关键词:
转移性神经内分泌肿瘤
全外显子测序
ctDNA
微小残留病灶
乳腺癌
神经内分泌癌
乳腺神经内分泌癌
肿瘤
摘要:
目的:转移性神经内分泌肿瘤(metastatic neuroendocrine neoplasms,mNENs)是一种相对比较罕见的肿瘤,尽管有药物,但选择仍然很少,需要精准监测,精准选择。目前,对于神经内分泌肿瘤患者的疗效评价主要依赖于影像学检查(如实体瘤疗效评价准则[response evaluation criteria in solid tumors,RECIST]1.1),并结合肿瘤标志物(例如:嗜铬粒蛋白A[chromogranin A,CgA]、神经元特异性烯醇化酶[neuro-specific enolace,NSE]、胃泌素释放肽前体[progastrin-releasing peptide,ProGRP])。但是,影像学检查存在一定的局限性,不易发现微小隐匿的转移病灶,并且CgA、NSE、ProGRP等传统肿瘤标志物缺乏敏感性和特异性。因此,本研究旨在对探索新型肿瘤标志物循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)监测转移性神经内分泌瘤患者化学治疗的疗效进行方法学设计。内容:在这项研究中,收集以替吉奥和替莫唑胺为基础方案化疗的转移性神经内分泌肿瘤患者的原发或转移病灶组织、化学治疗前以及治疗过程中的血液样本。对肿瘤组织进行全外显子测序(whole exome sequencing,WES),血液标本进行ctDNA检测,通过分析治疗过程中的突变,同时收集治疗过程中影像学监测结果,探索ctDNA用于监测转移性神经内分泌肿瘤患者化学治疗的可行性。方法:收集的转移性神经内分泌肿瘤患者原发或转移部位的肿瘤组织进行全外显子测序,准确识别单核苷酸变异(Single Nucleotide Variations,SNVs)位点,根据特异性SNVs为每位患者制定个性化的试剂盒。采集患者使用化学治疗药物前的血液样本—基线血,在治疗过程中,每2或3周期采集患者的血液样本,提取血浆中的cfDNA,建库后进行靶向富集测序(Raceseq)和低深度测序技术,经过生物信息学分析,动态追踪每个采血点的突变。结合患者的临床信息,以及根据RECIST 1.1标准进行影像学评估的结果,来分析ctDNA监测转移性神经内分泌肿瘤患者化学治疗的敏感性和特异性。目的:原发性乳腺神经内分泌癌(neuroendocrine breast carcinomas,NEBCs)鲜有报道,本研究旨在探索中国和美国患者原发性乳腺神经内分泌癌患者的预后因素。内容:本项多中心回顾性分析中,分析了中国和美国原发性乳腺神经内分泌癌患者的预后因素,纳入患者均为乳腺肿瘤根治术后经病理诊断为神经内分泌癌人群。研宄终点为患者的无病生存期(disease-free survival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)。方法:回顾性收集2000—2018年间就诊于中国医学科学院经病理确诊为乳腺神经内分泌癌的患者数据,电话随访生存信息。从数据库中收集北京肿瘤医院的患者数据,通过公开发表的文章以及美国国立研宄所的数据流行病学和最终结果数据库(Survei丨lance,Epidemiology,and End Results,SEER),获得2000—2018年间北京肿瘤医院、2008—2017年间北京医院和2010—2015年间美国原发性神经内分泌癌患者数据。通过卡方检验或费希尔概率精确检验、秩和检验进行统计分析,建立Cox回归模型进行生存分析,使用随机效应模型进行合并分析。结果:共纳入51例中国患者和98例美国患者。在中国队列中,单因素分析表明肿瘤分级和Ki-67水平是DFS的预后因素(分别为风险比[hazard ratio,HR]=5.11[1.67-15.60],P=0.004;HR=57.70[6.36-523.40],P<0.001),多因素分析结果(分别为HR=100.52[1.33-7570.21],P=0.037;HR=31.47(1.05-945.82),P=0.047)。在美国队列中,单因素分析显示,年龄是OS的一个重要预后因素(HR=1.09[1.04-1.15],P=0.001)。共同队列的随机效应模型显示年龄和雌激素受体(estrogenreceptor,ER)阳性表达是OS的潜在预后因素(分别为HR=1.08[1.01-1.14],P=0.015;HR=0.10[0.02-0.44],P=0.003)。结论:肿瘤分级和Ki-67水平是原发性NEBCs患者DFS重要的预后因素。年龄和ER状态是原发性NEBCs患者OS的重要预后因素。