关键词： 杂环化合物库   药性小分子库   一锅煮   吡唑化合物   嘧啶化合物   抗肿瘤活性  

摘要： 吡唑及嘧啶环结构存在于一系列具有重要生物活性的药物中。例如已上市的COX-2抑制剂Celecoxib和Valdecoxib，进入临床III期的Bcr-Abl酪氨酸蛋白激酶选择性抑制剂ST1571。利用多组分反应的方法快速高通量的合成这些类药性的分子库势必会加速药物的发现进程。<br>　　 因此，本文设计多组分多分枝反应合成这些类药性小分子库，通过体外抗肿瘤活性测试，寻找对肿瘤细胞有抑制活性的新化合物。利用碘代色酮，硼酸及肼(羟胺，脒)三组分一锅煮方法，快速高效的构建了具有分子多样性的N-杂环小分子库。通过活性筛选，发现两个对肿瘤细胞BEL-7402有较高抑制活性的嘧啶类化合物105ak和105dh，其IC50分别为1.02μM和5.08μM。<br>　　 基于活性化合物105ak，本文作者进行了一系列结构改造。明确了嘧啶2-位及5-位芳环取代的构效关系，即2-位小烷基取代或氨基及其单取代衍生物能提高活性；5-位芳环对位有推电子的基团具有较高的活性，如甲氧基，甲硫基，单甲基化及双甲基化的胺基。嘧啶的3-位芳环和4-位因所合成的化合物相对较少，构效关系尚不清晰。目前，借助计算机辅助设计，本文作者正在深入进行这两方面的研宄工作。

关键词： 杂环化合物   呋喃并嘧啶   Sonogashira反应  

摘要： 第一部分石杉碱甲及石杉碱乙的化学合成研究<br>　　 早老性痴呆(Alzheimer'sDisease,AD)是一种进行性神经退行疾病,其病理特征为患者脑内出现淀粉样蛋白沉积和细胞内神经纤维缠结。过去的二十年中,主要治疗措施是基于“胆碱能假说”,临床上采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高中枢胆碱能作用。研究证实,乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅能通过提高神经递质乙酰胆碱的水平缓解认知障碍,而且可以减轻神经毒对细胞的损害。<br>　　 石杉碱甲(HuperzineA)和石杉碱乙(HuperzineB)是从石松科植物千层塔(又名蛇足草)中分得的新型生物碱,它们都是选择性的可逆的乙酰胆碱酯酶抑制衍生物希普林(ZT-1)正在美国和欧洲进行Ⅱ期临床实验。要研究内容是石杉碱甲的全合成方法优化以及光学活性石杉碱乙的全合成探索。因此,我们必须解决关键中间体β-酮酯的规模制备路线选择和β-酮酯的钯(0)催化对映选择形成三碳桥环手性中间体的优化问题。<br>　　 我们分别对丙酮二羧酸酯与丙炔酰胺、γ-羰基庚二酸二甲酯以及单保护的1,4-环己二酮为起始原料的这三条制备关键中间体β-酮酯的合成路线进行实验比较。结果显示,单保护环己二酮为原料,反应路线短,实验操作简单,后处理比较容易,成本低。通过优化单保护1,4-环己二酮起始的路线,β-酮酯已可以光学活性石杉碱甲合成最重要的一步是对映选择性β-酮酯双环化,在双环化过程中手性配体的研究是关键。我们设计合成了16个不同侧链的二茂铁配体,并进行了催化试验,效果最好的配体ee值达到90.2％,结果与以前报道的效果最好的配体相当,如果反应物的酯基由甲酯变为乙酯,产物ee值由90.2％提高到95.7％,达到国内外最高水平。<br>　　 我们设计了从对映纯的石杉碱甲中间体开始合成光学活性石杉碱乙的路线。如果实验成功,就可实现从一个对映纯中间体制备两个重要手性目标化合物的策略。石杉碱乙合成正在进行。<br>　　 第二部分:呋喃并嘧啶类化合物的合成<br>　　 多元杂环化合物具有广泛的生物活性,特别是含氮杂环,是快速寻找生物活性先导化合物的重要来源。本论文从同一中间体炔基嘧啶醇出发,设计了七类不同取代的新型嘧啶骈杂环化合物库,以备高通量筛选寻找新的活性先导化合物。首先研究了2,4,5,6-四取代呋喃[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法学,通过钯催化Sonogashira反应与钯催化环加成反应,快速有效地得到多取代的目标产物,克服了传统合成方法中取代基变换困难的缺点。共得到十一个化合物。

关键词： 绿色化学   水相   六元杂环化合物   合成  

摘要： 水是自然界中最丰富的溶剂,它无毒、无污染、价廉。水相中的有机反应操作简便、安全,没有介质的易燃、易爆等问题。根据绿色化学的溶剂绿色化原则,本文以水为反应溶剂设计合成了一系列的六元杂环化合物。 本文首先介绍了绿色化学的兴起、12条原则及研究进展,并列举了一些水介质中的有机反应。然后以合成2-苯基喹喔啉为例,进行六元杂环化合物合成反应条件的选择及优化,即碱性条件下,在水中以TBAB为相转移催化剂,70℃时,芳胺与芳酮发生亲核取代反应,生成六元杂环化合物。并在此基础上合成了含有不同取代基团的9个六元杂环化合物,并对所合成化合物结构采用红外光谱、核磁共振波谱等手段进行了表征。 本文采用的水相合成方法,操作简单易后处理,反应速度快、条件温和,产率较高,具备对环境友好的特点,符合绿色化学的理念,具有潜在的应用前景。

关键词： 1,2,4-三唑   席夫碱   晶体结构   1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑   1,3,4-噁二唑   合成   波谱性质  

摘要： 探索杂环化合物的合成及生物活性是有机化学中最具生命力的研究课题之一。含氮类杂环化合物，如三唑、噻二唑、吡唑、噁二唑等，具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗肿瘤和杀微生物等生物活性。近几年来，很多研究在该领域开展，但环上取代基的位置及结构对改善药效，降低毒副作用的影响是不可忽略的。因而，深入研究该类(稠)杂环上取代基的变化，对于开发此类(稠)杂环衍生物潜在的生物活性仍具有重要的意义。 在现有众多杂环化合物中，三唑类化合物由于其广泛的生物活性而备受重视，已有许多品种作为杀菌剂、植物生长调节剂和药物得到开发和应用。本论文对三唑类化合物的结构、合成、应用、作用机制、构效关系及生物活性研究进展进行了综述，利用活性亚结构拼接和生物电子等排原理，将不同作用机制的活性基团引入三唑类化合物中，设计合成了四大系列共34个新型三唑类衍生物。 第一部分：利用具有抗菌、杀虫、除草、植物调解等广泛生物活性的1，2，4-三唑为基本原料，分别与水杨醛、水杨醛的衍生物反应，制得席夫碱10种，并用元素分析、红外光谱、核磁共振光谱确定了基本结构，并用X-衍射确定4-水杨醛亚氨基-3烷基-1，2，4-三唑-5硫酮席夫碱的晶体结构。 第二部分：3-烃基-4-氨基-5-巯基均三唑类化合物是众多三唑类化合物中较为重要的一类，具有多种药理活性，如止痛、消炎、杀(抗)菌、除草、杀虫、抗病毒、降血压及植物生长调节活性等。我们采用活性亚结构拼接的方法设计合成了10个含均三唑环的新型三唑类化合物。 第三部分：利用3-三氟甲基-4氨基-5巯基-1，2，4-三唑为原料，分别与具有多种生物活性的2-，3-，4-，吡啶甲酸及α-萘乙酸在POCl催化剂下反应，合成了4种3-三氟甲基-6-吡啶基均三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑类化合物，并用元素分析、红外光谱、核磁共振等确定了基本结构。在这章的反应过程中对比了常规加热和微波加热对反应的不同影响，发现与常规加热方法相比微波辐射加热条件下的反应时间大为缩短、产率也普遍有所提高。 第四部分：1，3，4-噁二唑及其取代衍生物是一类重要的生理活性物质，我们把1，3，4-噁二唑环和1，2，4-三氮唑环两个活性亚结构结合起来，设计合成了10个含上述两类基本活性结构单元的新型化合物。

关键词： 1-(2-羟基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物   亲核开环反应   生物活性   6-(芳香氧基甲基)-2-芳香基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c]噁嗪-4-酮类衍生物  

摘要： 吡唑环是很多天然化合物的核心结构之一，越来越多的研究表明吡唑类化合物具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。鉴于吡唑化合物在有机合成以及药物中的重要性，有机合成化学家对吡唑的合成与应用进行了广泛的研究。 本研究的主要目的是以环氧烷为原料，利用吡唑化合物的亲核性进行开环反应，探讨新的反应条件，合成一系列新型吡唑衍生物，进行生物活性评价，筛选有潜力的细胞凋亡诱导剂。 本研究工作包括四部分： 1．以3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为原料，通过碱催化开环反应，区域选择性地合成1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物，收率为62～93％。3-（4-氯苯基）-1-(2-羟基-3-（2-硝基苯氧基）丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯由13C NMR、1H NMR、IR、及HRMS进行了表征，其它产物的结构均由1H NMR、IR、及HRMS进行了表征。 2．在合成1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物的基础上，对其生物活性进行了研究。生物活性实验的结果表明，15种化合物3a-3o均能有效的抑制A549细胞的繁殖。其中，3i能够有效的抑制A549细胞的生长繁殖；3f能很好的分化A549细胞；3g作用于A549细胞时，能有效的诱导细胞逐渐形成空泡从而导致细胞凋亡。 3．以合成的1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物为原料，首先在氢氧化钾醇溶液中进行水解反应，制备1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物，收率为84～99％。然后得到的1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物在对甲苯磺酸存在下通过自身关环内酯化得到6-（芳香氧基甲基）-2-芳香基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物，收率54～98％，产物的结构均由1H NMR、IR、及MS进行了表征。 4．以3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为原料，在无溶剂微波照射的条件下进行反应，位置选择性地得到6-（芳香氧基甲基）-2-芳香基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物，收率53～78％，产物的结构均由1HNMR、IR、及MS进行了表征，提出了合理的反应机理。 总之，本论文通过对环氧烷与取代吡唑的亲核开环反应的研究，合成了1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸、6-（芳香氧基甲基）-2-芳香基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮三个系列的吡唑衍生物，并将一种新颖、高效、绿色的微波辐射的反应方法应用到6-（芳香氧基甲基）-2-芳香基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物的合成中，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，并简化了反应操作，提出了新的反应机理。同时对1-（2-羟基-3-芳香氧基丙基）-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物进行了生物活性评价，为研究药物诱导癌细胞凋亡的作用机制，探讨结构与药效的关系奠定了基础。

关键词： 绿色化学   合成   无溶剂   杂环化合物  

摘要： 无溶剂有机合成绿色合成的重要组成部分。本文在总结无溶剂有机合成反应方法和类型基础上,开展新的研究,拓展杂环化合物无溶剂合成的研究领域,主要工作如下： 在无溶剂条件下,以脯氨酸为催化剂,将芳醛、丙二腈、达米酮(1,3-环己二酮)或吡唑啉酮研磨反应5-20 min,得到81%-99%收率的2-氨基-3-氰基-4-芳基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃类衍生物和3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑类衍生物。分别探讨了催化剂种类、用量,原料配比,底物结构以及溶剂对反应的影响和该反应可能的反应机理。 在无溶剂、无催化剂条件下,分别以卤代酮和硫脲(取代硫脲),芳醛、醋酸铵和达米酮(或1,3-环己二酮)为原料,采用熔化法反应4-15 min,在大大地降低硫脲和醋酸铵用量的基础上,得到85%-98%收率的2-氨基噻唑、2-甲基噻唑类衍生物和9-芳基吖啶-1,8-二酮类衍生物。实验表明,温度对这类反应有明显的影响。 在无溶剂条件下,采用红外辐射将达米酮、查尔酮与醋酸铵反应3 h,得到68%-87%收率的5-氧-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢喹啉衍生物。分别探讨了红外辐射、反应物距红外灯距离、反应时间和底物结构对反应的影响。 以上无溶剂合成具有反应条件温和、操作简单、反应时间短,收率高的特点,某些反应还可按化学剂量进行。这对于上述杂环化合物的合成研究和实际生产都具有重要意义。

关键词： 杂环烯酮缩胺   合成方法   反应机理  

摘要： 杂环烯酮缩胺是用途很广的杂环化合物的合成子。对杂环烯酮缩胺的制备，结构特性，反应特性及它在有机合成中的应用等方面进行了详细的研究。对该反应的深入研究是本论文的主要课题。 本论文主要研究了杂环烯酮缩胺的合成方法，以及杂环烯酮缩胺与一系列缺电子试剂的亲核加成反应，介绍了杂环烯酮缩胺的最新合成方法，杂环烯酮缩胺的亲电加成反应，杂环烯酮缩胺作为两亲核试剂的取代反应，可以发生区域专一的烷基化反应、区域选择的酞基化反应、糖基化反应、卤化、硝化等反应，杂环烯酮缩胺与睛叶立德反应只能得到亲核加成产物。 合成了四种新的杂环烯酮缩胺的衍生物，并对它们的结构进行详细的解析，建立了一条合成杂环烯胺衍生物的新途径。对氟苯甲酞基或杂环芳酞基取代的杂环烯酮缩胺与澳乙酸乙酷反应，高产率地得到二氮杂二环[330]或二氮杂二环[430]衍生物。文中讨论了合成反应机理，并且通过红外、核磁、元素分析等手段对产物的结构进行了表征。

关键词： 2,4-二氯苯氧丙酸   酰胺   硫脲   2H-1,2,4噻二唑并[2,3-a]嘧啶   取代-2-氨基嘧啶   合成   单晶结构   生物活性  

摘要： 为了创制符合21世纪要求的新药先导化合物,本文从合成的2,4-二氯苯氧丙酸出发,经酰化后,再与取代2-氨基嘧啶反应合成了8个未见文献报道的N-[2-（4, 6-二取代嘧啶基）]-2-（2,4-二氯苯氧基）丙酰胺;经酰化、异硫氰酸酯化后,再与取代2-氨基嘧啶及叔丁基脲反应,合成了5个未见文献报道的2,4-二氯苯氧丙酰基硫脲衍生物,并以Br2作氧化剂,将N′-（4, 6二取代嘧啶-2-基）-N-（2,4-二氯苯氧丙酰基）硫脲氧化环化得到5个未见文献报道的5, 7-二取代-2-（2,4-二氯苯氧丙酰亚胺）-2H-1,2,4噻二唑并[2,3-a]嘧啶。结构经红外光谱、核磁共振氢（碳）谱、质谱和元素分析确证。初步探讨了合成反应条件,报道了目标化合物的物理常数和波谱特性等。目标系列化合物（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）的结构通式如下: 为进一步探索化合物的空间结构,初步探讨其构-效关系,对化合物N/-叔丁氨基羰基-N-（2,4-二氯苯氧丙酰基）硫脲以及上述三目标系列化合物中的（Ⅰa）、（Ⅱb）、（Ⅲd）进行了合成与单晶培养及X-射线衍射晶体结构测定,并对结构和生物活性作了初步的分析。 委托国家南方农药创制中心（上海）药效部对上述目标化合物进行了除草、杀虫、杀菌的初筛测定。测定结果表明,目标化合物对部分杂草表现出很高的抑制活性,同时部分目标化合物显示出很好的抑制选择性,具有潜在的开发前景。

关键词： 杂环   绕丹宁   合成  

摘要： 杂环化合物在化学、生物学和工业方面有广泛应用。对于含氮杂环化合物的研究一直是有机化学的热点之一。含氮五元杂环在药物方面应用广泛,其中噻唑类化合物是重要的一类,而绕丹宁衍生物作为噻唑烷酮类化合物,被广泛地应用于分析化学中,而对于新绕丹宁化合物的合成和生物活性的研究相对不足。 本文对绕丹宁环的合成进行了一定的改进,利用两条合成路线合成了一系列绕丹宁衍生物,并对其中的3个新化合物的结构进行了核磁共振氢谱、红外光谱、质谱和元素分析的确证,进一步对N-[2-(绕丹宁-3-基)环己基]二硫代氨基甲酸(乙氧羰基)甲酯进行了X-射线单晶衍射分析。在合成绕丹宁衍生物的过程中,意外地发现了一种合成1-对甲基苯磺酰基咪唑烷-2-硫酮的新方法,并对其反应机理进行了推测。

关键词： 二醋酸碘苯   吲哚二酮   杂环化合物   Heck   肟  

摘要： 本论文主要研究了二醋酸碘苯在含氮杂环化合物的合成及有机基元反应中的应用。它分别扮演氧化剂和反应底物的角色。反应所得到的产物经过核磁、红外、高分辨质谱认证。