关键词：
个体化治疗
群体药代动力学
机器学习
摘要：
研究背景
新生儿败血症具有发病率高、死亡率高的特点,对新生儿的生命健康造成严重的威胁。然而,新生儿群体的合理用药却难以保证,最突出的问题是超说明书用药。研究表明超过90%的住院新生儿患者至少有一次超说明书用药。超说明用药不仅无法保证药物疗效,更会增加药物不良反应发生的风险。新生儿群体的特殊性是导致超说明用药的重要原因。新生儿的各器官以及相应的生理活性和功能处于快速的发育成熟过程中,所以药物在体内的处置过程也变化较大,存在显著的个体间和个体内变异性。亟需一种适用于新生儿群体、可以整合多种因素的技术方法,准确高效地实现新生儿个体化治疗方案的设计及优化。传统的基于群体药代动力学/药效动力学(population pharmacokinetics/pharmacodynamics,PopPK/PD)的方法展现出强大的优势,但在针对新生儿相关的分析仍存在一定的局限性,其难以评估新生儿多种生长发育因素间的复杂关系,无法保证预估准确度。由数据驱动的机器学习(machine learning,ML)技术作为一种打破传统算法束缚、整合分析多因素的全新工具,凭借其无需机械假设、独特的运算机制、强大的数据处理运算能力等优势得到了广泛关注。然而,目前ML在个体化治疗领域的研究较少,基于ML的个体化治疗潜力巨大,有待进一步的开发。
本研究旨在以新生儿败血症个体化治疗为切入点,以临床需求为导向和出发点,探索ML技术在个体化治疗领域应用的可行性,尝试基于ML技术设计和优化新生儿个体化治疗方案,实现精准用药。
第一部分 机器学习在新生儿药代动力学中的方法学研究
目的:近年来,机器学习在医学领域得到了广泛应用,尤其是在医学诊断领域取得了巨大成就。然而,在药物个体化治疗领域,ML尚未得到很好的应用,其中一个重要原因是ML难以描述剂量-暴露量-效应关系,尤其是在描述药物体内药代动力学时存在许多方法学上的难点。ML全新的运算机制使其无需任何药理学假设,药理学家和临床研究人员可能不愿意接受此种方法。PopPK基于药代动力学参数表征药物在体内的药代动力学特征。清除率直接反映药物体内的消除快慢情况,是衡量剂量-暴露量-效应关系最重要的PK参数。我们可以借鉴PopPK提供的先验知识,以预测药物清除率为突破口,探索ML在个体化治疗领域应用的方法学思路。本章旨在评估PopPK和ML组合的方法是否能准确预测经肾脏清除的药物在新生儿中的个体清除率,为ML在新生儿个体化治疗领域的应用奠定方法学基础。
方法:本研究选择六种主要经由肾脏排泄的药物,万古霉素、拉氧头孢、头孢吡肟、阿洛西林、头孢他啶和阿莫西林作为概念验证药物。从PopPK模型中获得的个体清除率估计值被用作清除率参考值,采用不同的ML算法和嵌套交叉验证的方法,对这些清除率参考值进行学习和预测,并构建ML预测模型。将ML预测模型的预测性能与成熟模型和年龄体重缩放模型两种预测方法的性能分别进行比较。
结果:极端随机树回归算法是性能最佳的ML方法,并基于此算法构建最终的ML预测模型。基于最终的ML预测模型,通过纳入出生体重(birth weight,BW)、当前体重(current weight,CW)、胎龄(gestational age,GA)、产后日龄(postnatal age,PNA)、矫正胎龄(postmenstrual age,PMA)和血清肌酐值(serum creatinine,CREA)预测特征,实现个体清除率的预测。出生体重是头孢吡肟、阿莫西林、阿洛西林和头孢他啶的最重要预测特征,而矫正胎龄是万古霉素最重要的预测特征,产后日龄是拉氧头孢最重要的预测特征。使用ML预测模型,个体清除率预测平均相对误差为8.24%。与其他两种预测方法相比,ML的引入使平均相对误差分别降低了 44.3%和71.3%。
结论:基于PopPK和ML相组合的思路构建的ML预测模型,可实现对新生儿肾脏清除药物的个体清除率准确可靠的预测,为ML在个体化治疗领域的应用奠定方法学基础。
第二部分 机器学习对万古霉素个体剂量的设计及优化研究
目的:万古霉素是治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染导致的新生儿败血症的首选药物。然而,万古霉素治疗窗窄、个体间变异性大、毒副作用大的特点限制了其临床应用,需要更加先进更加准确的个体化给药方案。与万古霉素有效性和安全性相关的最佳暴露量指标是稳态情况下24小时药时曲线下面积(area under curve,AUC0-24),而稳态谷浓度(steady-state trough concentration,C0)作为临床实践中更容易获得的暴露量指标经常被使用。因此,本研究的目的是评估ML是否能在临床实践中用于预测以上2个暴露量指标(AUC0-24和C0),以计算出最佳的个体给药方案。
方法:从一个
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