅助免疫治疗加化疗或单纯新辅助化疗的患者。主要终点为病理完全缓解(pCR)和无病生存期(DFS)。本研究使用倾向性评分匹配的方法以解决潜在组间偏倚。病理反应分析采用Cochran-Mantel-Haenszel检验和卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行分析。 结果:研究共纳入408例新辅助免疫化疗患者和684例新辅助化疗患者。真实世界新辅助免疫化疗队列的病理完全缓解率(pCR)和主要病理学缓解率(MPR)分别为32.8%和58.1%。值得注意的是,鳞癌患者的pCR率和MPR率显著高于腺癌患者(pCR,39.2%vs 16.5%,p<0.001;MPR,66.6%vs 36.5%,p<0.001),而在接受不同新辅助周期的患者中,pCR和MPR率相似。新辅助化免队列的2年无复发生存率和总生存率分别为82.0%和93.1%。多因素分析显示,新辅助化免治疗后的辅助治疗是影响DFS(HR,0.51,95%CI,0.29～0.89,p=0.018)和OS(HR,0.28,95%CI,0.13～0.58,p<0.001)的独立预后因素。在非pCR或接受2个周期新辅助化免的亚组患者中,观察到辅助治疗的DFS显著延长。同时本研究还观察到,在倾向性评分匹配后的队列和大多数关键亚组中,与单纯化疗相比免疫治疗加化疗在pCR率(32.4%vs 6.4%,p<0.001)、DFS(HR,0.50,95%CI,0.38-0.68,p<0.001)和 OS(HR,0.61,95%CI,0.40-0.94,p=0.024)方面都有显著改善。 结论:本研究证实了在可切除非小细胞肺癌综合治疗中新辅助免疫加化疗的疗效显著优于单纯新辅助化疗。新辅助化免加手术后再辅助治疗可以延长接受新辅助化免患者的DFS,非pCR患者或接受了 2个周期新辅助化免的患者可能是辅助治疗的潜在受益者。 目的:主要病理学缓解(Major pathological response,MPR)已成为非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗后总生存率(Overall survival,OS)的替代终点,然而,新辅助化疗后不同组织学特征的预后效应和最佳淋巴结(Lymph node,LN)分期描述因子尚不清楚。本研究聚焦新辅助化疗及手术后患者的疗效及预后组织病理学特征的探索。 方法:本研究回顾分析了 2010年1月至2020年12月368例新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy,NAC)后接受根治性手术的非小细胞肺癌患者的临床和病理资料。由四名病理医生根据国际肺癌联盟(IASLC)多学科推荐标准对原发肿瘤、淋巴结中残留的存活肿瘤的百分比和肿瘤间质中的炎症成分进行了全面的评估。原发肿瘤每张载玻片中RVT、坏死和间质的百分比记录。淋巴结评估包括阳性LN数目、阳性淋巴结站数(nS)、LN清除总个数、LN清除总站数、转移LN的比率。肿瘤床及周围组织的炎症成分组织学特征评估包括:肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)、三级淋巴结构、多核巨细胞(MNGC)、泡沫巨细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、胆固醇结晶、钙化、新生血管、纤维化、瘤周淋巴细胞、瘤周三级淋巴结构、脉管瘤栓、神经侵犯、经气腔内播散、胸膜侵犯、坏死。研究主要临床终点为总生存率(OS)。生存曲线采用Kaplan-Meier方法计算OS和DFS。两组间的生存比较采用对数秩检验。采用COX等比例风险模型进行单因素和多因素生存分析。根据一致性指数(C-index)评价纳入不同因素的预后模型,包括病理特征和不同的N个描述因素。风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)用COX单变量回归模型对所有感兴趣的变量进行估计。双侧P值<0.05视为差异有显著性。 结果:在纳入的368例接受新辅助化疗的根治性患者中,12.0%(44/368)的患者获得了肿瘤原发灶的MPR,MPR患者与非MPR患者相比5年OS(79.7%vs 56.7%,HR=0.36,95%CI 0.17-0.77,p=0.008)和 5 年 DFS(60.0%vs 39.4%,HR=0.59,95%CI 0.36-0.95,p=0.038)显著优于非 MPR 患者。在没有获得 MPR的患者中,我们在原发肿瘤中发现了一种免疫激活的表型,其组织病理学特征是肿瘤间质中存

摘要： 颅脑损伤在法医病理鉴定实践中十分常见，其致死致残率高，是当今青少年外伤性死亡的第一位死因。在致伤原因方面，儿童颅脑损伤最常见的是高处坠落，其次是道路交通事故。研究显示，不同年龄段人群颅脑损伤流行病学特征存在显著差异，未成年人颅脑损伤流行病学的研究相对较少，尤其法医病理学特征方面的研究鲜见报道。本文通过64例青少年人群颅脑损伤死因鉴定资料分析，探讨其头颅致伤方式、致伤性质、颅骨骨折与颅内出血类型特征及其与年龄的关系，以期为法医病理学实践提供参考依据。资料与方法案例资料资料来源于贵州医科大学法医司法鉴定中心2006—2023年受理的20岁以下人群颅脑损伤鉴定案例。