关键词：
食管鳞状细胞癌
淋巴细胞抗原6复合物
Ly6E
浸润
转移
上皮间质转化
PTEN/Akt
摘要：
背景流行病学资料显示,世界恶性肿瘤排名中,食管癌发病率为全球第7位,死亡率为全球第6位,是目前最常见的恶性肿瘤之一。在消化道恶性肿瘤中仅次于胃癌,居第二位。食管癌发病具有明显的地域性分布的特点,我国处于食管癌高发地区,它是严重影响我国人民健康最常见的恶性肿瘤之一。90%以上的食管癌病理类型为鳞状细胞癌。食管鳞癌侵袭性强,进展迅速,总体预后差。研究表明,影响食管鳞癌病人预后的因素很多,如肿瘤的发生部位、组织学分化程度、浸润深度、淋巴结转移的数目和比例以及临床TNM分期等。目前尽管治疗食管鳞癌的方法多样,如手术、放疗、化疗以及联合多种方法的综合治疗等,但患者的生存预后并未得到明显改善,5年生存率仍徘徊在5%-45%。研究表明,癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活是肿瘤发生、发展中的关键因素,因此,解析肿瘤发生、发展及进展中关键基因的功能有助于发现新的治疗靶点。现阶段,针对肿瘤发生、发展及进展过程中关键基因的分子靶向治疗研究进展迅速,因其毒副作用小、患者耐受度好、疗效显著,已经成为临床肿瘤治疗的一个新方向。如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）抑制剂-吉非替尼,在治疗伴有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的研究中显示能够延长病人的生存时间、毒副作用小,患者易耐受;曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗伴有人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因过度表达的转移性乳腺癌患者疗效显著。目前关于食管鳞癌分子靶向治疗方面的研究较少。仅有小样本临床试验研究显示,EGFR抑制剂吉非替尼、盐酸厄洛替尼及尼妥珠单抗对部分食管鳞癌患者有一定疗效。因此,寻找更多、更为有效的针对食管鳞癌的分子靶向基因对其防治具有重大意义。淋巴细胞抗原6复合物家族（Lymphocyte antigen 6 complex,Ly6）是一类小的富含半胱氨酸的细胞表面蛋白。它包含一组同种异体抗原,由多个基因编码,主要表达于造血细胞中,且在造血细胞中呈差异性表达,尤其是在T淋巴细胞中,因而该家族成员在信号转导、补体膜攻击复合体及T细胞活化等细胞免疫中发挥着重要作用。研究表明,Ly6也参与了肿瘤的发生、发展过程。淋巴细胞抗原6复合物E（Lymphocyte antigen 6 complex,locus E,Ly6E）又称为干细胞抗原2（stem cell antigen 2,SCA2）和胸腺共同抗原-1（thymic shared antigen-1,TSA-1）,是Ly6超家族成员之一。研究显示,Ly6E在多种恶性肿瘤中表达上调,如肺癌、胃癌、乳腺癌等;且其表达水平与肿瘤的分化程度和/或临床预后密切相关,提示,Ly6E参与了肿瘤的发生、发展及进展过程。另有研究表明,Ly6E siRNA能降低胃癌细胞的迁移能力,并伴随PTEN和E-cadherin表达的上调;Ly6E作为促进乳腺癌转移的关键调控因子,下调其表达能显著抑制乳腺癌的侵袭和转移等,以上研究均提示Ly6E可能在介导以上癌细胞的侵袭和转移中发挥重要作用。另外,Ly6E表达上调与抑癌基因PTEN的表达下调相关,并能激活PI3K/Akt信号通路的活性,上调缺氧诱导因子α（hypoxia inducible factor-1,HIF-1α）的表达及活性,产生促进肿瘤细胞生长、抑制细胞凋亡、诱导肿瘤血管生成、促进细胞侵袭和转移的生物学作用。2016年Khammanivong A等通过转录组分析研究发现,用去甲基烟碱亚硝胺（N'-Nitrosonornicotine）诱发的大鼠肿瘤中,Ly6E在诱发的食管癌中表达显著上调,提示Ly6E在食管癌的发生、发展中可能发挥着重要作用,其很有可能成为食管鳞癌患者极好的治疗靶点。目前为止,国内外尚未有关于Ly6E在人食管鳞癌中的表达及其作用机制的研究。目的为了阐明Ly6E在人食管鳞癌发生、发展及浸润、转移中的作用及机制,以期为食管鳞癌寻找新的有效的治疗靶标,本课题主要从以下3方面进行研究:首先利用免疫组织化学EnVision法检测并比较Ly6E蛋白在食管鳞癌组织及其相对应的正常食管粘膜组织中的表达,分析Ly6E蛋白表达与食管鳞癌患者临床病理学参数之间的关系,初步阐明Ly6E在食管鳞癌发生、发展中的作用;随机选取其中的4例新鲜食管鳞癌组织及其相对应的新鲜正常食管粘膜组织,联合运用Western blot和实时荧光定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）技术检测其中的Ly6E蛋白和mRNA的表达水平,初步验证Ly6E在mRNA水平与蛋白表达的一致性。其次,通过RNA干扰技术（RNAi）下调食管鳞癌细胞中Ly6E的表达,用CCK-8试剂盒法、流式
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