关键词：
吴茱萸碱
纳米粒
HPLC法
药代动力学
生物等效性
摘要：
吴茱萸碱（Evodiamine,EVO）是一种生物碱,来源于芸香科植物吴茱萸的果实,具有抗炎、降血压、减肥、抗肿瘤等广泛的药理活性。EVO的水溶性差、生物利用度低,临床应用受到极大限制。本课题通过离子凝胶法制备新型吴茱萸碱纳米粒（Novel evodiamine nanoparticles,NENP）,希望提高EVO的口服生物利用度,建立HPLC分析方法测定EVO的体内外含量,对制备的NENP的理化性质进行表征,考察NENP及EVO的药代动力学行为。第一部分EVO的体外含量测定方法。目的:建立NENP中EVO的含量测定分析方法。方法:采用COSMOSIL 5C18-MS-II色谱柱（250mm×4.6 mm,5μm）,10 mmol·L-1乙酸铵水溶液-乙腈（40:60,v/v）为流动相,检测波长225 nm,流速1.0 mL·min-1,柱温30℃,进样量20μL。结果:NENP中的各种辅料对EVO的含量测定均无干扰,EVO在0.2～20μg·mL-1浓度范围内峰面积与浓度线性关系良好,线性回归方程为A=241702C+21970,r=0.9999,检测限为1 ng·mL-1。日内和日间相对标准差在0.13%2.04%范围内;回收率在97%100%范围内,RSD小于0.8%。结论:NENP中EVO的体外含量测定方法可靠。第二部分NENP的制备及其理化性质表征。目的:制备NENP,并表征NENP的理化性质。方法:采用离子凝胶法制备NENP,对NENP的粒径、Zeta电位等理化特性进行表征。结果:制备的纳米粒粒径为435.30±24.70 nm,PDI为0.30±0.02,Zeta电位为43.43±0.50 mV,包封率为89.35±1.02%。结论:制备得到的NENP粒径分布均匀,性质稳定。第三部分EVO的体内含量测定方法。目的:建立SD大鼠血浆中EVO的含量测定分析方法。方法:HPLC内标法,以和厚朴酚（Honokiol,HK）为内标,采用COSMOSIL 5C18-MS-II（250 mm×4.6 mm,5μm）色谱柱,10 mmol·L-1乙酸铵水溶液-乙腈（40:60,v/v）为流动相,检测波长225 nm,流速1.0 mL·min-1,柱温30℃,进样量40μL。结果:EVO与HK分离度大于1.5,血浆中内源性物质对EVO含量测定无干扰,在8～640 ng·mL-1范围内,EVO的峰面积与内标HK峰面积的比值（Y）与EVO浓度（C）线性关系良好,EVO的线性回归方程为Y=0.0124C+0.0083,r=0.9994,检测限为3 ng·mL-1。EVO的低、中、高3种浓度(8、80、640 ng·mL-1)的提取回收率在80～93%范围内,RSD小于5.5%;方法回收率在94%99%范围内,RSD小于6.5%。结论:NENP中EVO的体内含量测定方法可靠。第四部分NENP的药代动力学研究。目的:考察NENP在SD大鼠体内的药代动力学特性。方法:SD大鼠口服灌胃给予NENP、EVO后眼底静脉丛取血,测定血药浓度,用DAS 2.1.1药动学软件计算主要的药动学参数,并进行生物等效性评价。结果:NENP的Cmax为EVO的1.49倍,NENP非房室模型的相对生物利用度是EVO的285%。结论:将EVO制备成NENP后,提高了生物利用度,NENP和EVO两者生物不等效,NENP优于EVO。
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