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关键词： 孟德尔随机化   炎症因子   类风湿关节炎   因果关系   全基因组关联研究   单核苷酸多态性   保护性因子   危险性因子  

摘要： 背景:类风湿关节炎是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病,它的发病机制涉及多种炎症因子和代谢物,但因果关系尚不明确。国内类风湿关节炎的诊断和治疗水平近年来虽有提高,但仍有部分患者因缺乏早期诊断和规范治疗而致残。目的:采用孟德尔随机化方法评估炎症因子与类风湿关节炎之间的潜在因果关系,为临床研究提供新的支持和角度,以期填补类风湿关节炎发病机制与炎症因子关系的空缺,为治疗和预防类风湿关节炎提供新的潜在靶点和指导。方法:疾病数据使用了来自一项芬兰R10数据库的13621例类风湿关节炎患者和262844例健康对照者的遗传数据;91种炎症因子来自全基因组关联研究11个队列的荟萃分析,共有14824名欧洲血统参与者。正向孟德尔随机化分析以P<5×10^(-6)来识别炎症因子和类风湿关节炎相关的工具变量;反向孟德尔随机化分析以P<5×10^(-8)来识别类风湿关节炎和炎症因子相关的工具变量;正向和反向连锁不平衡参数均设为0.001,遗传距离设为10000 kb,只考虑F统计量>10的工具变量,之后去除混杂因素。采用逆方差加权方法、MR-Egger、加权中位数、简单众数和加权众数等方法研究91个炎症因子与类风湿关节炎之间的因果关系,主要以逆方差加权方法为主,P<0.05;异质性和水平多效性P>0.05,以排除异质性和水平多效性;并且进行反向孟德尔随机化分析,以排除反向因果。结果与结论:(1)C-C趋化因子23(OR=0.921,P=0.006)、成纤维细胞生长因子19(OR=0.906,P=0.046)、白细胞介素12亚单位β(OR=0.899,P=0.009)、白细胞介素2(OR=0.889,P=0.024)、白血病抑制因子受体(OR=0.876,P=0.047)对类风湿关节炎起保护作用;(2)C-C趋化因子19(OR=1.118,P=0.032)、C-C趋化因子4(OR=1.107,P=0.004)、白细胞介素7(OR=1.211,P=0.018)、肿瘤坏死因子(OR=1.119,P=0.040)对类风湿关节炎起危险作用;(3)上述结果为炎症因子在类风湿关节炎中的作用提供了新的视角和证据,弥补了该领域的空缺,并可能为预防和治疗类风湿关节炎带来新策略。

关键词： 骨坏死   羧肽酶M   表达数量性状位点   孟德尔随机化   全基因组关联研究   治疗靶点   可用药基因   共定位分析  

摘要： 背景:骨坏死是一种以骨组织缺血性坏死为特征的慢性骨科疾病,现有治疗手段虽能延缓疾病进展,但无法彻底治愈,亟需探索新的治疗靶点。基于此背景,组学技术的发展为解析复杂疾病的遗传机制提供了有效工具,其中表达数量性状位点数据和全基因组关联研究数据能够揭示遗传变异对基因表达的影响。目的:探索羧肽酶M基因在骨坏死中的潜在保护作用,评估其作为新的治疗靶点的可能性,并为骨坏死的精准治疗提供理论依据。方法:采用双样本孟德尔随机化分析,整合了2个国际数据库:eQTLGen和FinnGen GWAS。eQTLGen由荷兰格罗宁根大学和爱沙尼亚塔图尔大学联合建设,涵盖31684名欧洲人群,专注于揭示遗传变异对基因表达的调控作用;FinnGen GWAS数据库由芬兰生物银行联合多家科研机构构建,包含1788例骨坏死患者与429826名对照,致力于疾病表型和基因型的深度关联研究。对表达数量性状位点数据库中2534个可成药基因进行系统筛选,发现了羧肽酶M基因的表达数量性状位点信号与骨坏死全基因组关联研究信号共享因果变异。结合敏感性分析(包括异质性检测、水平多效应评估和留一法分析)、共定位分析进一步验证结果的可靠性和稳健性。结果与结论:研究发现羧肽酶M基因与骨坏死显著相关,羧肽酶M高表达可显著降低骨坏死风险(OR<1,错误发现率<0.05)。共定位分析证实,羧肽酶M的表达数量性状位点信号与骨坏死的全基因组关联研究信号共享因果变异(PP.H4=98.03%)。首次揭示了羧肽酶M基因在骨坏死中的保护作用,明确它作为潜在治疗靶点的价值,为骨坏死的精准治疗提供了坚实依据,对中国基础医学和临床医学研究具有重要的借鉴意义。

关键词： 组织蛋白酶   脑卒中   孟德尔随机化   多变量分析   风险预测   生物标记物  

摘要： 背景:研究证实组织蛋白酶与脑卒中之间存在关联,然而二者的因果关系尚不确定。目的:使用孟德尔随机化分析评估组织蛋白酶与脑卒中之间的因果关系。方法:组织蛋白酶数据来源于INTERVAL研究,脑卒中数据来源于GWAS数据库(由美国国家人类基因组研究学会和欧洲生物信息学研究所联合开发),通过单变量和多变量孟德尔随机化方法,探讨不同类型的组织蛋白酶对脑卒中及其亚型发病风险的因果关系,采用逆方差加权法作为评估因果关联效应的主要方法,采用加权中位数法和MR-Egger回归来评估结果的可靠性和稳定性。结果与结论:①单变量孟德尔随机分析表明,较高的组织蛋白酶S水平对心源性栓塞性脑卒中的发生具有抑制作用(OR=0.901,95%CI:0.832-0.976,P=0.010),然而上述因果关系在反向孟德尔随机化分析中未达到统计学显著性。反向孟德尔随机分析表明,心源性栓塞性脑卒中可能导致组织蛋白酶L2水平下降(P=0.020,OR=0.984,95%CI:0.972-0.998),但该结果在多变量分析中未呈现统计学意义。一项使用9种组织蛋白酶作为变量的多变量分析显示,组织蛋白酶F水平升高会增加全因脑卒中和缺血性脑卒中的发病风险(OR=4.667,95%CI=1.000-21.782,P=0.050;OR=4.771,95%CI:1.044-21.804,P=0.044)。排除可能存在的混杂因素后,孟德尔随机化分析仍然显示组织蛋白酶F有潜力成为脑卒中的风险预测血清生物标志物。②研究主要基于国际数据库和欧洲人群数据进行分析,结果可为中国大型队列研究提供参考,为中国开展精准医学研究提供技术支持。然而,在借鉴过程中需注意中国人群的遗传背景、环境因素和生活方式等差异,开展符合中国人群特点的生物医学研究。

关键词： 糖尿病   肥厚型心肌病   孟德尔随机化   HSF1   遗传学   差异表达基因  

摘要： 背景:糖尿病与肥厚型心肌病相互影响,糖尿病患者心血管并发症风险显著升高,但两者之间的因果关系及分子机制尚不明确。目的:利用孟德尔随机化方法,结合GWAS和GEO数据库数据,评估糖尿病对肥厚型心肌病的因果效应,通过生物信息学分析筛选关键调控因子。方法:从最新的全基因组关联研究(GWAS,由美国国家人类基因组研究所和欧洲生物信息研究所合作建立)数据库中获取162个与糖尿病相关的单核苷酸多态性,这些数据来自24659例糖尿病患者和459939名对照参与者,获取肥厚型心肌病数据,包括507例肥厚型心肌病病例和489220名对照参与者,进行两样本孟德尔随机化分析,使用逆方差加权法评估糖尿病与肥厚型心肌病之间的因果关系。下载基因表达数据库(GEO)中的糖尿病数据集GSE184050和肥厚型心肌病数据集GSE160997,利用WGCNA探讨与糖尿病和肥厚型心肌病相关的重要模块及核心基因。通过GSEA探讨核心基因相关的富集术语和通路。将核心基因输入比较毒理学基因组数据库(CTD)网站以确定与核心基因相关的疾病。采用多种算法探讨HSF1在糖尿病和肥厚型心肌病中的作用。结果与结论:①以糖尿病为暴露因子,提取了160个单核苷酸多态性的分析结果,采用逆方差加权、MR-Egger和加权中位数回归方法评估遗传预测的糖尿病与肥厚型心肌病之间的因果关系,MR-Egger检验显示糖尿病与肥厚型心肌病之间存在显著因果关联,确定HSF1为糖尿病与肥厚型心肌病因果关系的核心生物标志物(P=0.01802898),加权中位数和逆方差加权法也提供了一致趋势。通过GEO数据库的数据验证确认了HSF1是同时影响糖尿病和肥厚型心肌病的潜在核心生物标志物。HSF1在糖尿病中高表达、在肥厚型心肌病中低表达。通过逐一移除单核苷酸多态性并重复孟德尔随机化分析的敏感性分析显示,没有单一单核苷酸多态性显著影响因果关系估计。将HSF1输入CTD网站以识别与核心基因相关的疾病,结果显示HSF1与糖尿病、2型糖尿病、肥厚型心肌病、心脏病、高血压、代谢紊乱和炎症等相关联。②研究主要基于国际大型数据库(如欧洲人群的GWAS和GEO表达谱数据),采用遗传工具变量进行因果推断,具有较强的科学性。中国生物医学研究应加强本土多组学数据的积累和整合,借助类似方法探索适用于中国人群的精准预防和治疗靶点。

关键词： 孟德尔随机化   日常饮食结构   半月板损伤   膝关节内部紊乱   因果关系   敏感性分析   保护因素   危险因素  

摘要： 背景:膝关节结构性损伤是常见的运动系统疾病,包括半月板损伤和膝关节内部紊乱,严重影响运动员和老年人的生活质量。现有研究表明日常饮食结构可能影响膝关节结构性损伤的发生与发展,但其因果关系尚不明确。目的:基于遗传学方法,探讨日常饮食结构与膝关节结构性损伤之间的因果关系,识别潜在的风险性与保护性饮食因素。方法:采用双样本孟德尔随机化分析日常饮食结构与膝关节结构性损伤之间的因果关系,其中半月板损伤和膝关节内部紊乱数据集来源于FinnGen数据库,暴露因素数据集来自OpenGWAS和GWAS Catalog数据库,涉及20项常见饮食因素。以逆方差加权法为主要分析方法,联合MR-Egger回归法、加权中位数法、简单模式法与加权模式法进行补充验证,并通过敏感性分析检验结果的稳健性。结果与结论:逆方差加权法结果显示,共有13种饮食因素与半月板损伤存在潜在因果关系;12种饮食因素与膝关节内部紊乱相关。其中,蔬菜消耗量(OR=2.59,P<0.001)与半月板损伤风险升高显著相关;精神活性饮料消耗量(OR=1.26,P<0.001)与膝关节内部紊乱风险增加显著相关;水果消耗量(OR=0.68,P<0.001)与膝关节内部紊乱风险降低显著相关。上述结果基于欧洲人群的大样本遗传数据,揭示了饮食结构与膝关节结构性损伤之间的潜在因果关系,可为中国人群在相关疾病的营养干预与预防策略制定提供参考依据。

关键词： 共定位分析   脊椎滑脱   Dsigbd数据库   可成药基因   全基因组关联研究  

摘要： 背景:脊椎滑脱是一种常见疾病,目前缺乏有效的治疗药物,仍需要进一步明确脊椎滑脱的发病机制并筛选出更适合脊椎滑脱的治疗靶点。通过孟德尔随机化分析可以探索与脊椎滑脱相关的可成药基因,为开发更有效和靶向的治疗药物提供有价值的指导。目的:通过可成药全基因组的孟德尔随机化分析探索脊椎滑脱的潜在治疗靶点及有效治疗药物。方法:选择收录了50万名芬兰人的基因组和健康信息的芬兰数据库、eQTLGen联盟、药物特征数据库、药物-基因相互作用数据库、蛋白互作数据库、有机小分子生物活性数据库及蛋白质结构数据库,将可成药基因的顺式表达数量性状位点数据作为工具变量,进行孟德尔随机化分析和共定位分析,筛选得到与脊椎滑脱相关的显著可成药基因,随后进行GO与KEGG富集分析、蛋白质网络构建、药物预测和分子对接,以期为脊椎滑脱的新药开发提供帮助。结果与结论:发现34个与脊椎滑脱有显著关联的潜在药物靶点基因,其中特别值得注意的是基因APOBEC3G,它通过孟德尔分析和共定位分析显示出与脊椎滑脱结果的显著相关性,表明APOBEC3G可能是一个优先考虑的治疗靶点。至于其他潜在的机制和药物,仍需进行更深入的研究。此研究采用来自欧洲人群的数据库,对中国群体遗传学研究具有一定的借鉴意义。

关键词： 血浆蛋白   类风湿关节炎   孟德尔随机化   贝叶斯共定位   表型扫描   分子对接   工程化组织构建  

摘要： 背景:类风湿关节炎具有复杂的遗传和环境因素,虽然观察性研究发现血浆蛋白与类风湿关节炎之间存在一定的相关性,但易受混杂因素和逆因果关系的影响,难以明确这些蛋白是否是类风湿关节炎的致病因素。目的:通过孟德尔随机化分析血浆蛋白在类风湿关节炎发生和发展中的作用,探讨血浆蛋白作为类风湿关节炎生物标志物和治疗靶点的潜力。方法:基于Decode数据库(由冰岛Decode Genetics公司开发,该数据库包含了冰岛人群的基因组数据)、MR-Base平台(由英国牛津大学研究团队开发,专门用于提供孟德尔随机化分析所需的遗传和表型数据)与GWAS Catalog平台(由欧洲生物信息学研究所开发,提供全球范围内的基因组广泛关联研究数据),采用大规模双样本孟德尔随机化分析,对1553种血浆蛋白与类风湿关节炎之间的因果关系进行全面评估。通过Wald比率和逆方差加权法计算因果效应,对结果进行Bonferroni校正以调整多重检验带来的假阳性风险。为确保结果的稳健性,采用敏感性分析验证循环蛋白与类风湿关节炎之间的正向因果关系,通过贝叶斯共定位和表型扫描排除混杂效应和水平多效性。结合新的血浆蛋白数据进行外部验证,以减少偶然发现的可能性。利用DsigDB筛选与候选蛋白相关的小分子化合物,通过分子对接预测蛋白质与化合物之间的结合模式和结合能量,以确定最稳定、最可能的结合分子和作用机制。结果与结论:①经过贝叶斯共定位和表型扫描等一系列敏感性分析后,最终确定了4种与类风湿关节炎存在可靠因果关系的血浆蛋白:FCRL3、IL6R、ICOSLG和TNFAIP3,这些蛋白的遗传效应分别为FCRL3(OR=1.12,95%CI:1.07-1.17)、IL6R(OR=0.94,95%CI:0.91-0.96)、ICOSLG(OR=2.42,95%CI:1.67-3.52)和TNFAIP3(OR=2.19,95%CI:1.88-2.56)。分子对接分析显示小分子化合物benzo[a]pyrene与这些候选蛋白的结合良好,可能作为潜在的治疗分子。②通过综合分析明确了血浆蛋白FCRL3、IL6R、ICOSLG和TNFAIP3在类风湿关节炎中的遗传因果关系,这些蛋白质不仅可作为类风湿关节炎风险筛查和疾病预防的潜在分子标志物,还为深入理解类风湿关节炎的致病机制和开发靶向治疗提供了关键候选靶点。虽然研究基于欧洲群体分析,但对中国生物医学研究具有重要借鉴意义,通过引入孟德尔随机化方法分析遗传因果关系,未来可为中国人群中的类风湿关节炎研究提供更为准确的因果推断,为本土化的风险评估和治疗策略提供理论支持。

关键词： 骨质疏松骨折   脂质代谢   甾醇酯   孟德尔随机化   骨折风险   因果关联   病理机制  

摘要： 背景:虽然研究发现脂质与骨质疏松病理性骨折风险之间存在一定的关联,但脂质水平与骨质疏松病理性骨折之间存在何种因果关系尚未明确。目的:基于双样本双向孟德尔随机化分析明确脂质与骨质疏松病理性骨折之间的因果关系。方法:从IEU-GWAS数据库(由英国布里斯托尔大学的MRC整合流行病学研究单元开发,提供大量全基因组关联研究汇总数据)获取178种脂质代谢物数据,从芬兰数据库(由芬兰国家基因研究项目构建,专注于芬兰人群基因组与健康、疾病关系的研究)获取骨质疏松病理性骨折数据(173619名欧洲受试者)。将骨质疏松病理性骨折作为结局变量、脂质作为暴露因素,进行双向孟德尔随机化研究,评估不同脂质对骨质疏松病理性骨折的因果效应。将骨质疏松病理性骨折更换为英国生物样本数据库作为验证集,对结果进行横向验证。结果与结论:①逆方差加权分析结果显示,甾醇酯(27:1/20:2)水平与骨质疏松病理性骨折存在显著的因果关联(OR=1.256,95%CI:1.001-1.575,P=0.049),甾醇酯每增加一个单位,骨质疏松病理性骨折的风险增加约25.55%;反向孟德尔随机化分析结果显示,骨质疏松病理性骨折与磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱及磷脂酰胆碱水平呈显著负相关;横向验证结果显示甾醇酯是骨质疏松病理性骨折的危险因素。②结果显示甾醇酯是骨质疏松病理性骨折的危险因素,磷脂酰胆碱是骨质疏松病理性骨折的保护性因素,这些发现增加了脂质影响骨质疏松病理性骨折的证据,虽然研究采用的GWAS数据为欧洲样本来源,但鉴于人类遗传学的广泛共性,对中国人群通过调控血脂改善骨质疏松症具有重要的借鉴和参考意义。

关键词： 心肌肥厚   循环炎症蛋白   心血管疾病   孟德尔随机化   因果关系   观察性研究   共定位   多变量孟德尔随机化  

摘要： 背景:心肌肥厚常会导致严重的心血管疾病,由于早期难以被发现,因此很难确诊。循环炎症蛋白被发现与心血管疾病有相当大的关联,但其与心肌肥厚关系的具体机制依然不明确。目的:采用多种孟德尔随机化的方法探究循环炎症蛋白和心肌肥厚间的关系。方法:采用GWAS Catalog数据库中的91个循环炎症蛋白数据库和最新版R11芬兰数据库中的心肌肥厚数据,利用双向两样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化和全基因组关联研究共定位分析的方式探寻循环炎症蛋白和心肌肥厚的因果关系。用MR-PRESSO方法、Cochran’sQ检验、MR-Egger截距评估、留一法分析和漏斗图分析等敏感性检验的方式验证结果的准确性。结果与结论:(1)在双向两样本孟德尔随机化结果中主要用逆方差加权法(Inverse Variance Weighting,IVW)进行评估,发现T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=0.046,OR=0.74,95%CI:0.66-1.00),裂隙趋化因子水平(IVW:P=2.1×10^(-2),OR=0.74,95%CI:0.556-0.95),Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-4),OR=0.66,95%CI:0.49-0.87),白细胞介素2水平(IVW:P=3.8×10^(-3),OR=0.667,95%CI:0.50-0.88),硫酸转移酶1A1(IVW:P=1.42×10^(-2),OR=0.80,95%CI:0.67-0.96)对心肌肥厚具有单向因果作用。(2)在多变量孟德尔随机化中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=1.39×10^(-2),OR=0.81,95%CI:0.69-0.96)和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-2),OR=0.73,95%CI:0.55-0.98)的结果为阳性,说明排除了其他和心肌肥厚具有影响的循环炎症蛋白影响后其结果依然显著。(3)在共定位中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平H3+H4=0.96,其中最显著的单核苷酸多态性为rs59570070,说明T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平和心肌肥厚存在内在联系。(4)敏感性结果无异常,说明无异质性和多效性影响结果。(5)结果证实,T细胞表面糖蛋白CD6异构体、裂隙趋化因子、Delta和Notch样表皮生长因子相关受体、白细胞介素2、硫酸转移酶1A1对心肌肥厚具有单向因果作用。T细胞表面糖蛋白CD6异构体和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体影响最深,T细胞表面糖蛋白CD6异构体和心肌肥厚之间可能存在相关通路。由于孟德尔随机化研究需要大量的临床数据,因此常采用国际数据库中的欧洲样本分析,由于该分析方法在因果推断、精准医学及跨人群验证等方面具有重要优势,因此其研究结果对中国医学发展仍有重要意义。随着孟德尔随机化研究的深入,在一定意义上也推动了中国临床数据的收集和分析。未来可深入解析关键蛋白机制,结合多组学和临床验证,开发炎症标志物监测体系及新型抗炎疗法,从而推动心血管疾病的防控和个性化医疗发展。

关键词： 肌肉减少症   绝经后女性   CHARLS   预测模型   列线图   工程化组织构建  

摘要： 背景:肌肉减少症是一种与年龄相关的全身性骨骼肌疾病,与跌倒、功能衰退、虚弱和死亡等多种不良结局有关,而绝经后女性是肌肉减少症的高危人群之一。目的:旨在为中国绝经后女性开发一个基于高质量数据库评估肌肉减少症风险的预测模型。方法:研究数据源自中国健康与养老追踪调查(CHARLS)数据库中的2370名绝经后女性,使用2019年亚洲肌肉减少症工作组(AWGS2019)推荐指标评估肌肉减少症。研究队列随机分为训练集(70%)和验证集(30%)。使用LASSO、十折交叉验证、逻辑回归筛选绝经后女性肌肉减少症的危险因素。基于危险因素构建预测绝经后女性肌肉减少症风险的列线图,通过受试者工作特征曲线及曲线下面积(AUC)、校准曲线和决策曲线分析来评价模型效能。结果与结论:2370名绝经后女性中肌肉减少症患病率为23.50%,年龄、居住地、睡眠质量、认知功能、抑郁、慢性疾病数量被选为绝经后女性肌肉减少症的预测因素。列线图模型在训练集和验证集中表现出较好的区分度,在训练集的AUC值为0.751(95%CI=0.724-0.778,P<0.001),特异性为72.2%,敏感性为63.2%;在验证集的AUC值为0.763(95%CI=0.721-0.805,P<0.001),特异性为69.6%,敏感性为70.8%。校准曲线显示列线图模型与实际观测值之间具有较为显著的一致性,决策曲线分析显示了广泛且良好的临床实用性。结果表明,基于年龄、居住地、睡眠质量、认知功能、抑郁、慢性疾病数量构建的预测绝经后女性肌肉减少症风险列线图模型,有助于中国绝经后女性识别并规避肌肉减少症的风险因素,减少绝经后女性肌肉减少症的患病率。