关键词:
电化学
2-甲基-8-氨基喹啉
咪唑[1,2-a]吡啶
Chan-Lam反应
摘要:
含氮杂环化合物在医药、农药以及材料等领域中广泛存在,因此,C-N键的构建一直是有机合成中的研究热点,其中热门方向之一是通过C-H活化直接构建C-N键。近年来,随着研究者对可持续有机合成方法的不断探索,电化学有机合成被认为是具有“绿色化学”特点的合成方法。因此电有机合成构建C-N键可作为一种绿色高效合成含氮杂环化合物的方法。
为探索有机电合成在含氮药物合成中的应用,基于前期研究,本论文主要通过电化学手段,分别研究了硝基电化学还原反应、电化学碘诱导环化反应、电化学Chan-Lam偶联反应及各反应的相关应用。具体内容如下:
(1)采用循环伏安法,分别研究了8种硝基芳环药物中间体在0.2 M盐酸、0.1 M硫酸氢钠以及0.1 M磷酸二氢钾中的电化学行为,即研究了p H对硝基还原过程的影响,发现在p H值较高的磷酸二氢钾中有利于观测到硝基还原为氨基的还原峰。并以0.1 M磷酸二氢钾为电解质,研究了温度对硝基电还原的影响。选择磷酸二氢钾作为最佳电解质,浓度为2 M,以Cu片(1.5 cm×1.5 cm)为工作电极,Pt片(1.0 cm×1.0 cm)为辅助电极,恒电流0.6 A(J=0.27 A/cm),60℃下,以2-硝基苯酚为原料,经硝基电还原得到2-氨基苯酚,再经Doebner-Miller反应及Smiles重排反应合成得到2-甲基-8-氨基喹啉。整条路线无需金属催化剂,反应条件温和,操作简单,收率高。
(2)开发了一种KI介导的苯乙酮和2-氨基吡啶衍生物之间的电化学环化反应,并且通过循环伏安法(CV)、微分脉冲伏安法(DPV)和方波伏安法(SWV)研究了酸和溶剂对KI及2-氨基吡啶电化学行为的影响。电化学结果表明以EtOH为溶剂时I/I氧化峰和I/I氧化峰之间的峰电位差最小,同时还可抑制2-氨基吡啶的电氧化。研究结果还表明加入强酸可抑制2-氨基吡啶的电氧化。通过条件优化,反应选择EtOH/DMSO最佳溶剂,CFSOH被筛选为最佳酸,合成了16个咪唑并[1,2-a]吡啶,收率为42%~96%。
(3)选择4-甲磺酰基苯乙酮和2-氨基吡啶为原料,通过电合成以96%的收率得到佐利米定。反应条件为:EtOH/DMSO(V:V=9:1)作为反应溶剂,在恒定槽压2.0 V下,以碳纸(1.0 cm×1.0 cm)为工作电极,铂片(1.0 cm×1.0 cm)为辅助电极,80℃反应。整条路线收率高,无金属参与。
(4)开发了一种电化学无碱Chan-Lam反应,合成了29个1-苯基-1H-吡唑衍生物。并通过CV研究了阴极电化学行为对反应的影响。阴极电化学行为研究表明,吡唑可在阴极还原析氢,吡唑、芳基硼酸、DMAP以及醋酸铜可形成二价铜复合物,其中吡唑和芳基硼酸的电子特性会影响Cu(Ⅱ)复合物在阴极的电还原行为。此外,芳基硼酸上取代基的空间位阻会影响一价铜盐复合物在阴极电极上的吸附。合成实验结果和电化学研究结果表明,Cu(Ⅱ)复合物的阴极过程会显著影响电化学Chan-Lam反应。
(5)以4-氯苯硼酸和3-(苄氧基)吡唑为原料,通过电化学Chan-Lam合成得到农药中间体—1-(4-氯苯基)-3-(苄氧基)吡唑:反应以乙腈为溶剂,铜片(1.0 cm×1.0 cm)作为阴阳极,50℃下,恒定槽压2.0 V反应,收率为69%。