关键词:
延胡索总生物碱
糖尿病心肌病
铜死亡
Sirt/P53信号通路
铁硫簇
摘要:
目的基于沉默信息调节因子1(Sirt1)/肿瘤抑制因子53(P53)信号通路,探讨延胡索总生物碱(TAC)对糖尿病心肌病(DCM)大鼠铜死亡的调控作用及机制。方法采用高脂高糖饲料喂养+腹腔注射链脲佐菌素建立DCM大鼠模型。取32只造模成功的大鼠随机分为模型组和TAC低、中、高剂量组(7、10.5、14 mg/kg),每组8只。另取8只大鼠以正常饲料喂养作为正常对照组。各组大鼠灌胃相应药物或生理盐水,每天1次,连续4周。末次给药后,检测大鼠空腹血糖(FBG)水平;检测大鼠血清和心肌组织中肌酸激酶(CK)、CK同工酶MB(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)水平;观察大鼠心肌组织病理学形态、纤维化程度及Cu^(2+)沉积情况;检测大鼠心肌组织中Cu^(2+)、谷胱甘肽(GSH)水平以及Sirt1/P53信号通路相关蛋白[Sirt1、P53、溶质家族载体7成员11(SLC7A11)]、铁硫簇相关蛋白[铁氧还蛋白1(FDX1)、硫辛酸合成酶(LIAS)、线粒体乌头酸酶2(ACO_(2))、泛醌氧化还原酶核心亚基S8(NDUFS8)、二氢硫辛酸乙酰基转移酶(DLAT)、二氢硫辛酸二酰基转移酶(DLST)]、热休克蛋白70(HSP70)表达水平。结果与正常对照组相比,模型组大鼠FBG水平,血清和心肌组织中CK、CK-MB、LDH水平,心肌组织中Cu^(2+)水平以及P53、HSP70蛋白表达水平均显著升高(P<0.05);心肌组织中GSH水平和Sirt1、SLC7A11、FDX1、LIAS、ACO_(2)、NDUFS8、DLAT、DLST蛋白表达水平均显著降低(P<0.05);心肌组织病理损伤严重,出现较多炎症细胞浸润,且纤维化明显,Cu^(2+)沉积增多。与模型组比较,TAC各剂量组大鼠上述大部分定量指标均显著逆转(P<0.05);心肌组织病理损伤减轻,纤维化和Cu^(2+)沉积减少。结论TAC可改善大鼠DCM,其作用机制可能与激活Sirt1/P53信号通路活性,促进GSH与Cu^(2+)的螯合作用,抑制心肌细胞铜死亡有关。