关键词:
单臂试验
定性访谈
目标值法
名义小组技术
文献研究
中医药
摘要:
背景与目的众所周知,评价干预措施临床疗效的金标准研究设计是合理采用了盲法的随机对照试验(RCT),然而在中医药领域开展RCT面临诸多实质性的挑战,如患者的选择性偏好、盲法的难以实施等。目标值法单臂试验是指将单组试验干预措施的疗效与适宜的目标值进行对比,该研究设计较早开展于心血管医疗器械领域,而在中医药领域的应用还需要进一步探索和规范。因此,本研究旨在了解目标值法单臂试验在中医药临床疗效评价中的优势与挑战,探索目标值法单臂试验中目标值选取的方法学要点,明确目标值法单臂试验在设计、评价与报告的关键技术环节的方法学要点,为中医临床研究合理扩展新思路、新方法提供方法学参考。研究内容与方法(研究一)采用半结构化定性访谈,了解目标值法单臂试验在中医临床研究中的优势,以及各环节存在的障碍。鼓励受访者尽可能多地讲述与目标值法单臂试验相关的经验。采用目的性抽样并结合滚雪球式选取10~15名访谈对象,面对面深入访谈或腾讯会议/微信电话/电话,每位受访者的访谈时间为30~60分钟,对访谈内容进行录音并在访谈后转录成文字。使用定性研究数据分析工具NVivo 12.0对转录文字进行编码,根据主题分析法及扎根理论原则对资料进行分析。(研究二)检索现有文献,分析目标值法单臂试验中所选取的目标值与该单臂试验的可比性情况。计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、The Cochrane Library和Embase数据库,搜集建库至2022年4月30日发表的所有关于目标值法单臂试验的文献。描述和分析单臂试验及其目标值在人群特征、疾病特征、结局指标、测量时点等方面的可比性,并将年龄、性别、疾病严重程度、合并症的基线数据和研究结果数据进行统计学及临床意义方面的比较。(研究三)采用贝叶斯统计方法,探索不同来源的目标值与对标研究的结果重叠度,并深入分析中医目标值法单臂试验与RCT的结果重叠度。以一项低偏倚风险的中医药研究(中医药治疗抑郁症468例的随机双盲安慰剂平行对照的多中心临床试验)作为“对标研究”。根据主要结局指标汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)应答率的数据类型(二分类变量),确定贝叶斯模型为伯努利模型(Bernoulli)/二项分布模型(Binomial),设定贝叶斯公式中θ的先验分布服从Beta分布(0≤θ≤1),采用共轭分布定理,通过先验分布Beta(α,β)对后验分布进行推断。检索和提取不同目标值来源文献中的数据,构建似然函数。计算和比较不同来源目标值与中医药对标研究的后验分布、后验均值、最大后验概率及分布距离KL散度,其与中医药对标研究后验均值越接近者重叠度越高,以后验概率分布图作为直观展示,以后验均值差距0.05作为重叠度判断依据。(研究四)通过名义小组共识法(NGT)初步形成目标值法单臂试验的方法学体系。根据前期研究及参考既往相关文献、政策法规文件等,理论构建《目标值法单臂试验中目标值选择的方法学质量评价要点》《目标值法单臂试验的方案设计要点》和《目标值法单臂试验报告要点》条目清单。首先进行工作组内部评议和修订,然后邀请10位以上临床专家和方法学专家,采用NGT专家共识方法,收集专家们对3个方法学要点中各条目的意见与建议,以专家积极系数、重要性意见集中程度、协调程度、权威系数作为共识程度的评价指标。研究结果(研究一)目标值法单臂试验在中医领域的优势与挑战定性访谈研究结果显示,对12位专家进行访谈,访谈信息达到饱和,共获得一级编码269条,根据访谈目的及提纲的主题,对一级编码进行类属分析后,可归为3大类(二级编码),包括目标值法单臂试验临床应用的优势、临床应用的难点与局限、目标值设置的建议与考量。即目标值法单臂试验适用于中医领域多种特殊临床情境,可避免随机分组、盲法等环节,具有提高入组效率,增强患者依从性,节省人力物力投入等优势;主要难点体现在研究设计的科学性和公认性方面,其中目标值的设置是该研究设计的关键技术难点。通过总结现有问题并结合受访者提出的建议,初步形成了理论对策,主要包括目标值的选择需要考虑人群特征、干预方式、结局测量等方面与单臂试验的一致性,推进目标值法单臂试验合理性与科学性的方法学探索,促进中医领域对目标值设置的认定工作等。(研究二)目标值与单臂试验可比性文献研究结果显示,检索7个数据库、2个注册平台,通过筛选后共纳入76篇(11500例)目标值法单臂试验。纳入研究主要发表于近15年,干预措施以医疗器械为主(80.3%,61/76),80%的研究集中在血管疾病方面;有9篇与中医药治疗肿瘤和难治性疾病相关。62项(81.6%)单臂试验设有一个目标值,14项(18.4%)单臂试验设有多个目标值。58项(76.3%)单臂试验通过参考文献提供目标值来源,目标值来源最多的单臂试验引用了 30篇