关键词：
吴茱萸碱
开环
色胺衍生物
抗肿瘤活性
摘要：
目的:色胺及其衍生物具有多种生物活性,是人体内的一种重要组分,但一些色胺衍生物的结构比较复杂,难以用常规的方法合成,因此,寻找一种新的色胺来源对于色胺衍生物的研究具有推动作用。天然产物吴茱萸碱具有色胺骨架,能成为一种色胺衍生物的来源,在一定条件下将吴茱萸碱开环可以制备新型色胺衍生物。同时,吴茱萸碱本身具有抗肿瘤作用,但因为抗肿瘤活性较弱且具有肝毒性限制了其在抗癌方面的应用,而开环后的吴茱萸碱成为了抗肿瘤活性增强、毒性减弱的色胺衍生物,弥补了吴茱萸碱的缺陷。吴茱萸碱的开环是一种新型色胺衍生物的获取方法,这为色胺衍生物的合成提供了一个新思路,具有重要的价值。方法:（1）N-13位取代吴茱萸碱衍生物的合成:以DMF为溶剂,在Na H的碱性条件下,以吴茱萸碱为原料,与不同的烷基化试剂进行烷基化反应以中等收率得到N-13位取代吴茱萸碱衍生物2a-o。（2）色胺衍生物的合成:系列1（3a-o）:将上述得到的N-13位取代吴茱萸碱2a-o以氯仿作为溶剂,回流条件下受到TFA催化,发生C环与D环的开环,以中等至高收率生成色胺衍生物3a-o。系列2（4a-o）:以甲醇为溶剂,将色胺衍生物3a-o在Na HCO3条件下发生分子内缩合,将D环闭环,以中等至高收率得到具有氨基醇结构的色胺衍生物4a-o。（3）体外活性测试使用CCK-8法,检测30个化合物（3a-o、4a-o）对人胃癌细胞株（BGC803）、人结肠癌细胞株（SW480）、人正常肝细胞株（LO2）的细胞增殖抑制率。结果:（1）以吴茱萸碱为底物,通过烷基化反应,首先生成15个N-13位取代吴茱萸碱衍生物2a-o。在TFA条件下2a-o开环生成15个色胺衍生物3a-o,再将化合物3a-o在碱性条件下生成15个具有氨基醇结构的色胺衍生物4a-o,经1H NMR、13C NMR、MS等结构表征确定了目标化合物的结构。（2）对第二、三步反应条件进行了筛选优化。第二步中,溶剂选用DCM,CHCl3,酸性条件选用HCl,H2SO4,TFA。结果表明,采用TFA/CHCl3的条件完成化合物2a-o的开环反应,产物收率较高且副产物少。第三步中,溶剂选用CH3OH,DCM,碱性条件选用Na OH,Na HCO3,结果表明,在甲醇溶液中使用Na HCO3,化合物3a-o反应生成化合物4a-o,反应收率最高。（3）使用CCK-8法以吴茱萸碱为阳性对照,测试了30个色胺衍生物（3a-o、4a-o）对人结肠癌细胞株（SW480）、人胃癌细胞株（BGC803）及人正常肝细胞株（LO2）的细胞增殖抑制率。结果显示,大部分色胺衍生物3a-o对两种癌细胞的毒性都比较低,但部分色胺衍生物4a-o对两种癌细胞显示出中等至强的细胞毒性,其主要的结构差异在于脂肪链的长度。化合物4d、4e、4j、4k、4l的脂肪族侧链长度对比CH2都有所增加,其抑制率比较为4j>4e>4k>4l>4d,说明较长的N-13侧链总体上对上述癌细胞系具有更强的细胞毒性作用。当侧链碳原子数达到6个时达到顶峰（4j）,随着碳原子的增加,抑制率又会降低。整体来看,化合物4a-o的体外抗肿瘤活性高于化合物3a-o,与吴茱萸碱相比,所有的这类色胺衍生物对LO2的毒性均有所降低。结论:本文设计的方法将天然产物吴茱萸碱通过烷基化、酸性条件开环、碱性条件缩合,三步反应可以成功合成目标色胺衍生物,副反应少,具有中等至高收率,反应后处理简便,且在体外抗肿瘤活性测试中,化合物4d、4e、4j、4k、4l对SW480和BGC803细胞株均有着一定的抑制作用,其中化合物4j的抗肿瘤活性最好,对SW480和BGC803的抑制率均超过80%,并且同吴茱萸碱相比,这类色胺衍生物对LO2的毒性降低了很多,因此这类色胺衍生物可能是较好的先导化合物。结果表明,吴茱萸碱开环是一种新型色胺衍生物的获取方法,这为色胺衍生物的合成提供了一个新思路,为获得先导化合物提供了一种途径,对新药研究具有重要的价值。
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