关键词： 昼夜节律   永恒蛋白基因   环境   隐花色素   周期蛋白基因   工程化组织构建  

摘要： 背景:昼夜节律与大多数哺乳动物及昆虫的生命活动息息相关。永恒蛋白基因作为编码永恒蛋白基因-周期蛋白基因复合物的关键成分在产生昼夜节律过程中起到十分关键的作用,但其在昼夜节律中的作用机制仍不清楚。目的:通过整理永恒蛋白基因、周期蛋白基因、昼夜节律、环境及隐花色素基因之间的关系,更加全面地认识昼夜循环的入核、积累机制及环境对昼夜节律的影响。方法:应用计算机在Web of Science核心合集、PubMed数据库及CNKI中进行检索,以“永恒蛋白基因,周期蛋白基因,昼夜节律,环境”为中文检索词,以“Timeless,Period,circadian rhythm,environment”为英文检索词,通过全文阅读逐步排除非相关文献,最终纳入126篇文献进行综述。结果与结论:在昼夜时钟中,昼夜自发输出周期蛋白kaput和CYCLE激活永恒蛋白基因/周期蛋白基因,永恒蛋白基因调控周期蛋白基因的入核机制及稳定性,而周期蛋白基因也可以通过一些机制单独入核。酪蛋白激酶2、Shaggy蛋白激酶及双倍时间基因都可以通过磷酸化永恒蛋白基因/周期蛋白基因的方式来调节昼夜节律,参与转录。隐花色素基因介导的永恒蛋白基因降解对转录的完整性有十分重要的作用。环境因素、膳食方式等外界因素均可以通过永恒蛋白基因/周期蛋白基因对昼夜节律产生影响,而限时进食可作为一种改善昼夜节律紊乱的有效方法。

关键词： 原发性高血压   昼夜节律   超敏C反应蛋白   氧化的低密度脂蛋白/β2-糖蛋白Ⅰ复合物   颈动脉粥样硬化性疾病   相关性研究  

摘要： 背景原发性高血压患者的血压水平控制不佳可导致心血管并发症和靶器官损伤,目前我国临床实践中对血压昼夜节律干预较少,且缺乏有效的血清学指标评估高血压患者的心血管疾病风险。目的探讨原发性高血压患者的血压昼夜节律异常与血浆氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)/β2-糖蛋白I(β2GPI)复合物水平、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)及颈动脉粥样硬化的相关性。方法选取2024年1—6月在郑州大学第二附属医院心血管内科和高血压门诊就诊的原发性高血压患者208例为研究对象,行24 h动态血压监测并根据夜间血压下降率把研究对象分为3组:勺型组(83例)、非勺型组(83例)和反勺型组(42例)。收集入组患者的一般资料,进行血糖、肾功能、肝功能、血脂、甲状腺功能、电解质、IL-6、hs-CRP、ox-LDL/β2GPI复合物等指标的检测,进行颈部血管超声检查。最后进行数据收集和统计学处理,分析血压昼夜节律紊乱与血浆ox-LDL/β2GPI复合物水平、hsCRP、IL-6及颈动脉粥样硬化程度之间的相关性,采用多因素Logistic回归分析来探讨原发性高血压患者颈部血管斑块形成的影响因素。结果3组患者性别、年龄、BMI、吸烟、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。非勺型组、反勺型组患者hs-CRP、IL-6、oxLDL/β2GPI复合物水平及颈部血管斑块占比均高于勺型组,反勺型组患者hs-CRP水平高于非勺型组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,hs-CRP、IL-6、ox-LDL/β2GPI复合物与夜间平均收缩压(nSBP)均呈正相关(r=0.424、0.245、0.480,P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,nSBP(OR=1.091,95%CI=1.007~1.182)、hs-CRP(OR=5.141,95%CI=1.700~15.541)、ox-LDL/β2GPI复合物(OR=1.033,95%CI=1.023~1.044)是原发性高血压患者颈部血管斑块形成的独立危险因素(P<0.05)。结论血压昼夜节律异常的原发性高血压患者炎症因子水平更高,颈动脉粥样硬化程度更重,血浆ox-LDL/β2GPI复合物水平更高。血浆ox-LDL/β2GPI复合物有望作为预测原发性高血压患者心血管疾病风险的指标。

关键词： 乳腺癌   昼夜节律相关基因   预后标志物  

摘要： 在这项研究中,我们构建了一个基于昼夜节律相关基因(Circadian Genes, CRGs)的风险评估模型,用于预测乳腺癌(Breast Cancer, BRCA)患者的预后和免疫治疗效果。通过分析TCGA数据库中的基因表达数据和临床信息,我们识别出与预后相关的八个基因。通过多因素Cox回归分析,我们筛选出这些基因并构建了预后标志物。利用Kaplan-Meier分析和受试者工作特征(Receiver Operation Characteristic, ROC)曲线评估了该标志物的预后价值,并在GSE42568数据集中进行了验证。结果表明,高风险评分患者的预后较差,1年、3年和5年生存率的曲线下面积(Area under Curve, AUC)分别为0.667、0.703和0.713。通过基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)和免疫景观分析,我们发现高风险组显著富集于细胞周期通路和半胱氨酸及甲硫氨酸代谢通路,而低风险组则富集于免疫相关通路。此外,高风险组中免疫检查点基因的表达较低,与较差的预后一致。我们的研究揭示了CRGs在乳腺癌预后和免疫治疗中的重要性,并为未来的个性化治疗策略提供了新的方向。In this study, we constructed a risk assessment model based on circadian rhythm-related genes (Circadian Genes, CRGs) to predict the prognosis and immunotherapy outcomes of breast cancer (Breast Cancer, BRCA) patients. By analyzing gene expression data and clinical information from the TCGA database, we identified eight genes associated with prognosis. Through multivariate Cox regression analysis, we screened these genes and constructed a prognostic biomarker. The prognostic value of this biomarker was evaluated using Kaplan-Meier analysis and Receiver Operating Characteristic (ROC) curves, and it was validated in the GSE42568 dataset. The results showed that patients with high-risk scores had poorer prognoses, with area under the curve (AUC) values for 1-year, 3-year, and 5-year survival rates being 0.667, 0.703, and 0.713, respectively. Through Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) and immune landscape analysis, we found that the high-risk group was significantly enriched in cell cycle pathways and cysteine and methionine metabolism pathways, while the low-risk group was enriched in immune-related pathways. Additionally, the expression of immune checkpoint genes was lower in the high-risk group, consistent with poorer prognosis. Our study reveals the importance of CRGs in breast cancer prognosis and immunotherapy, providing new directions for future personalized treatment strategies.

关键词： 昼夜节律   时钟基因   伤口愈合   阴阳   营卫  

摘要： 昼夜节律普遍存在，作为生物的基本功能之一，其以多种时钟基因相互作用为基础，通过精密而复杂的调控网络实现周期性波动，对生物体的生理及病理过程具有深远影响。现代医学研究表明，在伤口愈合过程中涉及多种细胞协同作用，它们在伤口愈合各阶段发挥其独有功能，为创面修复提供有利条件。进一步的研究发现，相关细胞功能受到时钟基因的调控，时钟基因通过调节细胞的增殖、迁移、分化等关键生物学行为影响伤口愈合的进程和质量。从中医角度来看，伤口愈合与昼夜节律中的阴阳转化及营卫二气的变化密切相关。昼夜节律的变化会导致阴阳相互转化，进而影响营卫二气的运行和分布，营卫与阴阳相辅相成，共同构成促进伤口愈合的重要机制，当阴阳失调、营卫不和时，伤口愈合也会受到影响。本研究主要分析时钟基因调控伤口愈合进程的机制及其与阴阳、营卫的关系，发现时钟基因通过影响细胞生物学行为调节伤口愈合，时钟基因的调控机制与阴阳、营卫之间存在显著的互通性，不仅为伤口愈合提供了新的视角，而且可以为中医药干预伤口愈合提供新的靶点，通过调节时钟基因或基于阴阳、营卫理论进行干预有望开发出更有效的治疗方案，具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。

关键词： 原发性高血压   血压节律   昼夜节律   颈动脉粥样硬化   Meta分析  

摘要： 目的运用Meta分析的方法探索血压昼夜节律与颈动脉粥样硬化的相关性。方法检索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普从建库起至2024年1月1日原发性高血压患者血压节律与颈动脉粥样硬化相关性的观察性研究。运用纽卡斯-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)或美国卫生保健质量及研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)偏倚风险评价表进行偏倚风险评价、Stata 17软件进行Meta分析。结果共纳入6个国家共28篇文献,均为中、高质量文献。颈动脉粥样硬化指标包括颈动脉内膜中膜厚度(IMT)、颈动脉斑块及超敏C反应蛋白(hs-CRP)。Meta分析结果显示:对比正常杓形血压节律,非杓形节律可能是IMT(MD=0.13,95%CI:0.08~0.18,P<0.0001)、颈动脉斑块检出率(OR=1.60,95%CI:1.20~2.13,P=0.001)及hs-CRP(MD=1.47,95%CI:0.52~2.41,P=0.002)升高的危险因素;超杓形节律可能是IMT(MD=0.14,95%CI:0.13~0.15,P<0.0001)升高的危险因素;反杓形节律可能是IMT(MD=0.32,95%CI:0.28~0.37,P<0.0001)、颈动脉斑块检出率(OR=2.82,95%CI:1.42~5.60,P<0.0001)升高的危险因素。亚组分析显示:依据地域,亚洲非杓形患者较其他地区IMT更高;依据性别,非杓形组女性患者IMT增加更为显著;依据年龄,非杓形组60岁以上患者IMT、hs-CRP增加更为显著。结论异常血压节律可能是独立于血压水平之外的颈动脉粥样硬化的危险因素。维持正常的血压节律对降低靶器官损害及预防心血管事件有重要的意义。

关键词： 昼夜节律   乳腺癌   生物钟基因   抑癌   促癌  

摘要： 昼夜节律是生物体内源性计时机制的核心组成部分,通过分子层面的生物钟基因网络维持周期性振荡,从而协调生理活动的时序性。生物钟基因通过转录-翻译反馈环路(TTFLs)实现自我调控,其稳态运行对维持机体代谢、免疫及细胞增殖等关键功能具有重要作用。核心生物钟基因(如CLOCK、BMAL1、PER和CRY家族)的异常表达或功能失调与恶性肿瘤的发生发展存在显著关联,其中乳腺癌的病理进程与生物钟紊乱的分子机制尤为密切。文章系统综述了生物钟基因的调控网络及其在昼夜节律维持中的作用,解析核心生物钟组件失调导致乳腺癌细胞周期异常、基因组不稳定性及代谢重编程的分子路径。结合临床研究证据,探讨基于生物钟基因表达节律设计的时辰化疗策略对乳腺癌治疗效果的优化作用。通过整合基础研究与临床转化数据,旨在为乳腺癌的分子靶向治疗及个体化给药方案提供理论依据和创新方向。

关键词： 昼夜节律基因   口腔疾病   睡眠障碍   心理神经免疫学   氧化应激   口腔微生物菌群   睡眠管理  

摘要： 昼夜节律是一种由下丘脑视交叉上核调控的生物内源性过程，将光信号传递给外周时钟，并通过昼夜节律基因的平衡表达使机体与外界环境相同步。夜班、睡眠障碍及人造光的使用会导致昼夜节律紊乱及其基因失衡，已有大量研究表明昼夜节律在自身免疫性疾病及神经退行性疾病的治疗中发挥作用，且在口腔疾病中的影响受到日益关注。昼夜节律紊乱主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrena，HPA）、脑和肌肉ARNT样蛋白1（brain and muscle ARNT-like 1，BMAL1）—脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及BMAL1—核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）影响心理-神经-免疫机制、氧化应激、口腔微生物菌群，这可能影响口腔疾病进展。一些药物（如褪黑素、维生素D、川陈皮素、异丙酚等）通过上调BMAL1的表达来调控机体情绪障碍、免疫功能及睡眠－觉醒周期，从而缓解昼夜节律紊乱，非药物治疗（睡眠管理、心理治疗及日光疗法等）也通过HPA轴来影响上述过程。目前，昼夜节律调控BDNF、T细胞亚群及炎症信号等通路来影响口腔疾病的发病及相关治疗的具体机制尚未阐明。在未来应探讨昼夜节律在口腔疾病中作用的分子机制及其治疗靶点，同时开展多学科合作对于昼夜节律的调控将有助于口腔疾病的防治。

关键词： 昼夜节律   生物钟基因   消化系统肿瘤   中药   机制  

摘要： 昼夜节律,作为生物体长期进化以适应地球环境的结果,在生命活动中起着关键的调节作用。昼夜节律的紊乱已被确认为潜在的致癌风险因素,与消化系统疾病的病理状态紧密相关,并在消化系统肿瘤的发生与发展过程中起到了重要的作用,它不仅涉及到肿瘤细胞的周期调控、增殖、凋亡过程,还深刻影响着细胞的迁移能力、免疫功能以及耐药性的形成。本文聚焦于昼夜节律基因对消化系统肿瘤的具体调控机制,并综合概述了中药通过靶向这些生物钟基因以实现抗肿瘤效果的研究成果,以期为消化系统肿瘤的治疗提供新的靶点选择与预后评估途径。

关键词： 昼夜节律基因   昼夜节律   衰老   脑细胞   生物信息学  

摘要： 目的 面对人口老龄化带来的挑战,衰老相关神经退行性疾病的发病率持续攀升,而其发病机制尚不明晰,治疗手段有限。本研究聚焦于衰老这一发病基础,采用生物信息学方法,探索衰老过程中脑细胞类型特异性基因表达变化及其对衰老的影响,为深入研究脑衰老的生物学机制提供更多依据。方法 利用R软件中的Seurat对青年和老年小鼠脑组织单细胞测序数据集GSE169606进行整合、质量控制、数据标准化和统计分析,通过细胞类型注释与差异基因分析,识别出不同细胞类型下的差异表达基因,并借助基因本体论(Gene Ontology, GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)进行功能注释和富集分析,通过蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction, PPI)分析差异基因之间的相互作用,最后利用cytoHubba插件中MCC、MNC、DMNC和Dgree 4种算法确定每种细胞中的枢纽基因。结果 通过细胞注释共确定了13个细胞种类,在老年组和青年组比较后,本研究重点对神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞4种主要细胞类型中筛选出的差异基因进行了深入分析。GO分析发现神经元、星形胶质细胞及内皮细胞的差异基因均显著富集于昼夜节律相关生物学途径,KEGG分析发现小胶质细胞和内皮细胞的差异基因均在昼夜节律相关信号通路富集,PPI分析发现神经元、小胶质细胞和内皮细胞的差异基因生物学网络均显著富集于昼夜节律功能聚类模块。进一步,通过对4种算法取交集,筛选出上述细胞类型中的核心基因,在这一过程中,本研究还发现小胶质细胞、星形胶质细胞以及内皮细胞中昼夜节律基因的特异性变化。结论 本研究运用单细胞转录组学技术,揭示了衰老过程中神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞及内皮细胞中基因差异表达情况。鉴定出了小胶质细胞、星形胶质细胞及内皮细胞中的枢纽基因,特别是3种细胞类型中特异性昼夜节律基因改变,为深入探索大脑衰老的分子机制及开发相关干预措施奠定基础。

关键词： 牙周炎   昼夜节律   加权基因共表达网络分析(WGCNA)   枢纽基因   诊断  

摘要： 目的:通过生物信息学分析及实验验证与牙周炎相关的昼夜节律枢纽基因,探究昼夜节律相关基因在牙周炎发生发展中的作用。方法:利用R软件筛选牙周炎的差异表达昼夜节律相关基因并进行富集分析,以寻找关键通路和基因,并通过临床收集牙周炎和健康患者唾液样本进行qRT-PCR实验验证枢纽基因的表达。对枢纽基因进行COX回归分析,并构建昼夜节律相关的牙周炎的诊断模型以探究其对牙周炎的诊断价值。结果:筛选得到8个牙周炎昼夜节律相关的枢纽基因,同时唾液样本qRT-PCR结果显示8个枢纽基因的相对表达在牙周炎患者中均高于对照组,具有统计学意义,与生信结果相符。GO分析发现这些基因主要参与脂多糖介导的信号通路的正向调节、内质网应激诱导的内在凋亡信号通路的调控、免疫应答的成熟B细胞分化等生物学过程。基于8个枢纽基因通过逐步回归和COX回归分析构建昼夜节律相关的牙周炎诊断模型,AUC值表明该模型具有较好的诊断性能,在昼夜节律相关的牙周炎的临床诊断中具有潜在的应用价值。结论:本研究从基因层面上确定了牙周炎与昼夜节律之间的潜在联系,有助于揭示昼夜节律紊乱与牙周炎之间的作用机制,从而探寻防治牙周炎的时间医学治疗新方法。