关键词： 含氮杂环化合物   多组分反应   微流控反应器   1,4-偶极环加成   噁嗪   嘧啶酮   分子内Heck反应   吲哚并嘧啶酮衍生物  

摘要： 含氮杂环化合物的合成是当今有机合成方法学研究的前沿和热点领域之一。多组分反应在合成结构复杂、多样的杂环化合物方而发挥着重要的作用。此类反应具有简单易操作、无需分离反应中间体、原子经济性高,一步构筑多个键的特点,为构建结构多样性化合物库提供了快捷高效的手段。本文在全而综述了多组分1,4-偶极环加成反应文献的基础上,重点研究了基于多组分1,4-偶极环加成串联反应的方法,构建了一系列新型含氮杂环化合物。其主要内容如下： 1.发展了微流控三组分合成三氟甲基取代的1,3-噁嗪衍生物的方法。以丁炔酸二酯、取代异喹啉和三氟甲基苯乙酮为原料,通过串联亲核和1,4-偶极环加成反应以中等到良好的收率得到目标产物,采用1H NMR、13C NMR、HRMS、IR进行结构表征并提出了可能的反应机理。该方法利用微流控反应器传质传热快、混合效率高的优势,有效抑制了六元环副产物的生成。与常规反应器中的反应对比表明,微流控反应具有快速、选择性好、产率高的优点。 2.发展了一种合成嘧啶酮和吲哚并嘧啶酮类衍生物的简便方法。由α，β-不饱和亚胺和丁炔酸二甲酯产生的1,4-偶极子,和亲偶极体异氰酸酯经过[4+2]环加成反应以中等到良好的产率得到取代的嘧啶酮类化合物。该反应操作简单、底物普适性好、反应条件温和。以2-溴苯基异氰酸酯为原料得到的嘧啶酮产物可以在不同的反应条件下通过Pd催化的分子内Heck反应合成吲哚并嘧啶酮类化合物,在这一过程中还可以生成脱酯基产物,为脱酯基提供了新的方法。所得产物采用X-单品衍射、1H NMR、13C NMR、HRMS、IR表征结构,并提出了可能的反应机理。

关键词： 磺酰胺   噻唑   吡啶   杂环化合物   合成机制   生物活性  

摘要： 近年来，随着生物医药的蓬勃发展，含氮、硫等原子的杂环化合物的合成引起了人们极大的关注。众所周知，具有生物活性的大分子，如蛋白质、酶和核酸都是含氮化合物，许多天然产物如生物碱，维生素也多为含氮化合物，而不少抗生素如青霉素、头孢菌素和抗菌药物磺酰胺等都是含氮、硫等原子的杂环化合物。至今，许多具有生物活性的含氮、硫原子杂环化合物在不断被人们开发、研制和使用。它们在医药，除草剂，杀虫剂，杀菌剂等方面都有了广泛的应用，同时在染料，多功能材料和许多其他领域发挥着巨大的作用。　　 磺酰胺及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗艾滋病、抗病毒等，这类化合物已经得到人们的高度关注。而噻唑和吡啶又是两种重要的含氮杂环化合物，这些杂环化合物广泛地应用于药物小分子设计之中，许多含有噻唑环的天然产物在抗癌方面表现出了潜在的药用价值，吡啶化合物除了具有广泛的生物活性外，同时还具有低毒性的特点，目前已有多种以吡啶为母体的化学小分子，已成功应用于临床研究。因而合成新型的磺酰胺、噻唑及吡啶类衍生物具有实际的研究价值。　　 本论文主要对磺酰胺类、噻唑类及吡啶类杂环化合物的设计及合成进行了研究，并对其中部分化合物进行了生物活性的探讨。论文的工作主要包括以下几部分:　　 (1)新型磺酰胺类化合物的合成:本论文根据已报导的具有生物活性的磺酰胺类化合物为合成基础，从环氧乙烷开环得到的醇胺类化合物作为起始原料，经TBSCl保护后与2-氯乙基磺酰氯反应得到含羟基保护的磺酰胺化合物作为中间体，然后通过分子内的Michael addition和Baylis-Hillman反应得到了一系列具有潜在生物活性的七元和五元环状磺酰胺化合物，这些化合物都通过了核磁、质谱等表征手段进行了表征。　　 (2)新型噻唑类化合物的合成:论文以已经上市的抗痛风药非布索坦作为合成的基础，将合成出的含硫代甲酰胺中间体与不同取代基的2-卤代乙酰乙酸乙酯通过经典的Hantszch噻唑合成法，合成出了一系列具有潜在生物活性的噻唑类杂环化合物，这些化合物都通过了核磁、质谱等表征手段进行了表征，并且对其中部分化合物做了黄嘌呤氧化酶抑制剂活性测试。　　 (3)新型吡啶类化合物的合成:根据生物电子等排原理，本论文又将己合成的噻唑环替换为吡啶环作为目标化合物，将合成出的含有硼酸酯的中间体和溴代吡啶类的化合物通过Suzuki交叉偶联反应，得到了一系列有潜在生物活性的吡啶类杂环化合物，这些化合物都通过了核磁、质谱等表征手段进行了表征，并且对其中部分化合物做了黄嘌呤氧化酶抑制剂活性测试。　　 本论文通过两种不同途径的分子内Michael以及Baylis-Hillman反应分别得到了七元和五元环状磺酰胺化合物，且产率很好。此外在抗痛风药非布索坦的基础上，通过一系列反应得到了4个噻唑类和4个吡啶类杂环化合物，并且对其中部分化合物做了黄嘌呤氧化酶抑制剂活性测试，结果表明噻唑类化合物的活性要明显优于吡啶类化合物。

关键词： (－)-α-蒎烯   α，β-不饱和酮   含氮杂环化合物   紫外吸收   抑菌活性  

摘要： 含氮杂环化合物数量庞大，在有机化合物中所占的比例有增无减，由于其独特的结构和性质，使得它们在医药、农药、染料、材料、食品等领域有着广泛的用途。 本文以（－）-α-蒎烯为原料，经过选择性氧化、羟醛缩合反应制得系列新型α,β-不饱和酮类化合物，再与盐酸胍、盐酸羟胺或水合肼反应，合成新型手性蒎烷基-2-氨基嘧啶类、异噁唑啉类和吡唑啉类化合物。通过FT-IR、GC-MS、1H NMR、13C NMR和元素分析等手段表征目标化合物的结构，并进行了抑菌活性试验。这为开发新型蒎烷基精细化学品，开拓α-蒎烯利用新领域，选择性合成具有良好生物活性的含氮杂环化合物奠定了基础。 以丙酮－水为溶剂，高锰酸钾作氧化剂，将（－）-α-蒎烯氧化得到（＋）-2-羟基-3-蒎酮，产率75.6%，纯度98.3%（GC）。m.p.38.1～39.0℃；[α]D25＋37.5（c0.5, CHCl3）。 在NaOH、乙醇钠或叔丁醇钾等催化作用下，（＋）-2-羟基-3-蒎酮与苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛和糠醛在一定温度下缩合，得到系列光学活性4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物（1-a）～（1-g）。产物均为固体，产率42.3%～83.3%，纯度大于99.0%（GC）。探讨催化体系、醛/酮摩尔比及反应温度等因素对羟醛缩合反应的影响，确定最佳的工艺条件。紫外吸收特征及光稳定性测试表明，化合物（1-a）、（1-b）、（1-c）对UVB具有良好的吸收性能；而化合物（1-d）、（1-e）、（1-f）、（1-g）兼具长波紫外线（UVA）和中波紫外线（UVB）的吸收性能。化合物（1-a）～（1-g）的光稳定性顺序为（1-f）＞（1-e）＞（1-b）＞（1-d）＞（1-c）＞（1-a）＞（1-g）。 以无水乙醇或叔丁醇为溶剂，30%NaOH溶液或叔丁醇钾作催化剂，4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物与3.0～4.0倍量的盐酸胍在60～70℃下反应8～16h，合成蒎烷基-2-氨基嘧啶类化合物（2-a）～（2-f）。产物均为固体，产率75.7%～84.8%，纯度大于99.5%（GC），都具有旋光性。 以无水乙醇为溶剂，20%NaOH溶液作催化剂，4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物与1.5～5.0倍量的盐酸羟胺在60～70℃下反应1～3h，合成蒎烷基异噁唑啉类化合物（3-a）～（3-d）。产物均为固体，产率56.4%～74.6%，纯度大于99.2%（GC），都具有旋光性。 在无水乙醇中，4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物与1.2～1.5倍量的80%水合肼回流反应3～5h，合成蒎烷基吡唑啉类化合物（4-a）、（4-b）。产物均为固体，产率72.4%～75.6%，纯度大于98.6%（GC），都具有旋光性。 采用二倍稀释法测定了最低抑菌浓度（MIC）。抑菌试验表明，三类含氮杂环化合物对真菌的抑制作用几乎一致。对细菌的抑制强弱为2-氨基嘧啶类化合物＞异噁唑啉类化合物＞吡唑啉类化合物；同一系列化合物的抑菌活性强弱为4-Cl＞4-NO2＞4-OCH3＞4-H＞4-CH3。其中，化合物（2-b）、（2-d）对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌有很强的抑制作用，化合物（2-a）、（2-e）、（3-b）和（3-d）对大肠杆菌有很强的抑制作用，化合物（2-b）、（3-b）对金黄色葡萄球菌表现出较强的抑制活性。

关键词： Claisen-Schmidt缩合反应   水解反应   Pfitzinger反应   合成   表征  

摘要： 吲哚及其衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中，由于其在染料工业、香料、有机中间体合成、医药、农药合成方面有着巨大的应用，因此，关于含有吲哚环的杂环化合物的合成与反应的研究就具有非常重要的意义。本论文主要分为五部分，来具体地研究含有吲哚骨架的新型杂环化合物的合成与表征。 第一部分，在查阅了相关文献的基础上，对吲哚类化合物的性质、合成、应用以及近十年来的研究现状进行了综述。 第二部分，以3-乙酰基-1-对氯苄基-2-氯吲哚(1)为底物与芳醛(2a-2n)，在KOH作为碱的条件下，通过两种有效的合成方式（超声辅助合成和无溶剂合成方式）完成Claisen-Schmidt缩合反应，分别以71.7-92.4%和75.2-88.2%的收率合成了14种结构新颖的吲哚查尔酮类化合物(3a-3n)。 第三部分，分别以N-取代靛红(4a-4e)和N-取代-5-叔丁基靛红(4f-4k)为原料与邻苯二胺(5)，在冰醋酸为溶剂，加热回流条件下以70.9%-85.0%的收率合成了相应的吲哚[3,2-b]二氮杂萘类衍生物(6a-6k)。又以N-取代靛红与邻苯二胺在水作溶剂，四丁基溴化铵作为催化剂的条件下，以77.5%-81.8%的收率合成了相应的6-取代-6H-吲哚[3,2-b]二氮杂萘衍生物(6a-6e)。两种方式得到了的收率相近，但以水作溶剂的方法具有更加绿色的优点。我们还对化合物6a-6k进行了荧光光谱的分析。 第四部分，首先以靛红(7)为起始原料进行对氯苄基化，以95.0%的收率得到了N-对氯苄基靛红(8)，再经还原以83.0%的收率合成了N-对氯苄基吲哚酮(9)，然后经过乙酰化以65.4%的收率生成了N-对氯苄基-3-乙酰基-2-氧乙酰基吲哚(10)，并将其进行水解以78.0%的收率生成了N-对氯苄基-3-乙酰基-2-羟基吲哚(11)。化合物11在重氮甲烷为甲基化试剂的条件下，以62.1%的收率合成了N-对氯苄基-3-乙酰基-2-甲氧基吲哚(12)。N-对氯苄基吲哚酮(9)与相应的烃基化试剂，在以丙酮作溶剂、氢氧化钾存在的条件下，在3位进行烃基化反应，合成了相应的N-对氯苄基-3,3-烃基化取代的吲哚酮(13a-13e)。2-吲哚酮在对氯苄基氯作烃基化试剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂、氢氧化钾和少量碘化钾作为催化剂的条件下，以24.7%和48.7%的收率得到了3位双烃基化产物(14)和N,3,3-三烃基化产物(15)。其中1,3,3-对氯苄基吲哚酮(15)的单晶结构通过X射线衍射的分析予以确认。化合物14在DMAP作催化剂，加热回流的条件下，与乙酸酐、氯乙酰氯反应，分别以90.2%和72.7%的收率合成了N-乙酰基化产物(16)和N-氯乙酰化产物(17)。 第五部分，N-苄基-3-乙酰基-2-氯吲哚(18)为底物，在氢氧化钾为碱，乙醇作溶剂的条件下以72.5%的产率合成了N-苄基-3-乙酰基-2-乙氧基吲哚(19)。化合物19与靛红及取代靛红(20a-20i)通过新型的有机反应，以47.2-56.8%的收率合成了未见文献报道的新型吲哚并喹啉类生物碱类似物6-苄基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉-11-羧酸(21a-21i)。 所有合成的新化合物3a-n、6b-k、9-17、19、21a-i的结构都经过红外光谱，核磁共振氢谱、碳谱，质谱等分析得以证实。

关键词： α-乙酰基环丙烷基酰胺   噁唑   吡啶酮   吡咯酮   呋喃[3,2-b]-γ-内酰胺  

摘要： 环丙烷衍生物不仅存在于多种天然产物及具有药物活性分子的结构中,而且,由于具有高选择性开环反应性质,该类化合物己被作为一类重要的有机合成中间体,广泛应用于多种天然产物、药物分子以及重要复杂分子的合成。因此,自从慕尼黑有机化学家William Henry Perkin[1]在实验室第一次合成环丙烷衍生物以来,对该类化合物的合成以及开环反应研究一直受到有机合成化学家和药物化学家的高度重视。 在该研究领域中,α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物不仅含有氧和氮等亲核杂原子,同时由于双羰基活化作用,使该类化合物具有很高的反应活性。近年来,对该类化合物在各种碳环、杂环以及稠环化合物合成中的应用研究引起人们广泛关注。然而,相对而言,人们对带有炔基的α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物的开环反应的应用研究以及α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物和异氰基乙酸乙酯的成环反应的研究却十分有限。 本论文以多官能化的α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物为起始原料,重点研究该类化合物与异氰基乙酸乙酯的成环反应以及含有炔基结构单元的α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物的开环和成环反应,合成了一系列重要的氮环和稠杂环类化合物。具体研究内容如下： 1.在Cu2O催化下,成功实现了α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物与异氰基乙酸乙酯分子内成环反应,制备一系列重要的噁唑类化合物。在此基础上,通过控制反应条件,调控反应取向,获得多种重要吡啶酮类化合物。 2.以含有炔基结构单元的α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物为底物,在TsOH·H2O作用下,成功实现该类环丙烷类化合物开环反应以及随后的分子内炔基胺化反应,制备一系列重要的多取代吡咯酮类化合物。 3.在t-BuOK作碱的条件下,成功实现氮原子上含有丙炔基的α-乙酰基环丙烷基酰胺类化合物分子内连续的多米诺成环反应,制备一系列重要的呋喃[3,2-b]-γ-内酰胺类衍生物,为该类化合物在有机化学以及药物化学等领域中的进一步应用奠定了坚实的基础。 4.以丙炔胺类化合物和硫代插烯式硫酯类化合物分别为1,3-偶极子和Cz-亲偶极体,在水相中,成功实现碱驱动或催化二者连续的[3+2]环合反应和随后脱乙酰基或1,2-酰基迁移反应,获得多种重要的多取代吡咯类衍生物。 本文合成了许多的新化合物,并对其进行了1H-NMR、13C-NMR等数据表征。

关键词： 有机串联反应   含氮杂环   吡咯   中氮茚   喹啉   1,1-环丙烷氨基酮  

摘要： 含氮杂环化合物是一大类非常重要的有机小分子化合物,它们广泛存在于自然界,很多具有生物活性,已成为医药、农药和有机功能材料等的核心骨架。因此,发展含氮杂环化合物合成的新反应、新方法和新策略一直是有机化学研究的热点。本文在综述了有机小分子促进的含氮杂环化合物合成基础上,重点研究了有机串联反应合成吡咯、中氮茚、喹啉等含氮杂环化合物的新反应和新方法。主要研究内容如下： 1.发现了一种吡啶促进伯胺、乙醛酸乙酯和cc-溴代芳香酮的四组份ABC2型串联反应,可快速高效地合成新颖的多取代吡咯衍生物。我们提出了一种无需金属促进的合成吡咯的可能反应机理。该串联反应具有反应步骤和过程经济性,反应条件温和,操作方法简单,为合成多取代吡咯衍生物提供了一种新的有效的途径。利用该方法,我们结合钯催化脱酸偶联反应,成功地合成了多取代的苯并[g]吲哚衍生物。 2.发现了一种一锅法四组份ABC2型串联反应合成中氮茚的新反应。它是以各种简单易得的吡啶、乙醛酸乙酯和α-溴代芳香酮为原料,在碳酸钠存在下,可高效温和地合成一系列多取代的中氮茚衍生物,我们提出了一种空气氛围下吡啶叶立德促进的制备中氮茚的反应新机理。用喹啉代替吡啶,也能实现该多组份串联反应,获得相应的吡咯并喹啉衍生物。通过继续调控该反应,我们又发现,吡啶和α-溴代芳香酮在哌啶促进下也能发生又一种一锅法四组份AB3型串联反应合成另一类中氮茚衍生物的新反应。喹啉或异喹啉代替吡啶,也能实现该多组份反应,获得相应的吡咯并喹啉或吡咯并异喹啉衍生物。我们提出上述2种四组份合成中氮茚的可能反应机理都是涉及原位生成的吡啶叶立德和不饱和酮之间的1,3-偶极环加成以及随后的空气氧化芳构化过程。这些串联反应条件温和,无需金属促进或催化,合成效率高,具有反应步骤和过程经济性。 3.发现了DBU促进的环丙烷基化反应及其应用于喹啉衍生物的合成。在有机碱DBU促进下,α-氨基酮和烯基锍盐能串联迈克尔加成、质子迁移和分子内取代反应获得1,1-环丙烷氨基酮衍生物,并有专一的立体选择性。该法提供了一种环丙烷合成的新途径,揭示了α-氨基酮能作为一种新类型的烯醇化试剂。1,1-环丙烷氨基酮衍生物再经过硼氢化钠还原可得到1,1-环丙烷-1,3-氨基醇,后者能与另一分子的烯基锍盐反应得到新颖的7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛烷衍生物。我们还发现1,1-环丙烷氨基酮衍生物能被偶氮二甲酸二乙酯氧化得到2-芳基喹啉衍生物。我们提出了一种基于环丙烷氧化、环丙烯开环、氮杂二烯分子内电环合、氢喹啉脱氢等串联反应过程的可能机理。

关键词： 抗肿瘤   喹唑啉类衍生物   非可逆EGFR抑制剂   螺环化合物库   氨基吡咯化合物库   烯烃叠氮  

摘要： 恶性肿瘤是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。近几年的统计数据表明：全球新发癌症患者约1200万,因癌症死亡760万人,每天约有2万人死于癌症。此外,癌症的发病率还在持续上升,预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。恶性肿瘤已引起了世界各国政府与社会的重视,国家、学校、公司等投入了大量的科研力量进行抗肿瘤药物的研究。 EGFR(表皮细胞生长因子受体)的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关,近年来倍受研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析,选择其特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌症和抗肿瘤药物的新思路。在一些已经上市的以EGFR为靶点的药物(如,Gefitinib, Tarceva)治疗过程中,一个新的挑战正在涌现：耐药性。 本研究在实验室前期工作的基础上,致力于非可逆EGFR抑制剂的设计合成工作。合成了两类共32个化合物,并对所有化合物进行了肿瘤细胞株的抑制活性测试,活性较好的化合物进行了EGFR、HER2酪氨酸激酶及T790M位点突变的EGFR激酶的抑制活性测试,和Gefitinib耐药的H1975细胞株抑制活性测试。大多数化合物显示出了中等和较好的细胞抑制活性并且拥有良好的选择性,少数化合物细胞抑制活性及激酶抑制活性要相当或优于阳性对照化合物Gefitinib和CI-1033。在细胞抑制实验的基础上,部分第一类化合物我们通过A431细胞株的Western Blotting洗脱实验,验证了其为非可逆EGFR酪氨酸激酶磷酸化抑制剂；部分第二类化合物,我们进行了人肺腺癌NCI-H1975裸鼠皮下移植瘤的药效研究,展现出了较强的移植瘤生长抑制作用及低毒副作用的优势。根据生物活性结果,我们对两类化合物的构效关系进行了分析讨论,为进一步的化合物结构优化提供了依据。 药物发现处于新药开发的源头,是整个新药开发的最关键部分。构建数量巨大的化合物库对先导化合物的发现以及先导化合物结构的优化具有重要的现实意义。本研究根据实验室构建化合物库需要,合成了一个螺环化合物库,共计336个化合物。 此外,环境友好、简便易得的合成方法在有机合成及药物合成中具有重要意义。本论文发展了一种简便、绿色、条件温和不添加任何催化剂的2-氨基吡咯合成方法。此方法以烯烃叠氮和α-氰基衍生物为原料,水和乙醇为溶剂,高效地合成了23个2-氨基吡咯化合物,为重要的氨基吡咯类药物合成砌块提供了合成参考。

关键词： 铜催化   空气氧化偶联   C-H官能化   吲哚   吲哚并咪唑并喹啉  

摘要： 吲哚类化合物是自然界中分布最广的氮杂环化合物之一。吲哚在天然产物和生物活性分子中广泛存在。吲哚类化合物在医药、农药、香料、染料以及材料科学等众多研究领域中得到广泛应用。近几十年来，随着过渡金属催化化学的发展，吲哚化合物的C-H官能化反应成为研究热点。本论文围绕铜催化吲哚类杂环化合物的合成展开研究，取得了如下研究成果： 建立了铜催化氮芳基化分子内空气氧化一锅反应制备吲哚并咪唑并喹啉类化合物的新方法。实现了吲哚C3位上区域选择性C-H官能化反应。以2-(2-溴苯基)-吲哚和咪唑的反应作为反应模型，研究了催化剂、碱、配体、溶剂、酸添加剂、氧化剂等对反应的影响；筛选出优化后的反应条件：以1倍物质的量的2-(2-溴苯基)-吲哚和1.5倍物质的量的咪唑作为底物，10mol%CuI为催化剂，2倍量Cs2CO3为碱，20mol%1,10-phen为配体，DMSO为溶剂，于110oC氮气保护下反应，实现氮芳基化反应；PivOH为酸添加剂，空气为氧化剂实现空气氧化偶联。在此优化条件下，合成了一系列吲哚并咪唑并喹啉类化合物。实验结果表明，该方法适用于卤素、烷基、烷氧基取代的吲哚和咪唑以及苯并咪唑化合物。反应在一锅条件下经历了N-芳基化、空气氧化偶联两步串联反应过程。具有高区域选择性、高效、环境友好等优点。

关键词： 2-噁唑烷酮   噁唑啉   氟烷基化   合成  

摘要： 噁唑杂环化合物是一类常见的含有氧、氮杂原子环状化合物,广泛应用于医药、材料和有机合成领域。在有机化合物中引入氟原子可以极大的改变化合物的物理化学性质及在生物体内的生理活性。本论文主要研究了含氟嗯唑杂环化合物的合成,包括以下三个部分： 1.研究了3-芳基4-氟烷基-2-噁唑烷酮的合成。以芳基胺为原料,与氯甲酸烯丙基酯在碳酸钾的干燥的四氢呋喃的悬浊液中室温反应2小时得到相应的芳基氨基甲酸烯丙基酯1-5,收率95.9%-99.5%。芳基氨基甲酸烯丙基酯1-5与氟烷基碘a-c在保险粉引发下,在乙腈的水溶液中室温反应,得到相应的加成产物6a-10c,收率29.3%-84.9%。在室温下,以THF为溶剂,氢化钠为碱,反应2小时,加成产物6a-10c发生分子内的N-环合反应以29.3%-58.5%的收率得到3-芳基-4-氟烷基-2-噁唑烷酮10a-15c。通过该研究,提供了-种简便、有效地合成3-芳基-4-氟烷基-2-噁唑烷酮的方法。 2.研究了3-芳基/烷基-5-氟烷基-2-噁唑烷酮的合成。以芳基/烷基胺为原料,通过与氯甲酸苄酯在碳酸钾的干燥的四氢呋喃悬浊液中室温反应2小时得到相应的芳基/烷基氨基甲酸苄酯17-22,收率57.8%-99.7%。芳基/烷基胺氨基甲酸苄酯17-22与烯丙基溴在NaH和TBAI的作用下在干燥的四氢呋喃中反应以96.1%-99.9%的收率得到芳基/烷基烯丙基氨基甲酸苄酯23-28。芳基/烷基烯丙基氨基甲酸苄酯23-28与氟烷基碘a,d在保险粉的引发下,在乙腈的水溶液中室温反应,得到相应的加成产物29a-34d,收率44.9%-62.0%。详细研究了加成产物发生分子内O-环合反应的条件,发现在酸性、碱性、高温以及锌粉存在的条件下均不能环合得到目标产物。而以DMF为溶剂,用250瓦的微波加热反应2分钟,29a-34d可环合得到相应的3-芳基／烷基-5-氟烷基-2-噁唑烷酮35a-40d,收率61.1%-90.4%。在此基础上本部分还研究了AIBN引发的芳基／烷基烯丙基氨基甲酸苄酯23-28和高沸点的氟烷基碘e在DMF中微波加热反应制备3-芳基/烷基-5-氟烷基-2-噁唑烷酮35e-40e的方法,收率为71.6%-82.3%。通过该研究,提供了一种简便、有效地制备3-芳基／烷基-5-氟烷基-2-噁唑烷酮的新方法。 3.研究了N-芳基-5-氟烷基噁唑啉-2-胺的合成。异氰酸酯与烯丙基胺在二氯甲烷中室温反应5-24小时得到1-芳基-3-烯丙基脲41-42,收率56.4%-99.1%。芳基胺与草酰氯在二氯甲烷中回流反应24小时,然后在室温下与烯丙基胺反应24小时得到N1-烯丙基-N2芳香基草酰胺43-45,收率47.6%-52.3%。1-芳基-3-烯丙基脲41-42/N1-烯丙基-N2芳香基草酰胺43-45与氟烷基碘a,b在保险粉引发下在乙腈的水溶液中室温反应,得到相应的加成产物46a-50b,收率48.6%-63.9%。详细研究了加成产物46b的环合反应,发现在弱碱性(K2CO3)条件下生成三元环胺53b,在强碱性(NaH)条件下生成三元环胺53b和两个消除产物54b,55b。而46a-47b在水或者DMF中加热回流反应30-60分钟,发生分子内O-环合反应得到N-芳基-5-氟烷基噁唑啉-2-胺51a-52b,收率51.0%-69.0%。加成产物48a-50b在DMF中加热回流反应1小时,发生水解反应得到N1-芳基-N2-(3-氟烷基-2-羟基丙基)草酰胺56a-58b,收率74.9%-83.4%。在此基础上本部分还研究了AIBN引发的1-芳香基-3-烯丙基脲41,42和高沸点的氟烷基碘e在DMF中加热发生加成环合反应,得到N-芳基-5-氟烷基噁唑啉-2-胺51e-52e,收率39.3%-53.4%。通过本研究,提供了一种简便、有效地制备N-芳基-5-氟烷基噁唑啉-2-胺的方法。 综上所述,本论文研究了含氟噁唑杂坏化合物的合成,提供了一种方便、有效地在噁唑杂环上引入含氟烷基的新方法。

关键词： 杂环化合物   催化   铜纳米颗粒   苯并恶唑衍生物   异香豆素衍生物  

摘要： 氮、氧杂环化合物是杂环化合物的重要组成部分，在有机化合物中占有非常重要的地位。研究表明，含氮、氧原子的杂环化合物具有许多独特的生理和医药活性，因而，其合成方法受到广泛关注。目前，虽已有多种方法可用以合成该类物质，但大都存在反应条件苛刻，底物普适性差，环境危害大等缺点。近年来，随着绿色化学观念的逐渐深入人心，寻求操作简单，条件温和且环境友好的C-O/C-N键构筑方法成为当下有机合成领域研究的热点。 本文利用液相还原法制备了粒径分布均匀的铜纳米颗粒，并对其进行了TEM和XRD表征，测试结果表明我们制备的铜纳米颗粒粒径为10-20nm。随后对铜纳米颗粒催化的C-O/C-N键的形成反应进行了研究。通过对配体、温度、溶剂等条件的探索优化，成功实现了两类不同氮、氧杂环化合物的合成反应，具体研究内容如下： （1）铜纳米颗粒催化的2-取代苯并恶唑衍生物的合成反应 以铜纳米颗粒为催化剂，1,10-邻菲啰啉为配体，发展了一种邻溴苯胺与酰氯的串联环化反应，“一锅法”制备了2-取代苯并恶唑衍生物。该方法以碱性较弱的K2CO3取代文献报道的强碱Cs2CO3，以乙腈为溶剂，90oC条件下，较短时间内即可反应完全。与以往文献中所报道的方法相比，该反应体系具有更好的官能团容忍性和底物适应性，对于脂肪族和芳香族底物均能顺利反应，并以较高收率得到目标产物。此外，铜纳米颗粒催化剂可以循环使用两次，而催化活性无明显降低。 （2）铜纳米颗粒催化的3-取代异香豆素衍生物的合成反应 在不添加配体的情况下，以铜纳米颗粒为催化剂，K3PO4为碱，在较为温和的条件下实现了2-卤代苯甲酰胺与1,3-二羰基化合物的反应。与以往文献报道不同，当我们选用活性相对较低的溴代、氯代底物为原料时，反应同样可在短时间内以良好的收率得到目标产物—3-取代异香豆素衍生物，且该反应体系同样具有较好的底物适用范围。此外，这也是首次将铜纳米颗粒用于催化该类物质合成。 通过以上两种催化合成方法，成功的合成了30种不同的苯并恶唑衍生物及2种不同的异香豆素衍生物，并对它们进行了核磁表征。