关键词：
创伤后应激障碍
创伤性应激
焦虑
杏仁核
神经环路
摘要：
创伤后应激障碍(Post-traumatic stress disorder,PTSD)是指个体生理或心理遭受重大创伤性事件后出现的延迟并持续的精神障碍,是一种常见的焦虑障碍。杏仁核是高等动物产生恐惧、焦虑等负面情绪的核心脑区,其功能异常与包括PTSD在内的一系列精神疾病的发生密切相关。因此,深入探查杏仁核神经元结构与功能变化在创伤性应激致PTSD中的作用及潜在的神经机制,对明晰PTSD的发病机制及开发相关的临床治疗策略具有重要意义。近年来基于神经元投射靶区以及基因表达特性对杏仁核神经元进行分类的研究表明,杏仁核神经元在环路连接和功能上具有高度异质性,即不同投射神经元(Projection neurons,PNs)有着不同的投射靶区,并在情感表达与调控等过程中发挥着截然不同乃至相反的功能。例如,杏仁核基底外侧核(Basal lateral amygdala,BLA)投射至伏隔核(Nucleus accumbens,NAc)神经元(BLA→NAc PNs)主要负责正面情感的编码及奖赏行为的调控,而投射至腹侧海马(Ventral hippocampus,v HPC)神经元(BLA→v HPC PNs)则主要负责负面情感的编码及焦虑、社交行为调控。然而,上述发现主要是在正常生理情况下操控上述神经元活性观察到的行为反应,而对于在创伤性应激造成PTSD的病理状态下,应激对杏仁核内不同投射神经元的功能变化及潜在调控机制仍未可知。在本研究中,我们根据BLA不同投射靶区,分别在NAc和v HPC中注射retrobeads,以标记BLA内BLA→v HPC PNs和BLA→NAc PNs。通过足底电击(Foot shock,FS)以模拟创伤性应激建立PTSD模型,并综合利用行为学、形态学和电生理技术探讨FS对小鼠BLA内上述不同类群神经元的活动影响及潜在的调控机制。结果表明,FS应激显著增加了小鼠焦虑样行为,并伴随杏仁核BLA区即早基因c-fos(神经元活性标志物)表达水平的升高。进一步研究发现,这种FS造成的c-fos表达水平升高主要出现在BLA→v HPC PNs,而在BLA→NAc PNs中并未观察到明显的c-fos表达差异。此外,离体脑片全细胞膜片钳记录发现FS显著增加了BLA→v HPC PNs的内在兴奋性,而同样对BLA→NAc PNs兴奋性没有影响。上述结果提示FS对BLA神经元活动产生了差异化调控,为了进一步探究这种兴奋性差异化调控的原因,我们检测了上述神经元后超极化电位(After hyperpolarization potential,AHP),发现FS组小鼠BLA→v HPC PNs的mAHP明显减小,相反,BLA→NAc PNs的mAHP却无明显变化。综合上述结果,我们推测:FS通过选择性降低杏仁核BLA→v HPC PNs的mAHP,进而使其兴奋性和活动水平升高,持续性激活BLA→v HPC环路,最终导致小鼠产生PTSD样症状。本研究阐明了PTSD模型中创伤性应激对大脑BLA神经元的差异化调控机制,为PTSD疾病的精准治疗提供了新的潜在神经环路靶区并提供了一定的理论基础。
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