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关键词： 糖类抗原125   人附睾蛋白4   卵巢癌风险预测模型   宫颈癌   宫颈上皮内瘤变  

摘要： 目的 分析血清糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)和卵巢癌风险预测模型(ROMA)指数在宫颈癌及其癌前病变宫颈上皮内瘤变(CIN)诊断中的临床价值。方法 选取2022-06-01-2023-01-31中山大学孙逸仙纪念医院就诊的宫颈癌患者(绝经前45例和绝经后41例)和CIN患者(绝经前46例和绝经后22例),选取同期健康体检者(绝经前45名和绝经后40名)为健康对照。使用电化学发光法检测健康对照和患者进行治疗前的血清CA125和HE4水平，ROMA指数根据公式计算。分别分析绝经前后宫颈癌患者、CIN患者和健康对照的血清CA125、HE4和ROMA指数水平，使用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评价血清CA125、HE4和ROMA指数对绝经前和绝经后宫颈癌和CIN的诊断效能。结果 绝经前宫颈癌患者、CIN患者和健康对照血清CA125水平分别为24.000(13.800,44.100) U/mL、15.150(10.280,21.980) U/mL和13.700(9.900,16.900) U/mL,HE4水平分别为49.800(42.200,80.550) pmol/L、42.900(38.250,49.700) pmol/L和43.700(40.950,47.900) pmol/L,ROMA指数水平分别为7.800(5.250,21.200)%、5.300(3.975,7.500)%和5.600(4.750,6.700)%。绝经前宫颈癌患者血清CA125、HE4和ROMA指数均显著高于CIN患者和健康对照，宫颈癌患者与CIN患者相比，U值分别为659.000、599.000和583.500,P值分别为0.003、<0.001和<0.001;宫颈癌患者与健康对照相比，U值分别为514.500、648.000和610.000,P值分别为<0.001、0.003和0.001,但血清CA125、HE4和ROMA指数在绝经前CIN患者和健康对照间差异无统计学意义，U值分别为832.500、925.000和933.500,P值分别为0.109,0.385和0.423。绝经后宫颈癌患者、CIN患者和健康对照血清CA125水平分别为14.400(9.100,25.050) U/mL、13.050(9.425,15.630) U/mL和8.480(7.440,10.280) U/mL,HE4水平分别为62.400(46.400,101.900) pmol/L、52.600(44.800,60.680) pmol/L和54.700(48.200,61.980) pmol/L,ROMA指数水平分别为14.600(8.700,24.750)%、10.850(8.025,13.000)%和8.850(7.500,10.200)%。绝经后的宫颈癌和CIN患者血清CA125水平均显著高于健康对照，U值分别为384.500和178.500,均P<0.001,但宫颈癌和CIN患者之间血清CA125水平差异无统计学意义，U=385.000,P=0.346;ROMA指数水平在绝经后健康对照、CIN患者和宫颈癌患者中依次显著升高，宫颈癌患者与健康对照相比，差异有统计学意义，U=379.000,P<0.001,CIN患者与健康对照相比，差异有统计学意义，U=267.000,P=0.010,宫颈癌患者与CIN患者相比，差异有统计学意义，U=302.500,P=0.032;血清HE4水平在绝经后健康对照、CIN患者和宫颈癌患者间差异无统计学意义，H=5.290,P=0.071。血清CA125、HE4和ROMA指数诊断绝经前宫颈癌的诊断效能AUC分别为0.713(95%CI为0.611～0.816)、0.696(95%CI为0.595～0.796)和0.709(95%CI为0.610～0.808);血清CA125诊断绝经后宫颈癌和CIN(不区分)的AUC为0.777(95%CI为0.688～0.865),ROMA指数区别绝经后CIN和健康对照的AUC为0.697(95%CI为0.553～0.841),ROMA指数区别绝经后宫颈癌和CIN的AUC为0.665(95%CI为0.529～0.801)。结论 血清CA125、HE4和ROMA指数对宫颈癌及其癌前病变的辅助诊断有一定的临床意义，但是在使用中需要对绝经前后的患者进行区分，分别进行结果的判断和解读。

关键词： 长链非编码RNA   牛磺酸上调基因1   核因子κB   炎症   动脉粥样硬化  

摘要： 目的 研究长链非编码RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)牛磺酸上调基因1(taurine up-regulated gene 1,TUG1)在氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)诱导的内皮细胞损伤模型中的抗炎作用及机制，探讨lncRNA TUG1在动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)中可能的作用。方法 人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)按ox-LDL不同浓度分为5组，ox-LDL 0、25、50、100及150 mg/L组，考察ox-LDL的最佳浓度；HUVECs细胞分为si-NC组(乱序对照)和si-TUG1组(TUG1沉默),考察TUG1沉默效果；进一步将HUVECs细胞分为4组，对照组(未处理)、ox-LDL组(ox-LDL处理)、ox-LDL+si-NC组(ox-LDL处理后转染乱序对照小干扰RNA)及ox-LDL+si-TUG1组(ox-LDL处理后沉默lncRNA TUG1表达);ELISA检测白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、基质金属蛋白酶2(matrix matalloproteinases 2,MMP-2)及MMP-9的蛋白表达；Western blot检测血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、E-选择素(endothelial selectin, E-Selectin)的蛋白表达，以及核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)/p65蛋白(p65 protein, P65)、p-P65、NF-κB抑制因子α(NF-kappa-B inhibitor alpha, IkBa)、p-IkBa的表达，并检测P65蛋白的核易位。结果 ox-LDL的最佳浓度为100 mg/L,因此选该浓度用于后续实验；在用si-TUG1转染的HUVECs中，TUG1的表达显著下调；与对照组比较，ox-LDL组IL-8、MMP-2及MMP-9的表达水平升高(P<0.05);相较于ox-LDL+si-NC组，ox-LDL+si-TUG1组上述炎性因子的表达水平降低(P<0.05);相较于对照组，ox-LDL刺激可显著上调VCAM-1、ICAM-1、E-Selectin等黏附分子及NF-κB通路关键分子p-P65/P65、p-IkBa/IkBa比值，其中细胞质内p-P65/GAPDH比值亦显著增加(P<0.01);相较于ox-LDL+si-NC组，ox-LDL+si-TUG1组可逆转上述效应，显著降低上述指标表达水平(P<0.05),且细胞核内p-P65/PARP比值降低(P<0.01)。结论 沉默lncRNA TUG1可降低炎性因子水平，并通过抑制NF-κB信号通路介导的炎症反应发挥抗ox-LDL诱导的内皮细胞损伤作用。

关键词： 原发性肝癌   吴门医派   数据挖掘  

摘要： 目的:本研究旨在探讨吴门医派治疗原发性肝癌的学术传承与现代进展,结合现代医家高静东主任的临床经验,分析肝癌相关病证的用药规律,揭示吴门医派与现代医家在肝癌治疗中的用药异同及其潜在的分子机制。 方法:通过文献综述、数据挖掘和网络药理学分析,系统整理吴门医派治疗肝癌相关病证的经典理论和现代医家的临床经验,构建肝癌相关病证的用药数据库,运用频数统计、关联规则分析和聚类分析等方法,挖掘高频中药及其配伍规律,并通过网络药理学分析揭示其抗肿瘤的分子机制。 结果:(1)从吴门医案筛选符合标准的医案纳入103例,涉及17本医案、13位以叶天士为主的吴门医派代表医家。医案涉及71种症状,累计出现287次,其中胁痛、腹痛出现频率最高;9篇医案记载了舌象、32篇医案记载了脉象,脉弦和脉涩出现频率最高;药物性味归经统计结果显示,温性药和寒性药、辛味药和苦味药使用频率最高,归经最多的前五位分别为肝、脾、胃、肺、肾;最常用的药物包括茯苓、当归、川楝子、半夏等;筛选结果显示,“川楝子-延胡索”(置信度80.0%,支持度19.42%)符合核心关联标准,体现吴门医派“行气活血”的配伍特点;其余药对因支持度不足,可能为个案化用药。(2)苏州市中医医院原发性肝癌病案共收集144例,其中男性115例,女性29例,年龄分布在31至87岁之间;性味归经方面,寒性药和温性药、苦味药和甘味药使用频率最高,归经最多的前五位分别为肝、肺、脾、胃、肾;最常用的药物包括鸡内金、白术、甘草、陈皮、茯苓等,“柴胡-黄芩”“白术-黄芪-鸡内金”是关联性最强的药物组合。(3)吴门医派治疗肝癌相关病证用药与高静东主任治疗原发性肝癌药物存在高度重叠,共同的高频药物分别为当归、白术、白芍、延胡索、陈皮、半夏、茯苓、甘草、木香、香附。通过网络药理学分析得出核心高频药物发挥生物活性作用的成分主要为槲皮素、山柰酚、木犀草素、β-谷甾醇、柚皮素、异鼠李素、豆甾醇、黄芩素、川陈皮素、甘草查尔酮a;TP53、AKT1、STAT3、IL6、EGFR、CASP3、IL1B、MYC为中心靶点;主要通过Wnt信号通路、cAMP信号通路、Hippo信号通路等信号通路发挥作用。 结论:吴门医派对于肝癌相关病证的治疗强调“络病理论”“脾胃为本”和“调肝思想”,认为肝癌的形成与络脉瘀阻、脾胃失调密切相关,治疗上注重辛温通络、健脾化湿、疏肝理气等法。高静东主任以“清热抗癌”和“温阳扶正”为治疗原发性肝癌的两大重要法则,运用益气扶正之药的同时也兼顾解毒抗癌、调肝通络,是对吴门医派治疗原发性肝癌相关病证的传承与创新。

关键词： 动脉粥样硬化   脂质代谢   纳米递送体系   依洛尤单抗   姜黄素  

摘要： 目的 动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是导致全球心血管死亡的主要原因,主要是由慢性持续性炎症和脂质代谢失调的双重病理过程驱动的。目前临床干预主要局限于单靶点的治疗,不足以同时调节两种病理生理机制。近年来,基于多靶点和多器官协同作用的联合治疗策略在动脉粥样硬化治疗中越来越受到关注。在这项研究中,我们开发了一种双功能纳米药物递送系统(HA-M@P@（Evol+Cur）NPs),该系统共同封装PCSK9抑制剂（依洛尤单抗,Evol）和天然抗炎剂（姜黄素,Cur）,可将药物精确递送到动脉粥样硬化斑块和肝组织,通过协同抗炎和脂质稳态调节作用有效减少动脉粥样硬化斑块面积,增强斑块稳定性,并显著改善肝脏脂质积累。为动脉粥样硬化的临床管理提供了一种有前途的方法。 方法 透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy,TEM）分析纳米粒（NPs）的形貌特征及尺寸;紫外-可见分光光度计测定载药纳米粒对依洛尤单抗（Evol）和姜黄素（Cur）的包封效率（Entrapment Efficiency,EE）及药物释放动力学。考马斯亮蓝染色和Western blot检测巨噬细胞膜（M?m）特征性蛋白。激光共聚焦显微镜（Confocal Laser Scanning Microscopy,CLSM）观察纳米粒与巨噬细胞的共定位效应。Zeta电位和动态光散射（Dynamic Light Scattering,DLS）测定NPs粒径大小、电位和稳定性。CLSM观察NPs的细胞摄取行为及其内在化机制。CLSM结合油红O（Oil Red O,ORO）染色,观察巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白（Oxidized Low-Density Lipoprotein,Ox-LDL）的吞噬和内化过程。CLSM和Western blot检测ABCA1和ABCG1的水平。CLSM检测胞内磷酸化信号转导和转录激活因子3（即phosphorylation signal transducer and activator of transcription 3,p-STAT3）的水平。流式细胞术（Flow Cytometry,FCM）检测细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）水平。CLSM、Western blot、FCM及酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测巨噬细胞极化相关标志物的变化。FCM检测肝细胞ROS阳性细胞率。CLSM和Western blot检测PCSK9和LDLR的水平。CLSM检测巨噬细胞摄取和内化低密度脂蛋白（Low density lipoprotein,LDL）的情况。6周龄ApoE-/-雄鼠HMD饲养4周后分为6组:对照、HMD、Cur、Evol、Evol+Cur及HA-M@P@（Evol+Cur）NPs组。尾静脉注射给药,48 h/次,共8周。实验结束收集血样、主动脉及主要脏器分析。小动物活体成像评估NPs药动学与靶向性。ORO、BODIPY、H&E染色及Masson三色染色分析斑块和肝脏脂质沉积、坏死核心及胶原含量的情况。免疫组化检测测基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase-9,MMP-9）、分化抗原簇31（Cluster of differentiation 31,CD31）、ABCA1、ABCG1、PCSK9、LDLR的水平。CLSM检测p-JAK2、p-STAT3、CD68、CD86、CD206及氧化应激水平。16S r DNA测序分析肠道微生物,血清代谢组学分析代谢产物,甘油三酯（TG）及总胆固醇（TC）试剂盒定量肝脂质。MTT比色法、体外溶血/凝血实验及斑马鱼检测NPs的生物相容性。血常规、生化分析及H&E染色评估生物安全性。 结果 PLGA纳米颗粒呈现典型的球形结构,其外围具有明显的膜状包被。经透明质酸修饰的载药纳米粒HA-M@P@（Evol+Cur）表面成功保留了巨噬细胞（M?m）的特异性标志物——分化抗原簇分子11b（Cluster of differentiation molecule 11b,CD11b）。纳米粒子包封率分别约为60%和80%。CLSM显示PLGA NPs和M?m具有良好的共定位现象。DLS显示HA-M@P@（Evol+Cur）NPs的平均粒径约为216.5 nm,ζ电位约为-13.9 m V。CLSM显示,HA-M@P@（Evol+Cur）NPs具有细胞内化的能力。HA-M@P@（Evol+Cur）NPs的细胞摄取动力学表现出以PLGA剂量和时间的依赖性方式,且能够被不同细胞所摄取。体外释放结果表明HA-M@P@（Evol+Cur）NPs在高胆固醇（0.5 mg/m L）环境下会促进Evol和Cur从HA-M@

关键词： 原发性肝癌   数据挖掘   用药规律   中医药   辨证论治  

摘要： 目的:本研究通过收集柳州市中医医院赵正孝主任医师诊治的原发性肝癌患者的病案,运用数据挖掘的方法总结赵正孝主任医师治疗原发性肝癌的用药规律及临床经验,为临床诊治原发性肝癌患者提供新思路。 方法:对2020年01月至2024年12月期间就诊于柳州市中医医院,经赵正孝主任医师诊治的原发性肝癌患者的病案进行收集、整理,结合纳排标准筛选,符合要求的病案共274例。将纳入病案建立数据库,并进行规范化的数据清洗,录入“SPSS Statistic 27.0”“SPSS Modeler 18.0”系统,通过药物频数分析、关联规则分析等方法对患者的基本信息、辨证分型以及用药情况进行研究。 结果:1.本次研究收集274例患者中,男性患者213人,占77.7%;女性患者61人,占22.2%,男女比例约为3.3:1。原发性肝癌患者主要集中于40～69岁的年龄段。2.证型分析:对录入的274例病案的中医证型进行统计,结果共有4个证型,其中湿热毒蕴证出现频次最高,其余依次为肝郁脾虚证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证,其中肝肾阴虚证因样本量较小(不足20例),难以满足数据挖掘的统计学要求,故未纳入后续研究范围。3.药物四气五味归经统计:对药物的四气分析研究表明,寒性药物使用频率最高,温性药物使用频率居次。对药物五味的研究中,苦味药物频率最高,其次为甘味药物和辛味药物。4.药物频数统计结果显示:本次纳入处方1817首,其中湿热毒蕴证使用了282种药物,肝郁脾虚证226种药物,气滞血瘀证146种药物,其中,牡蛎、山慈菇、浙贝母、白花蛇舌草、甘遂、甘草、柴胡在多个证型中高频出现,是治疗原发性肝癌的常用药。5.药物关联规则和聚类分析结果显示,赵正孝主任医师治疗湿热毒蕴证原发性肝癌的核心药物组成为:白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、苦参、浙贝母、牡蛎、黄芩、党参、白术、茯苓、陈皮、甘草、大枣、生姜、柴胡、白芍、当归、玄参、山楂、甜叶菊、甘遂、大枣;肝郁脾虚证原发性肝癌的核心药物组成为:柴胡、陈皮、党参、白术、茯苓、甘草、大枣、生姜、浙贝母、牡蛎、山慈菇、黄芩、甘遂、大枣、玄参、山楂、白花蛇舌草、半枝莲;气滞血瘀证原发性肝癌的核心药物组成为:柴胡、川芎、白芍、当归、桂枝、干姜、甘草、牡蛎、浙贝母、山慈菇、玄参、天花粉、甘遂、白花蛇舌草、甜叶菊。 结论:1.原发性肝癌患者男性高于女性;患者主要集中于40～69岁的年龄段;2.赵正孝主任医师在临床上常用的原发性肝癌辩证分型分别为:湿热毒蕴证、肝郁脾虚证、气滞血瘀证;3.赵正孝主任医师中医药治疗原发性肝癌时以消瘰丸贯穿整个肝癌的治疗过程;4.赵正孝主任医师中医药治疗原发性肝癌的常用药物有:浙贝母、玄参、生姜、山楂、山慈菇、牡蛎、黄芩、甘遂、甘草、茯苓、党参、大枣、陈皮、柴胡、半枝莲、半夏、白术、白花蛇舌草、甜叶菊、天花粉、桂枝、干姜、当归、川芎、白芍、苦参;5.赵正孝主任医师中医药治疗原发性肝癌核心药物组成有三个方向,充分体现了导师辨证论治的思想。

关键词： 脑白质高信号   冠状动脉粥样硬化   磁共振成像   冠状动脉CT血管造影  

摘要： 脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）是脑小血管疾病的典型影像学表现，与认知功能损害及痴呆风险有关。而冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis, CAS）作为心血管疾病的关键病理改变，对心脑血管系统的整体健康具有系统性影响。近年来，随着高分辨率MRI、冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomography angiography, CCTA）等先进影像技术的应用，为深入探索CAS和WMH的病理机制及其相互关系提供了新的视角。本文重点阐述多模态影像技术在两者中的应用以及CAS与WMH在影像学特征上的相关性证据，为临床早期识别高风险人群和制订干预策略提供影像学依据。

关键词： 非编码RNA   核因子E2相关因子2和核因子κB信号通路   调血脂   抗动脉粥样硬化药物  

摘要： 非编码RNA(ncRNA)、核因子E2相关因子2(Nrf2)和核因子κB(NF-κB)信号通路涉及ncRNA、Nrf2和NF-κB之间的相互作用，该调控机制可以调节血脂和抗动脉粥样硬化。ncRNA包括微小RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA),是调血脂抗动脉粥样硬化药物研究中潜在的药物靶点。Nrf2-NF-κB信号通路是调节氧化应激和炎症反应的重要途径，可以调节血脂水平并降低动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。此外，ncRNA作为一种重要的调控分子，可以通过调控Nrf2-NF-κB信号通路调节氧化应激和炎症反应，从而起到调血脂抗动脉粥样硬化的作用。本文综述ncRNA-Nrf2-NF-κB信号通路在调血脂抗动脉粥样硬化药物领域的研究与开发现状，包括目前已上市的药物和正在研发中的药物，以期为动脉粥样硬化等心血管疾病的预防和治疗提供新的思路和方向。