关键词：
生理毒代动力学模型
定量构效关系模型
药物及个人护理用化学品
苯并三唑类紫外线稳定剂
生物富集
摘要：
生理毒代动力学(PBTK)模型可关联化学品的环境暴露浓度和生物体重要靶器官的内暴露浓度,是化学品风险评价和预测的必要工具。鱼类是水生态系统中的典型脊椎动物,常被选为水生态风险评价的模式生物。发展鱼体PBTK模型及建模所需的化学品特异性参数(如化学品在鱼体内的分配系数)值的预测方法具有重要意义。本研究构建了化学品在鱼体内分配系数的定量构效关系(QSAR)模型,选取药物及个人护理用化学品(PPCPs)、苯并三唑类紫外线稳定剂(BUVSs)为目标化合物,构建了 PPCPs的鲤鱼(Cyprinus carpio)PBTK模型和BUVSs的斑马鱼(Danio rerio)PBTK模型。主要研究内容如下:(1)构建了化学品在鱼体内分配行为参数的QSAR模型。经搜集整理,建立了化学品在鱼体内血液/水分配系数值(logPbw,n=73)、肝脏/血液分配系数值(logPlb,n=34)和肌肉/血液分配系数值(logPmb,n=31)的数据库。采用Dragon计算分子描述符,应用多元线性回归算法,构建了 logPbw,logPlb和logPmb的QSAR模型。三个模型均具有较好的拟合度(调整后的决定系数R2adj介于0.766-0.811)、稳健性(留一法Q2LOO和自举法交叉验证系数Q2BOOT分别介于0.690-0.781和0.656-0.761)和预测能力(外部验证集的决定系数Q2ext介于0.743-0.808)。应用域中化合物的官能团涵盖>C=C<,-C≡C-,-C6H5,-OH,-CHO.-O-,>C=O,-C=O(O)-,-COOH,-C≡N,>N-,-NH2,-NH-,>N-,>N-N<,-NH-C(O)-,-F,-Cl,-S-和-S(O)(O)-等。化学品的疏水性和分子体积是影响其在鱼体内分配的重要因素。所建QSAR模型可为鱼体PBTK模型的构建提供数据支持。(2)构建了抗抑郁药、消炎药和消毒剂等10种PPCPs的鲤鱼PBTK模型。考虑化学品在鱼鳃中的富集,构建了包括鱼鳃、大脑、肝脏、肾脏、充分灌注室和非充分灌注室在内的6室PBTK模型,预测了 PPCPs的组织特异性生物富集因子(BCFij,i表示不同化合物,j表示不同组织)。结果表明,将鱼鳃划分单独的室,能够在不增加实验的情况下,预测PPCPs在鱼鳃中的富集。超过93%的数据点的BCFi,j预测值与实测值之间的差异在10倍以内,与前人构建的鱼体PBTK模型预测能力相当。敏感性分析发现,PPCPs在鱼体内的组织/血液分配系数和血液/水分配系数是影响模型预测能力的重要参数。所建鲤鱼PBTK模型可为PPCPs的水生态风险评价提供预测工具。(3)研究了 6种BUVSs在斑马鱼体内的生物富集和转化,构建了 PBTK模型。设置0.5 μg·L-1和10 μg·L-1两个暴露浓度,开展了半静态生物富集实验。结果表明,BUVSs的BCFi,j值在肾脏、皮肤、肝脏和卵巢中较高,鱼鳃和肠道居中,肌肉中最低。在肾脏、肌肉、卵巢、鱼鳃和皮肤中,BUVSs的logBCFi,j值随logKow增大而增大,直至logKow为6.5,此后logBCFi,j值随logKow增大而减小。然而,在肠道和肝脏中未观察到该现象。鉴定出6种生物转化产物,主要富集于肝脏和肠道中。BUVSs的生物富集呈现出暴露浓度依赖性,在接近环境暴露浓度的0.5μg·L-1暴露组中,观察到较高的BCFi,j值。该现象可通过非线性吸附机理,即BUVSs与鱼体内蛋白结合位点的相互作用影响其生物富集来解释。在构建的PBTK模型中,考虑BUVSs的非线性吸附过程后,模型的预测准确性提升。综上,本研究构建了化学品在鱼体内分配系数的QSAR模型、PPCPs在鲤鱼体内及BUVSs在斑马鱼体内的PBTK模型,剖析了化合物与蛋白结合位点之间的相互作用及其疏水性对生物富集的影响,可为化学品的水生态风险评价提供理论基础和预测模型。
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