关键词： Strobilurin类杀菌剂   噻唑   三唑   吡唑   亚胺   苯甲酰脲   酰胺   二芳基醚   生物等排   类同合成   活性亚结构拼接   生物活性   合成  

摘要： 噻唑类农药的研究是近十几年来研究和发展的一个热点领域。将具有各种不同类型结构的杂环基团引入到以噻唑环为母体结构的分子中,通过结构修饰和优化,往往能产生许多具有广谱生物活性的化合物。由于噻唑类化合物优良的生物活性,良好的环境相容性和结构变化的多样性,使其在新型超高效绿色农药的研制中受到越来越广泛的关注,并展示了良好的发展前景。 为了从噻唑类化合物中寻找具有优良生物活性的先导化合物,本文在总结噻唑类农药结构特征、活性信息和构效关系的基础上,采用类同合成及活性亚结构拼接的方法,将1H-1,2,4-三唑基和二芳基醚等活性结构引入到噻唑环上,设计合成了六系列共73个含多种官能团取代的新型噻唑类化合物,并探讨了化合物的合成路线。生物活性测试结果表明,部分化合物具有优良的植物生长调节活性,个别化合物具有一定的除草活性。 Strobilurin杀菌剂是一类作用机制独特、对环境安全、可广泛用于防治各类真菌的广谱高效杀菌剂。为了进一步寻找和发现高效、广谱、低毒、低生态风险、同现有杀菌剂无交互抗性的新型杀菌剂,我们以Strobilurin类杀菌剂肟菌酯为先导,以构效关系为基础,运用生物等排、类同合成、活性亚结构拼接等方法设计合成了六系列共34个含噻唑环或同时含噻唑环及吡唑环的新型Strobilurin类化合物。生物活性测试结果表明,大部分化合物对小麦白粉病具有良好的抑制作用,个别化合物表现出一定的抗烟草花叶病毒的活性。 本研究共合成了十二系列共137个新化合物,其中30个化合物为未见文献报道的新型杂环中间体。通过核磁、红外光谱、质谱、X-晶体衍射、元素分析等方法确定了新化合物的结构。生测结果表明,某些化合物具有良好的杀菌、除草和植物生长调节作用。有关研究结果为噻唑类化合物的结构优化修饰提供了重要的实验依据;大量新型杂环中间体的合成,为进一步拓展具有生物活性的含氮杂环类(噻唑、三唑、吡唑)化合物的研究奠定了工作基础;部分化合物可作为农药先导化合物开展深入研究。

关键词： 吡咯烷   N-杂环卡宾催化   多取代咪唑   合成研究  

摘要： 近年来,随着生命科学的蓬勃发展,自然界中普遍存在的含氮杂环化合物引起了人们极大的关注。科学家们发现,具有生物活性的大分子,蛋白质、酶和核酸都是含氮化合物,许多天然产物如生物碱,维生素和抗菌素等也多为含氮化合物。自1828年,德国化学家武勒成功合成了第一个含氮有机物化合物——尿素以来,人工合成含氮化合物拥有了一个全新的局面。至今,已有许多含有生物活性的含氮杂环化合物在不断被开发、研制和使用,使得目前含氮化合物不仅在医药,除草剂,杀虫剂,杀菌剂等方面有了广泛的应用,也在染料,多功能材料和许多其他领域发挥着巨大的作用。 本论文我们主要对吡咯烷和咪唑这两类极为重要的五元含氮杂环化合物的合成进行了研究,并对某些五元含氮杂环卡宾的催化性能进行了探讨,取得了一些有意义的实验结果: 1.由苯并咪唑查尔酮与靛红,氨基酸经1,3偶极环加成反应生成了一系列未见文献报道的含有吡咯烷的螺杂环化合物,反应平稳高效,对含各种取代基的底物均适用,应用范围广。所有化合物都通过红外,核磁等表征手段对其进行了表征,并用X-Ray单晶衍射法测定了其中一个化合物的晶体结构。 2.首先合成了一系列N-杂卡宾前体盐,测试了它们在安息香缩合反应中的催化性能,并最终确定以水做溶剂,采用苯并咪唑溴盐5b做催化剂,三乙胺做碱,应用微波法可以高产率的得到安息香类化合物。其次,在以上实验的研究过程中,发现了以空气做氧化剂,不需外加催化剂,应用一锅煮的方法可以高产率的得到苯偶酰类化合物。所有化合物都通过红外,核磁等表征手段进行了表征。 3.以芳醛为底物,苯并咪唑盐做催化剂,利用微波促进,与芳醛,醋酸铵(芳胺)在水相中一锅法两步合成多取代咪唑类化合物。该方法无需分离中间产物,原料廉价易得,反应过程快速高效,且对环境友好,符合绿色化学合成的理念。所有化合物都通过红外,核磁等表征手段进行了表征,并用X-Ray单晶衍射法测定了其中一个化合物的晶体结构。

关键词： Bcr-Ab1   白血病   Nikkomycin B   1,3-偶极环加成   Cu(OTf)2   二氢呋喃   Lycorane   生物碱  

摘要： 第一：在对Bcr-Abl激酶抑制剂进行综述的基础上,通过计算机辅助设计并结合已有的抑制剂建立了药效团模型；在对该模型分析的基础上,找到了这些抑制剂的共同特征,设计合成了三类Bcr-Abl激酶抑制剂(苯并咪唑、苯并噻吩和噻二唑类),并对这些抑制剂进行了活性测试,结果表明,苯并噻吩类化合物具有较好的活性。 第二：在对金属催化呋喃环及其衍生物合成方法综述的基础上,研究了K'OBu和Cu(OTf)2/PPh3体系催化2-炔丙基-1.3-二羰基化合物的分子内环化反应。使用易得的原料2-炔丙基-1.3-二羰基化合物、无机碱(KO'Bu),廉价催化剂(Cu2+)和配体(PPh3)在甲醇-二氯甲烷中高产率合成了2-亚甲基二氢呋喃,并将2-亚甲基二氢呋喃在CF3COOH-甲醇体系中转化为呋喃衍生物。该方法具有直接高效易于操作的特点。 第三：在对Nikkomycin B的N-端氨基酸片断合成综述的基础上,对Nikkomycin B的N-端氨基酸片断的不对称合成进行了探索。采用手性氧化腈和烯丙醇进行1,3-偶极环加成反应合成手性异噁唑啉为关键步骤；随后经多步官能团转化得到Nikkomycin B的N-端氨基酸内酯片段。但遗憾的是内酯的相对构型与天然产物构型不符。 第四：在对石蒜科生物碱Lycorane合成方法综述的基础上,对α-Lycorane的不对称合成进行了探索。通过手性奎宁硫脲催化硝基烯和不饱和酯的双迈克尔加成高效构筑了α-Lycorane的三个手性中心；随后经多步官能团转化得到重要前体101,为进行α-Lycorane不对称合成奠定了基础。

关键词： 多组份反应   四氢嘧啶衍生物   二氢吡咯衍生物   Caspase-3抑制剂   COX-2抑制剂  

摘要： 多组份反应(multicomponent reactions, MCRs)是符合绿色化学概念的一种理想反应模式。从理论上来说,一个各种原料为100种的四组份反应可产生108个结构不同的产物。因此,MCRs可用于建立大规模的结构多样性和复杂性的化合物库,满足新药发现过程中所需的化合物结构多样性和复杂性。鉴于氮杂环化合物具有广泛的生物活性和用途,本论文一方面致力于发展合成氮杂环化合物的MCRs,另一方面对合成的化合物进行生物活性研究,以发现可以作为候选药物的先导化合物。本论文共分三部分。 第一部分为合成含氮杂环化合物的MCRs研究(第一到第三章)。第一章介绍了MCRs的研究现状及其在含氮杂环化合物合成中的应用、嘧啶类和吡咯类含氮杂环化合物的合成研究现状、以及本论文的研究目的、研究内容及其研究意义。第二章讲述了四氢嘧啶衍生物的MCR合成及其反应机理的研究。本章发展了一种实用的合成四氢嘧啶衍生物的MCR,发现了可用质子和非质子溶剂控制该MCR经历的氢胺化反应的立体选择性,结合中间体分子内能的理论计算值及实验结果,提出了合理的反应机理。第三章介绍了两种新颖实用的分别合成四取代二氢吡咯和五取代二氢吡咯衍生物的MCRs及其相应的反应机理。该MCRs反应原料易得、底物适用范围宽、产率高,可用于构建结构多样性的小分子化合物库以进行生物活性研究。 第二部分(第四章)首先阐明了半胱氨酸天冬氨酸位点特异性蛋白水解酶3 ( cysteinyl aspartate-specific protease,caspase-3)及其抑制剂的研究现状和意义、本部分研究的目的和内容,然后详细介绍了二氢吡咯衍生物作为caspase-3抑制剂的设计、MCR合成及其生物活性研究。与细胞凋亡过度有关的疾病,如老年性痴呆症和帕金森氏症,已严重影响人们的身体健康,危及人们的生命。近十多年来的大量研究表明,caspase-3是一个参与细胞凋亡的关键执行酶,抑制其活性可显著阻止体内外细胞凋亡。因此,caspase-3已成为当前广泛研究的治疗与细胞凋亡有关疾病的新型靶标分子。在浓度为20μg/mL的活性筛选浓度下,我们合成的二氢吡咯衍生物大多数对caspase-3具有大于90%的抑制活性。经过进一步的设计合成及活性研究,获得了14个IC50值在5～20μM之间的化合物。活性结果显示,二氢吡咯环上的各个取代基对化合物抑制caspase-3的活性有明显的影响。本章还建立了合成含羧基的二氢吡咯衍生物的MCR条件。 第三部分(第五章)首先阐述了非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)的发现和发展、作为NSAIDs的环氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂的研究现状、以及本部分研究的目的和内容。然后详细介绍了四氢嘧啶和二氢吡咯衍生物作为COX-2抑制剂的设计、MCR合成及其生物活性研究。COX-2抑制剂是新一代的NSAIDs,它不仅用于各种急慢性炎症的治疗,还可用于多种癌症及神经退行性疾病的治疗。本章建立了合成含COX-2抑制剂药效团氨磺酰基的四氢嘧啶衍生物的MCR的反应条件,合成了34种含氨磺酰基的四氢嘧啶和二氢吡咯化合物,在浓度为10μg/mL的对COX-2的活性抑制筛选实验中,有4个抑制率大于50%的化合物,其中有两个化合物的IC50分别为4.65μM和8.49μM。

关键词： N-取代哌啶-4-酮   连氮   1,3,5-六氢三嗪   合成   晶体结构   DFT计算   生物活性   分子对接模拟  

摘要： 为了寻找具有抗白血病活性的新药先导化合物及符合21世纪农药发展要求的新型杀虫剂先导化合物,本文在原有工作基础上采用活性基团叠加法,设计并合成了两个系列共计31个未见文献报道的新化合物。（1）以取代胺和丙烯酸甲酯为起始原料,依次经Michael加成,Dieckmann缩合,水解脱羧及双缩合等多步反应合成了13个未见文献报道S-反式双-N-取代哌啶-4-酮连氮类化合物（ⅠaⅠm）; （2）对已商品化新烟碱类杀虫剂吡虫啉进行结构改造,在保留其药效团新烟碱片段6-氯-3-吡啶基甲基及2-硝基亚胺的基础上,将四氢咪唑环改造为1,3,5-六氢三嗪环并在5号位引入活性基团,设计并合成了18个未见文献报道的1,5-二取代-1,3,5-六氢三嗪-2-硝基亚胺衍生物（ⅡaⅡr）。目标化合物的结构通式如下: 采用了元素分析、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H NMR）、质谱（EI-MS）等方法对上述两个系列的化合物进行了结构表征,并对其物理性质、波谱性质、反应条件、合成方法进行了较为系统的分析和讨论。 为了进一步了解目标化合物Ⅰ的空间结构,初步探索化合物的结构与性质的关系,对化合物（S）-反式双-N-取代哌啶-4-酮连氮（Ⅰb）进行了合成、单晶培养、X-射线衍射晶体结构测定及密度泛函DFT能量计算等研究,对其进行了结构与性质的初步分析。 委托上海师范大学动物细胞-分子生物学实验室,完成了化合物ⅠaⅠm对白血病K562细胞系增殖影响的测定;同时,委托浙江化工研究院生测部对系列系列（Ⅰ）、（Ⅱ）进行杀虫活性的初步普筛测定,结果表明:系列（Ⅰ）部分化合物对白血病K562细胞系的增殖有明显的抑制作用,系列（Ⅰ）、（Ⅱ）部分化合物分别对朱砂叶螨（Tetranychus cinnabarnus）、东方粘虫（Mythima separate）有较好的选择性杀虫活性。系列（Ⅱ）新烟碱类化合物的杀虫机理通过AutoDock 4.0与昆虫乙酰胆碱受体（nAChR）分子对接模拟得到初步解释。

关键词： 多组分串联反应   微波合成   稠合杂环   二螺[4.2.5.2]十五烷二酮衍生物   四环斯诺啉并[5,4,3-cde]斯诺啉衍生物   吡啶并[3,4-i]喹唑啉衍生物   吡咯烷酮衍生物  

摘要： 串联反应与多组分反应是当今有机化学的研究前沿和热点领域之一,在天然产物的全合成、杂环化合物的构建、组合化学等领域具有广泛地应用。本论文系统地研究了利用串联反应与多组分反应合成一系列结构较为复杂、新颖,部分为原创性母核的杂环化合物。最大限度使起始原料转化为目标产物,避免中间体的分离而带来的资源浪费,体现原子经济性、合成效率的有效性和环境的友好性,而且也为杂环骨架构筑的方法学提供有价值的补充。主要内容和结果如下： 1.发展了一个新的高效的自催化串联反应,首次合成了多取代的二螺[4.***.5.2]十五烷-9,13-二酮。对称双醛亚胺与麦氏酸在醋酸溶液中反应,高立体选择性地生成多取代螺[5.5]十一烷-1,5,9-三酮衍生物;当该体系中存在乙二醇时,生成二螺[4.***.5.2]十五烷二酮衍生物。手性的二醇也能给出相应的产物。实现了在温和的条件下乙二醇对羰基的保护,并提供了一步合成二螺杂环体系新的有效地合成方法。反应过程中产生乙酰肼,它能作为催化剂催化Barbas二烯胺粤亚苄基麦氏酸发生Diels-Alder反应。对反应机理进行了研究,并进一步确证了乙酰肼为该反应的自催化剂。 2. （1）发展了1,8-二氧代-2,3,4,5,6,7-六氢氧杂蒽与水合肼的串联反应：脂肪基取代的1,8-二氧代-2,3,4,5,6,7-六氢氧杂蒽与水合肼反应,经历分子间和分子内的有次序的开环、环化、迁移、再开环、再环化和芳构化组成的串联反应,高产率合成了四环斯诺啉并[5,4,3-cde]斯诺啉衍生物。此外,芳基取代的1,8-二氧代-2,3,4,5,6,7-六氢氧杂蒽与水合肼反应,提供N-氨基吖啶,产率优良。通过对取代基的有效控制,实现产物的化学选择性,并解释化学选择性的影响因素。 （2）发展了一个新的、高区域选择性和碘促进下的串联反应：2-氨基吡喃-3腈和异氰酸酯为原料,在微波辐射下,经历开环和再环化过程,高产率提供N-取代-2氨基喹啉衍生物。该反应具有反应时间短（20-36min）,产率和区域选择性高,操作简单方便等优点,避免繁琐的分离过程。 3.发现了一种氰乙酰胺、环酮和芳香醛的四组分串联反应：氰乙酰胺、环酮和芳香醛反应分别生成两个缩合中间体,再经历[4+2]环加成反应产生原创性母核的吡啶并[3,4-i]喹唑啉类化合物,同时一步新形成两个环、五个σ键和四个立体基因中心包括一个氨化的季碳中心。用脂肪醛或环酮代替芳香醛时,该反应经历另一个不同反应途径,生成三环[5.***.2.01,5]十一烷和[6.***.2.01,6]十二烷衍生物。该反应使起始原料最大限度转化为目标产物,副产物仅为水或二氧化碳,避免中间体的分离而带来的资源浪费,体现原子经济、成键经济和结构经济。 4.发展了微波促进的炔酸酯与醛、胺的三组分反应合成了各种取代的吡咯烷酮类化合物,产物都经过严格的表征,产物结构由单晶衍射确定。我们提出了一个较为可行的反应机理。其次,对炔酸酯与氰乙酰胺、硫代异腈酸酯的串联反应进行了考察。为了避免了副反应的发生,先将硫代异腈酸酯与氰乙酰胺缩合,不分离加入过量的醋酸和等当量的炔酸酯,以几乎定量的收率合成了噻唑酮类化合物。 5.发展了微波促进的丙二腈参与的多组分串联反应：（1）发现了丙二腈、环酮、醋酸铵的新的多组分串联反应,该反应涉及缩合、亲核加成、环化和开环等过程。（2）将底物环酮调整为芳酮时,则得到多氰基取代的吡啶衍生物。将其再与醋酸铵反应,发现了一个新的、罕见的串联反应。（3）发展了一种A2B2型串联反应,在碱性催化剂存在下,2分子的丙二睛与2分子的环酮发生串联反应,生成复杂的螺环化合物。

关键词： 点击化学   咪唑啉   咪唑   席夫碱  

摘要： 本论文对两类含氮杂环化合物的合成新方法进行了探索和研究。第一部分是利用消除反应合成2-位取代的咪唑类化合物。通过咪唑啉N上的对甲苯磺酰基的取代,然后利用碱性条件下在DMSO溶液中加热发生消除反应得到了一系列2位取代的咪唑。反应共三步,总产率高。 第二部分则是利用了当前较新的概念“点击化学”来合成哌嗪并三唑和哌嗪并四唑化合物。利用分子内不饱和三键和叠氮基的反应,通过在直接加热或者金属铜催化加热的条件下,合成了哌嗪并三唑和哌嗪并四唑两个含N杂环化合物,条件简单,反应共三步,总产率较高。

关键词： C-N偶联反应   Pd(OAc)2/DABCO   nano-Fe3O4   1,4-二氢喹啉衍生物   多组分反应   2-吡啶基咪唑化合物   多芳基取代噁唑化合物  

摘要： 本论文分为四个部分,主要报道了钯或铁催化分子内C-N偶联反应合成1,4-二氢喹啉衍生物以及利用多组分反应构建多芳基取代的咪唑和噁唑化合物。 第一部分,Pd(OAc)2/DABCO (triethylenediamine)催化体系被首次应用于分子内C-N偶联反应,在该催化剂的催化下,邻卤苯甲醛与一系列的烯胺酮发生反应,高产率的合成了一类新型的1,4-二氢喹啉衍生物。与经典的偶联反应配体对比,首次用于催化分子内C-N偶联反应的配体DABCO取得了最好的反应结果。 第二部分,无配体条件下,nano-Fe3O4作为一种高活性,可循环利用的新型催化剂被首次应用于分子内C-N偶联反应,在该催化剂的催化下,一系列的1,4-二氢喹啉衍生物被成功合成。在这一新型催化剂的作用下,反应底物适用范围较广,对于碘代,溴代以及氯代苯甲醛都能得到较为理想的结果。 第三部分,主要报道了一种新颖,高效,简单的合成多取代2-吡啶基咪唑的方法。通过三种简单易得,价格低廉的原料2-氰基吡啶,芳香醛和胺/NH4OAc的缩合反应,能高产率的合成一系列二芳基取代和三芳基取代2-吡啶基咪唑。值得一提的是,当我们利用具有β-氢的胺作底物参与反应时,该反应能一锅法同时合成二,三芳基取代的2-吡啶基咪唑化合物。 第四部分,主要报道了一种新颖的合成多芳基取代噁唑化合物的方法。2-氰基吡啶和芳香醛两类便宜易得的原料在酸性条件下能成功地合成多芳基取代噁唑化合物。但是到目前为止,该方法的反应活性不是很高,仍需要进一步地深入研究。

关键词： 稀土胺基化合物   N-N键偶联   稀土氯化物   苯并咪唑   苯并噻唑   苯并二氮杂卓  

摘要： 本论文研究了稀土胺基化合物[（Me3Si）2N]3Ln（μ-Cl）Li（THF）3引发N-N键偶联反应合成偶氮和肼类化合物以及稀土氯化物催化合成苯并咪唑,苯并噻唑和苯并二氮卓衍生物的反应,全文共分为三个部分。 一.研究了稀土胺基化合物[（Me3Si）2N]3Ln（μ-Cl）Li（THF）3与各种芳香胺反应生成相应的偶氮和肼类化合物。同时还研究了电子效应,空间效应,溶剂效应等对于反应产率的影响。研究表明,通过稀土胺基化合物能引发氮-氮键的偶联反应,合成了各种偶氮和肼类衍生物,反应具有时间短,反应条件温和等特点,为偶氮和肼类化合物的合成提供了一种较好的制备方法。 二.研究了稀土氯化物作为催化剂催化邻苯二胺,邻氨基硫酚与醛发生反应制备苯并咪唑和苯并噻唑衍生物的反应活性,探讨了电子效应,空间效应以及不同的稀土金属离子对于反应产率的影响。研究表明,在稀土氯化物的催化作用下能得到产率较高的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物。同时,反应采用了超声技术及无溶剂反应条件,反应具有产率高,反应时间短,催化剂经济易得以及反应产物后处理简单化等特点。最重要的是,得到的苯并咪唑均为二取代的产物,反应选择性好。 三.研究了稀土氯化物催化邻苯二胺与酮反应制备苯并二氮杂卓衍生物,同时也采用了超声技术及无溶剂反应条件,反应具有产率高,反应时间短等特点,符合绿色化学理念。 总之,通过稀土胺基化合物的引发氮-氮键的偶联反应,制备高产率的偶氮和肼类化合物,同时研究表明稀土氯化物在合成苯并咪唑,苯并噻唑和苯并二氮杂卓衍生物的反应中表现出较高的催化活性,为稀土化合物的开发和利用提供了理论依据。

关键词： 糖   氨基酸   二氢噻唑   吡咯琳-2-酮   “无公害”农药   生物活性  

摘要： 噻唑类、吡咯类化合物显示出广泛的生物活性,如杀虫杀螨、杀菌、除草等生物活性,从而引起人们对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究。糖、氨基酸等天然小分子化合物及其衍生物具有广泛的生物活性。本论文提出尽可能运用这些普通的天然有机小分子作为合成路线的结构单元,来组合成新的先导结构,或者使用糖、氨基酸等对先导药物进行化学修饰,期望可以提高其药效,降低毒副作用,设计合成能被自然界中存在的天然微生物及各种生物酶系等降解的“无公害”农药。 本论文对这一工作进行了初步尝试,设计合成了2-取代磺酰基亚肼基-3-全乙酰糖基-2,3-二氢噻唑、2-取代磺酰基亚肼基-3-苯基-2,3-二氢噻唑、N-苯基-N’-酰氨基硫脲类化合物及其噻唑合环产物和3-苯基吡咯啉-2-酮等五系列共101个新化合物。 由化合物A17的HMBC谱图与B6的单晶结构确定,1-芳磺酰基-4-全乙酰基糖基氨基硫脲和1-芳磺酰基-4-苯基氨基硫脲与氯乙醛缩合反应生成2,3-二氢噻唑,其关环位置为氨基硫脲的N-4,而非N-2。 初步生物活性测定结果表明,部分化合物有一定杀菌活性,2-取代磺酰基亚肼基-3-取代苯基-2,3-二氢噻唑类化合物具有一定的杀螨活性,3-苯基吡咯啉-2-酮类化合物具有有一定除草活性和杀螨活性。 所有化合物结构均经1 H NMR、质谱、元素分析验证,部分化合物经13C NMR验证。