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关键词： 核桃油   花生油   动脉粥样硬化   大鼠   信号通路   骨骼肌   炎症因子   工程化组织构建  

摘要： 背景:核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号的激活会导致内皮功能障碍、氧化应激等,在引发脂质代谢紊乱以及动脉硬化中起着关键作用,目前核桃油和花生油对动脉硬化大鼠骨骼肌炎症因子的影响仍不清楚。目的:探讨核桃油和花生油对动脉粥样硬化的改善效果及其作用机制。方法:40只8周龄雄性SD大鼠,适应性喂养1周后,随机分为正常对照组(n=10)和高脂组(n=30)。采用高脂饮食结合腹腔注射维生素D3建立动脉粥样硬化大鼠模型,将建模成功的大鼠随机分为模型组(n=10)、花生油组(n=8)和核桃油组(n=8),后2组连续灌胃4周花生油或核桃油[5 d/周,1.2 g/(kg·d)]。干预结束后,采用ELISA法检测大鼠血脂相关指标,苏木精-伊红染色观察大鼠主动脉形态学改变,RT-qPCR、Western blot检测骨骼肌中核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、半胱氨酸蛋白酶1、白细胞介素1β、白细胞介素18 mRNA表达水平及核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、白细胞介素1β蛋白表达水平,免疫荧光染色检测核因子κB和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的表达。结果与结论:①与正常对照组相比,模型组大鼠主动脉血管壁增厚,破损、脂质沉淀现象较为严重,血脂水平和动脉硬化指数显著上升(P<0.01),骨骼肌中的核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、半胱氨酸蛋白酶1、白细胞介素1β、白细胞介素18 mRNA表达以及核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、白细胞介素1β蛋白表达显著增加(P<0.01);②与模型组相比,花生油组和核桃油组主动脉组织易损面积明显减少,血清中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平以及动脉硬化指数显著下降(P<0.01),骨骼肌中核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、半胱氨酸蛋白酶1、白细胞介素1β、白细胞介素18 mRNA表达以及核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、白细胞介素1β蛋白表达均显著降低(P<0.01或P<0.05);③与花生油组相比,核桃油组血清中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低(P<0.01或P<0.05),骨骼肌中核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、半胱氨酸蛋白酶1、白细胞介素18 mRNA表达以及核因子κB、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、白细胞介素1β蛋白表达下降更显著(P<0.01或P<0.05)。结果表明:花生油和核桃油对动脉粥样硬化主动脉病变均有改善作用,可能与核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号通路有关,且核桃油的改善作用优于花生油。

关键词： 动脉粥样硬化   BCL2A1   HDAC1   乙酰化   细胞焦亡  

摘要： 背景:细胞焦亡作为炎症细胞死亡的一种独特形式,在动脉粥样硬化病变的不稳定性中发挥重要作用。目的:探究重组B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1(B-cell lymphoma 2-related protein A1,BCL2A1)在动脉粥样硬化中的作用机制。方法:①使用200μg/mL氧化低密度脂蛋白处理人脐静脉内皮细胞24 h以诱导内皮损伤。随后,分别使用50 nmol/L BCL2A1干扰质粒(sh-BCL2A1)和1.5μg/mL组蛋白脱乙酰酶1基因(histone deacetylase 1 gene,HDAC1)过表达载体(pcDNA-HDAC1)转染人脐静脉内皮细胞,或同时转染pcDNA-HDAC1和BCL2A1过表达载体(pcDNA-BCL2A1)。转染后培养48 h检测BCL2A1和HDAC1的表达水平、细胞活力、细胞焦亡水平以及BCL2A1乙酰化水平。②通过高脂喂养APOE-/-小鼠构建动脉粥样硬化小鼠模型进行体内验证。将500μL BCL2A1和HDAC1慢病毒过表达载体分别或同时尾静脉注射到小鼠体内,检测BCL2A1和HDAC1的表达水平以及小鼠动脉组织损伤情况。结果与结论:氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中BCL2A1上调,干扰BCL2A1可改善细胞活力并抑制细胞焦亡和炎症反应。此外,氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中HDAC1下调,通过促进BCL2A1去乙酰化提高了细胞活力及抑制了细胞焦亡和炎症反应。体内实验表明,BCL2A1在高脂喂养的小鼠动脉组织中高表达,而HDAC1低表达。此外,HDAC1通过促进BCL2A1去乙酰化减轻了高脂喂养诱导的ApoE-/-小鼠动脉组织病变。结果表明,HDAC1可能通过BCL2A1去乙酰化来抑制人脐静脉内皮细胞焦亡进而减轻动脉粥样硬化和炎症反应。

关键词： 水苏碱   动脉粥样硬化   自噬   AMPK/SIRT1信号通路   炎性反应   工程化组织构建  

摘要： 背景:水苏碱具有抗炎、抗氧化、抗血小板和促血管生成的特性,对心血管系统和中枢神经系统有潜在益处。最近研究发现,水苏碱通过增加鸟苷三磷酸环化水解酶和二氢叶酸还原酶的表达有效逆转同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍,改善内皮功能紊乱,但水苏碱在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。目的:探讨水苏碱对高脂喂养诱导ApoE-/-基因敲除小鼠动脉粥样硬化的影响及分子机制。方法:采用随机数字表法将48只ApoE-/-基因敲除小鼠随机分为空白对照组、模型组、水苏碱组、阿托伐他汀组,每组12只,模型组、水苏碱组、阿托伐他汀组给予高脂饲料喂养12周(建立动脉粥样硬化模型),空白对照组给予基础饲料喂养12周。造模成功后,水苏碱组给予30 mg/kg水苏碱灌胃,阿托伐他汀组给予2.6 mg/kg阿托伐他汀灌胃,空白对照组和模型组给予等体积羧甲基纤维素钠灌胃,1次/d,连续给药30 d。给药结束后,苏木精-伊红染色观察主动脉根部病理变化,油红O染色观察主动脉斑块及主动脉根部脂质沉积情况,RT-qPCR检测主动脉中黏附分子(细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1、选择素E)及趋化因子(CXCL1、CXCL4、单核细胞趋化蛋白1)mRNA表达,RNA测序分析各组主动脉组织基因表达差异并富集上调显著的信号通路,免疫印迹检测主动脉中自噬标志蛋白LC3BⅡ/LC3BⅠ、SQSTM1、p-腺苷酸活化蛋白激酶α、沉默信息调节因子1表达,透射电子显微镜下观察自噬溶酶体变化。结果与结论:(1)与空白对照组相比,模型组小鼠主动脉粥样硬化斑块增多、脂质沉积增多,黏附分子及趋化因子mRNA表达升高(P<0.05);与模型组相比,水苏碱组、阿托伐他汀组小鼠主动脉粥样硬化斑块减少、脂质沉积减少,黏附分子及趋化因子mRNA表达降低(P<0.05);(2)RNA组学分析显示,与模型组相比,水苏碱组基因表达上调972个、表达下调781个,对表达上调的基因进行KEGG富集分析,自噬信号通路及腺苷酸活化蛋白激酶信号通路上调显著;(3)免疫印迹检测结果显示,与模型组相比,水苏碱组LC3BⅡ/LC3BⅠ比值、p-腺苷酸活化蛋白激酶α和沉默信息调节因子蛋白表达均升高(P<0.05),SQSTM1蛋白表达下降(P<0.05);(4)透射电子显微镜下可见水苏碱组自噬溶酶体数量多于模型组;(5)结果表明,水苏碱可能通过上调腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1信号通路激活细胞自噬,进而缓解动脉粥样硬化小鼠的血管内皮炎症和斑块沉积。

关键词： 类风湿关节炎   冠状动脉粥样硬化   血清代谢物   炎症因子   因果关系   孟德尔随机化分析   工程化组织构建  

摘要： 背景:类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的关系受到广泛关注,炎症与类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化均相关,表明这两种疾病之间可能存在共同的病理生理途径,但观察性研究尚未阐明因果关系。目的:通过孟德尔随机化分析探讨类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间是否存在因果关系,以及与1400种血清代谢物和91种炎症因子之间的潜在因果关联。方法:冠状动脉粥样硬化数据来自Finngen数据库,类风湿关节炎数据来自IEU OpenGWAS数据库,血清代谢物数据来自加拿大老龄化纵向研究、奥格斯堡地区合作健康研究和英国双胞胎项目研究,91种炎症蛋白数据来源于2023年发表在《Nature Immunology》的研究。使用全基因组关联研究的数据进行孟德尔随机化分析,采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来评估因果效应,其中逆方差加权法是主要分析方法。为了增强稳健性,使用Cochran’s Q检验MR-Egger截距进行敏感性分析。结果与结论:(1)逆方差加权分析结果显示,类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化相对风险增加呈正相关(OR=1.002,95%CI=1.001-1.003,P=0.003);冠状动脉粥样硬化与类风湿关节炎不存在反向因果关系;96种血清代谢物和9种炎症因子与冠状动脉粥样硬化之间存在因果关系;51种血清代谢物和7种炎症因子与类风湿关节炎之间存在因果关系。(2)研究提供了类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的流行病学证据,强调了血清代谢物和炎症因子在这些疾病的发病机制中的潜在作用,可能有助于开发新的治疗策略。由于对亚洲人群数据收录有限,当下研究多采用国际数据库、欧洲群体分析,通过收集和分析欧洲人群的健康数据,有利于更好地理解中国医学在欧洲的应用效果和潜在影响,进一步推进现代中西医结合的实践;同时通过与欧洲数据库的比较研究,可以揭示不同人群间的遗传差异和疾病易感性,为全球健康研究提供更多维度和视角。

关键词： 动脉粥样硬化   内皮细胞   功能障碍   能量代谢  

摘要： 心血管疾病是具有高发病率和高死亡率的常见疾病。动脉粥样硬化(AS)是多种心血管疾病的病理基础,其主要表现为动脉血管壁的脂质堆积和斑块形成,影响周围组织或器官缺血或坏死。本文系统讨论内皮细胞(ECs)在AS中的作用,总结了其损伤和功能障碍机制以及在AS中与巨噬细胞、血管平滑肌细胞之间的相互作用。本文表明ECs在AS中起到至关重要的作用,减轻其损伤及功能障碍有助于减轻AS的发生、发展,以期为AS的治疗提供新的方案。

关键词： 内皮祖细胞   间充质干细胞   动脉粥样硬化   球囊损伤   支架植入损伤   内膜增生   表面改性  

摘要： 背景:随着干细胞研究的发展,成体干细胞如内皮祖细胞和间充质干细胞在动脉粥样硬化、血管支架植入损伤并发症中的治疗效能逐渐被发现,由于静脉输注成体干细胞治疗疾病存在靶向性差、治疗效率低等问题,近年来对血管支架表面改性以实现内皮祖细胞或间充质干细胞的局部聚集与功能调节一直是研究的焦点。目的:论述内皮祖细胞、间充质干细胞在血管支架相关疾病中的治疗进展,以及基于内皮祖细胞、间充质干细胞的血管支架设计方面的研究现状。方法:在CNKI、万方、PubMed、Web of Science数据库检索建库以来发表的相关文献。中文检索词“内皮损伤,支架植入术,血栓,内膜增生,动脉粥样硬化,内皮修复,内皮祖细胞,间充质干细胞,血管支架”;英文检索词“endothelial injury,stenting,thrombosis,intimal hyperplasia,atherosclerosis,endothelial repair,endothelial regeneration,endothelial progenitor cell,mesenchymal stem cell,vascular stent,vascular scaffold”。根据纳入和排除标准,最终对127篇文献进行综述。结果与结论:内皮祖细胞、间充质干细胞能够通过分化以及旁分泌作用治疗动脉粥样硬化及支架植入损伤并发症,其作用机制主要包括保护内皮细胞、调节炎症细胞与炎症因子表达、调节平滑肌细胞增殖和表型等。间充质干细胞在治疗应用中可能伴有血栓、血管钙化等不良反应,使用细胞外囊泡、联合使用肝素进行表面设计是解决这一问题的可行方案。目前基于内皮祖细胞的支架研究较多,主要从内皮祖细胞的募集、捕获、增殖、分化与活性等方面进行支架表面改性;血管领域基于间充质干细胞捕获的支架研究较少,但间充质干细胞来源外泌体洗脱支架被发现具有极高的治疗效能。此外一些基础疾病如糖尿病可能会对成体干细胞活性造成影响,导致基于干细胞设计的支架失去效能,因而未来在设计相应的支架时,应注意考虑这方面的影响因素。