关键词： 血压昼夜节律   高血压   基因多态性   ADRB2基因   NEDD4L基因  

摘要： 目的考察ADRB2 rs1042713、NEDD4L rs4149601基因单核苷酸多态性与高血压患者血压昼夜节律的相关性。方法收集原发性高血压患者217例,动态血压监测确定患者血压昼夜节律,其中杓型节律79例,异常血压昼夜节律138例。取血用PCR和Sanger测序检测ADRB2、NEDD4L基因型,以基因型为自变量,患者非杓型血压昼夜节律类型为因变量,Logistic回归分析ADRB2、NEDD4L基因多态性与高血压患者血压昼夜节律的相关性。结果ADRB2 rs1042713携带A等位基因可能是高血压昼夜节律异常的危险因素,ADRB2 rs1042713和NEDD4L rs4149601都携带A等位基因(OR=12.293,95%CI 2.712~55.710)(P<0.05)以及高龄(OR=1.976,95%CI 1.368~2.854)是高血压昼夜节律异常的独立危险因素(P<0.05)。结论ADRB2和NEDD4L基因多态性与高血压患者异常血压昼夜节律密切相关。

关键词： 围绝经期综合征   肝郁证   昼夜节律   时钟基因  

摘要： 目的:探讨围绝经期综合征(PPS)肝郁证大鼠主要时钟基因昼夜表达规律,探求PPS与昼夜节律变化之间的关联。方法:以3月龄雌性SD大鼠为空白对照组,12~13月龄PPS SD大鼠为研究对象,采用自然衰老法和慢性束缚应激法建立PPS肝郁证大鼠模型,采用Real-time PCR方法检测大鼠下丘脑主要时钟基因Clock、Bmal1、Per1、Per2、Cry1和Cry2的表达水平及节律。结果:3组大鼠Per2、Cry1和Cry2的表达量变化呈近日节律,其中PPS肝郁证组Per2和Cry2的表达振幅显著高于空白对照组和PPS组,峰/谷值分别为12.37、7.66,峰值相位均出现在20:00左右。空白对照组和PPS组的Clock、Per1表达呈近日节律,PPS肝郁证组Clock、Per1的近日节律消失。3组大鼠的Bmal1表达均不能用余弦函数拟合。结论:PPS肝郁证与主要时钟基因表达的异常之间可能存在相互促进关系。

关键词： 正常高值血压   清道夫受体   CD36基因缺陷   血压昼夜节律   代谢性指标  

摘要： 目的探讨清道夫受体CD36基因缺陷对正常高值血压患者血压昼夜节律及代谢性指标的影响。方法纳入200例初诊正常高值血压患者,通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)筛选CD36基因缺陷者31例作为观察组,CD36基因正常者169例作为对照组。比较两组患者24小时动态血压及代谢性指标,分析CD36基因缺陷与血压昼夜节律及代谢性指标的相关性。结果观察组24 h平均动脉压(24h MAP)、非杓型血压患者比例及甘油三酯(TG)水平、BMI、胰岛素抵抗指数均高于对照组(P<0.05)。Logistic多元逐步回归分析结果显示,CD36基因缺陷与正常高值血压患者动态血压节律改变、24h MAP升高、肥胖、高TG血症、胰岛素抵抗具有相关性(P<0.05)。结论清道夫受体CD36基因缺陷可能对正常高值血压患者的血压昼夜节律及部分代谢性指标产生影响,有必要对CD36基因缺陷的正常高值血压患者进行有效的干预措施。

关键词： 昼夜节律基因   甲基化   突变   乳腺癌  

摘要： 目的探讨节律基因在乳腺癌中的表达变化、甲基化和突变情况。方法通过公共数据库中的乳腺癌数据对节律基因的表达和功能进行全面和系统的分析。结果乳腺癌中大多数节律基因均显示出高突变率,超过30%的节律基因在乳腺癌中都发生了显著突变,其中,周期基因2(PER2)在乳腺癌中突变率较高,高达1%。大多数节律基因在乳腺癌样本中呈低表达,大多数节律基因在乳腺癌样本中呈高甲基化。结论乳腺癌中大多数节律基因均显示出高突变率及低表达,表达水平的变化可能是异常甲基化导致的。

关键词： 昼夜节律   相位前移   PDE5抑制剂   基因表达   肝脏  

摘要： 目的研究磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂TF对小鼠昼夜节律相位前移的影响并探讨其对小鼠肝脏生物钟的作用机制。方法(1)跑轮实验:15只小鼠随机分为3组:对照组、西地那非(sildenafil)组和TF组。在小鼠原有节律的基础上将开灯时间提前8 h。改变光照当天ZT18时灌胃给药(30 mg/kg),记录小鼠的昼夜活动相移情况。(2)分子生物学实验:16只小鼠随机分为4组:对照组、西地那非组(30 mg/kg)、TF低剂量组(30 mg/kg)和TF高剂量组(60 mg/kg)。同跑轮实验条件,给药1 h后取小鼠肝脏,实时定量PCR法检测小鼠肝组织生物钟基因mRNA表达水平的变化,并对生物钟基因的蛋白表达产物进行免疫印迹分析。结果动物跑轮实验结果表明,在光照时间提前8 h后,与对照组相比[(9.400±0.548)d],西地那非组小鼠需(7.400±1.517)d、TF组小鼠需(7.200±1.304)d同步化到新的昼夜节律周期,两组均与对照组有显著性差异。在基因水平,与对照组相比,西地那非组和TF组肝组织bmal1、naps2的mRNA表达水平均呈现显著上调,西地那非组和TF组(60 mg/kg)clock的mRNA表达水平呈现显著上调,西地那非组和TF组(30 mg/kg)rorα的mRNA表达水平呈现显著上调,per2和rev-erbαmRNA表达水平均显著下调,而per1、cry1、cry2、dec1的mRNA表达水平无显著变化。与对照组相比,西地那非组和TF组肝组织BMAL1、CLOCK蛋白表达水平显著上调,TF组RORα蛋白表达水平显著上调,西地那非组和TF组(60 mg/kg)NPAS2蛋白表达水平显著上调,西地那非组和TF组PER2、REV-ERBα的蛋白表达水平显著下调。结论TF能促进小鼠昼夜节律相位前移,并可同时在转录和翻译水平改变小鼠肝脏多种核心生物钟基因的表达。

关键词： 双相情感障碍   转躁   昼夜节律通路基因   机器学习   预测模型  

摘要： 背景:双相情感障碍(bipolar disorder,BD)首发抑郁相易误诊为抑郁症(major depressive disorder,MDD),从而耽误治疗,影响预后,因此对这类患者的早期发现十分重要。昼夜节律紊乱与转躁密切相关,但尚未发现昼夜节律通路基因的基因多态性与转躁的关系,更未有人整合多维度数据进行转躁预测。本研究目的旨在结合临床特征和昼夜节律通路相关基因遗传多态性发现影响MDD转躁的危险因素,并通过机器学习(machine learning,ML)建立转躁预测模型。方法:本研究纳入70名通过随访未转躁的MDD患者(简称MDD组)和68名转躁后诊断为BD患者(简称BD组),选取昼夜节律通路基因标签单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行基因检测,使用SPSS软件对两组患者临床特征进行分析,采用UNPHASED 3.1.7软件包分析每个SNP的基因型频率、等位基因频率和单倍型与转躁的关联性,用Mplus8.0软件包分析昼夜节律通路基因的SNPs在HAMD-17中睡眠三项总得分与转躁之间是否存在中介效应。运用R 3.6.3进行特征筛选以及转躁预测模型的建立,并使用接受者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve,简称ROC曲线)、校准图(calibration)、净重分类改善度(net reclassification improvement,NRI),决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)进行模型评价。结果:本研究通过logistics回归分析发现发病年龄是转躁的危险因素;遗传多态性方面,通过基因型频率分析发现两组患者中的PER1rs2253820、PER1rs2735611、PER3rs12566042、PER3rs17031614、PER3rs79372391基因型频率存在明显差异,两组患者等位基因频率和单倍型分析未见明显差异;中介分析未发现昼夜节律通路基因的SNPs在HAMD-17量表中睡眠三项总得分与转躁之间存在中介效应。在特征选择中发现不仅首次发病年龄,而且住院次数和自杀企图也与转躁密切相关,同时特征选择结果显示多个昼夜节律通路基因的SNPs与转躁密切相关。本研究利用上述特征建立3种预测模型,使用4种评价方法评价模型,发现临床特征加SNPs的模型预测能力更好,表明联合临床特征和遗传因素建立的模型能更好的进行转躁预测。总结:通过本文的研究,发现了影响转躁的危险因素,并建立了转躁预测模型,对临床诊断具有一定的指导意义。

摘要： 本刊讯(通讯员王蕾)近日,首都医科大学宣武医院神经内科马欣教授团队发表论文,团队首次采用"压力感受器分布动脉粥样硬化总负荷(TAB-BRA)"这一新型指标来量化评估颈动脉窦和主动脉弓的总体动脉粥样硬化状况,通过对245名缺血性卒中患者进行头颈CT血管造影检查及24 h血压监测,发现TAB-BRA增加者更易伴有血压昼夜节律不良。该研究结果为探索异常血压昼夜节律的形成机制提供了新方向,也显示出TAB

关键词： 昼夜节律   DNA甲基化   单核苷酸多态性   血小板   氯吡格雷抵抗   冠心病  

摘要： 一、昼夜节律基因甲基化与氯吡格雷抵抗风险的关系研究目的:氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)指氯吡格雷治疗下的血小板活化和聚集未得到抑制,导致心血管事件的发生。本研究旨在探讨急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中生物钟基因ADCY3、PLCB1、GNAS和GRIA2的DNA甲基化与CR之间的关系。方法:研究总共纳入60名符合要求的ACS患者,其中30名为CR患者。进行临床资料收集和肘前静脉采血之后,采用Verify-Now P2Y12比浊法检测血小板功能。使用QIAamp DNA Blood试剂盒提取外周血中的DNA。使用重亚硫酸氢盐焦磷酸测序法检测四个位点cg02447122、cg02524009、cg19640589和cg13254556的甲基化水平。采用实时荧光定量PCR检测基因m RNA的表达。结果:通过检测生物钟基因的甲基化水平发现,cg13254556的DNA低甲基化可能会增加罹患CR的风险(NCR vs CR(%):43.74±9.71 vs 39.22±7.55,P=0.049),这在亚组分析的非高血压患者中更为显著(NCR与CR(%):44.45±7.29 vs 36.47±6.84,P=0.018)。在T2DM亚组中,cg02447122的高甲基化可能会升高CR的风险(NCR与CR(%):7.86±1.53 vs 9.60±0.82,P=0.017)。通过检测4个生物钟基因的m RNA表达发现,T2DM亚组中CR患者的ADCY3的表达降低(NCR与CR:0.87±0.32 vs 0.57±0.17,P=0.044)。结论:昼夜节律基因ADCY3和GRIA2的启动子甲基化可能参与调节患者对氯吡格雷的不同反应。二、昼夜节律基因多态性与氯吡格雷抵抗风险的关系研究目的:近期国内外的研究表明,氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)的原因可能与血小板的活性受昼夜节律变化的影响有关。本研究目的在于评估稳定性冠心病患者中,相关昼夜节律基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与CR之间的关系。方法:我们总共纳入204名稳定性冠心病患者,其中96名为CR患者。临床资料收集和血小板功能评估之后,进行人体外周血DNA的提取,并利用Genome Lab SNPstream基因分型系统对23个昼夜节律相关基因的SNP进行分型,并建立显性遗传模型和隐性遗传模型。用Logistic回归分析昼夜节律基因多态性与CR风险的关联强度。然后进行外周血RNA的提取,根据最佳拟合遗传模型,使用荧光定量PCR检测CLOCK、CRY1、CACNA1C、PRKCG的相对表达。结果:根据CR与23个SNP的遗传相关性分析,位于昼夜节律基因CRY1、CACNA1C和PRKCG的基因多态性可能参与调节患者对氯吡格雷的不同反应。基因CLOCK rs180126位点的多态性可能导致该基因m RNA的高表达,并可能诱发氯吡格雷抵抗;基因PRKCG的rs3745406位点的TC基因型可能会降低该基因m RNA的表达,导致氯吡格雷抵抗的发生。结论:昼夜节律基因参与了CR的发生,CLOCK、CRY1、CACNA1C和PRKCG的SNP改变了氯吡格雷的疗效。

关键词： 昼夜节律   不稳定动脉粥样硬化斑块   炎症  

摘要： 目的研究人循环血中具有昼夜节律性的基因,分析其相关炎症功能,及其对动脉粥样硬化的潜在影响。方法通过分析人循环血液中具有昼夜表达节律性基因的相关数据,利用LSPR算法分析其中基因表达的昼夜节律性,利用GOterm数据库分析相关基因主要功能集中免疫炎症,结合人动脉粥样硬化不稳定斑块高表达相关基因,分析昼夜节律性炎症因子对易损斑块的影响。结果具有昼夜节律性的相关基因主要功能为免疫炎症、淋巴细胞激活、白细胞激活、细胞因子的调节、T细胞激活等,相关炎症基因与不稳定冠状动脉粥样硬化斑块相关,昼夜节律干扰后相关节律性减弱或消失。结论人循环血中具有昼夜节律性的因子的主要功能与免疫炎症相关,部分因子在易损斑块斑块中也高表达,节律紊乱干扰相关炎症因子节律性,其潜在影响急性冠脉事件的发生。