关键词： 含氮杂环化合物   多组分反应   微流控反应器   1   4-偶极环   加成串联反应   噁嗪   嘧啶酮  

摘要： 含氮杂环化合物的合成是当今有机合成方法学研究的前沿和热点领域之一。多组分反应在合成结构复杂、多样的杂环化合物方面发挥着重要的作用。此类反应具有简单易操作、无需分离反应中间体、原子经济性高，一步构筑多个键的特点，为构建结构多样性化合物库提供了快捷高效的手段。本文在全面综述了多组分1，4-偶极环加成反应文献的基础上，重点研究了基于多组分1，4-偶极环加成串联反应的方法，构建了一系列新型含氮杂环化合物。其主要内容如下:\n 1.发展了微流控三组分合成三氟甲基取代的1，3-噁嗪衍生物的方法。以丁炔酸二酯、取代异喹啉和三氟甲基苯乙酮为原料，通过串联亲核和1，4-偶极环加成反应以中等到良好的收率得到目标产物，采用1H NMR、13C NMR、HRMS、IR进行结构表征并提出了可能的反应机理。该方法利用微流控反应器传质传热快、混合效率高的优势，有效抑制了六元环副产物的生成。与常规反应器中的反应对比表明，微流控反应具有快速、选择性好、产率高的优点。\n 2.发展了一种合成嘧啶酮和吲哚并嘧啶酮类衍生物的简便方法。由α，β-不饱和亚胺和丁炔酸二甲酯产生的1，4-偶极子，和亲偶极体异氰酸酯经过[4+2]环加成反应以中等到良好的产率得到取代的嘧啶酮类化合物。该反应操作简单、底物普适性好、反应条件温和。以2-溴苯基异氰酸酯为原料得到的嘧啶酮产物可以在不同的反应条件下通过Pd催化的分子内Heck反应合成吲哚并嘧啶酮类化合物，在这一过程中还可以生成脱酯基产物，为脱酯基提供了新的方法。所得产物采用X-单晶衍射、1H NMR、13C NMR、HRMS、IR表征结构，并提出了可能的反应机理。

关键词： 活性物种   区域选择性   Lewis酸   金属杂环化合物  

摘要： 金属杂环化合物是有机金属化合物中重要的一类，其中由ⅣB族金属元素构成的钛杂环、锆杂环是具有多个碳-金属键的活性物种，研究其结构与反应活性是有机合成中的热点领域之一。另一方面，联烯类化合物可作为一类“三碳原子结构”单元不饱和合成砌块在有机反应中显示出独具魅力的反应活性。本文主要开展了以“Cp2Ti”和联烯为底物α,α\'-双亚甲基钛杂环化合物的合成及其反应研究;以及Lewis酸促进下α-亚甲基锆杂环戊烯与醛的反应研究。\n 第一部分:1，1-二取代联烯的合成\n 作为底物的1，1-二取代联烯可通过:1）偕二溴环丙烷与乙基溴化镁反应生成的环丙烷卡宾重排;2）Cu(Ⅰ)催化下磺酸炔丙酯与格氏试剂的SN2\'反应制得。产物经IR、1H NMR、13C NMR及MS确证。\n 第二部分:Cp2TiBu2和Cp2TiEt2促进的联烯分子间的偶联反应发现分别由Cp2TiCl2/n-BuLi体系和Cp2TiCl2/EtMgBr体系制备得到的二价钛活性物种“Cp2Ti(Ⅱ)”能促进联烯分子间的偶联反应，选择性生成α,α\'-双亚甲基钛杂环戊烷。反应的选择性受“Cp2Ti”的来源及联烯取代基位阻效应的影响明显。生成的α,α\'-双亚甲基钛杂环戊烷分子中具有两个活性碳-钛键，能进一步与不同的亲电试剂反应，以较好的产率得到2，5-二卤代-1，5-二烯烃衍生物。产物经IR、1H NMR、13C NMR、MS及HRMS确证。\n 第三部分:Lewis酸促进下α-亚甲基锆杂环戊烯与羰基化合物的反应研究\n 我们发现Lewis酸能促进α-亚甲基锆杂环戊烯与羰基化合物反应经插入反应生成氧杂锆杂七元环化合物。根据Lewis酸投入量的不同，该中间体可选择性生成烯基醇衍生物或者经重排脱水得到多烯烃衍生物。我们对该反应选择性控制开展研究并提出可能的机理。产物经IR、1H NMR、13C NMR、MS及HRMS确证。

关键词： 烯基卡拜   金属配位联烯   自旋态转变异构   锇杂环化合物  

摘要： 过渡金属杂环化合物因其独特的分子结构、化学活性以及潜在的应用价值，在金属有机化学中占有重要的地位。因此，对过渡金属杂环化合物合成方法学及反应化学的研究是金属有机化学领域备受关注的热点研究。本论文以含烯基锇卡拜为起始物，合成了一系列结构新颖的锇杂单环及锇杂稠环化合物，并对它们进行系统表征。结合关键中间体的捕捉、理论计算等手段深入研究了相关反应机理，为含金属-碳多重键杂环化合物的合成方法学研究提供新思路。全文共分为六章:\n 第一章为绪论，结合本论文主要内容，分别总结了烯基卡拜、金属配位联烯、金属苯和含累积多重键金属杂环化合物的研究进展;阐述了键伸缩异构和自旋异构的研究现状;此外，还简述了论文的主要设想和目的。\n 第二章主要研究了烯基锇卡拜的合成方法。通过烯基卡拜2-1在三乙胺作用下，发生P-C键断裂合成不含季鳞取代基的烯基卡拜2-2。另外，利用OsCl2(PPh3)3与HC≡CCH(OH)CH2CH3反应，合成了具有高反应活性的烯基锇卡拜2-5。\n 第三章主要研究锇呋喃、联烯η2-配位锇杂环化合物和锇苯的合成。烯基卡拜2-2和2-5均能与丙炔酸甲酯反应得到锇呋喃化合物。而2-5与过量氰类试剂在回流条件下可发生多重脱氢生成金属苯。分离了反应的关键中间体，经表征证实为环状金属配位联烯，从而明晰了丁烯基卡拜经多重脱氢向金属苯转化的反应机理。\n 第四章主要研究烯基锇卡拜化合物与氰类试剂的[4+2]环加成反应。烯基卡拜2-5与2-氰基苯甲醛可发生[4+2]关环反应生成锇氮杂环己二烯4-1。在氧化剂协助下，4-1可转化为含环内金属杂累积多重键化合物4-2，而在还原剂协助下，4-2可转变回4-1。单晶表征数据表明两者结构相似，区别主要在于锇氮键键长以及锇氮碳键角的不同。磁性和NMR数据表明4-1为顺磁性物质，4-2为抗磁性物质。推测4-1与4-2可能为一对自旋异构体。进一步的研究发现，4-1和4-2在加热条件下均可发生γ-C上氢迁移，生成锇吡啶盐4-3。此外，2-5与氰乙酰胺[4+2]环加成产物也同样可转化为含环内金属杂累积多重键化合物。\n 第五章主要合成了一系列含环内金属杂累积多重键的单环及稠环化合物。化合物4-3与过量硝酸的反应，生成含环内锇氮杂累积多重键(Os(←-)N=C)化合物5-3。而5-3在盐酸或氢碘酸协助下可发生金属杂累积双键在环内的迁移生成含金属累积双键M=C=C的化合物5-4和5-5。此外，还研究了2-5与其他氰类试剂的反应，获得多种含金属杂累积多重键的锇杂单环配合物。\n 第六章总结了本论文研究工作的创新性，并对后续的工作进行了展望。

关键词： 烯胺酮   环丙烷   Lawesson试剂   Vilsmeier反应   稠杂环化合物   有机合成   中间体  

摘要： 烯胺酮和环丙烷是两类易于制备且高度活泼有用的有机合成中间体。烯胺酮的N—C=C—C=O共轭结构兼有烯胺的亲核性和烯酮的亲电性，易与多种亲电、亲核、还原剂、氧化剂等试剂反应，因此烯胺酮被广泛地用于有机合成尤其是含氮杂环化合物的合成中。另一方面，环丙烷在有机合成中的重要性建立在其内在的张力以及与π键类似的弯曲C—C键特性上，这些特性决定了环丙烷衍生物容易在亲电、亲核、自由基等试剂作用下发生开环、重排、或1，3-偶极环加成反应。\n 在研究烯胺酮和环丙烷化学的过程中，本课题组利用1-乙酰基环丙烷衍生物与酰胺缩醛的缩合反应制备了一系列环丙基烯胺酮类化合物。这类化合物具有烯胺酮的多个亲核、亲电位点，同时环丙基也能发生开环或重排反应，因此，它们可作为有机合成中间体。在此基础上，本论文进一步探索了环丙基烯胺酮类化合物与亲电、亲核试剂的反应，研究内容主要包括以下三个方面:\n 1.建立了一种基于1-胺甲酰基环丙基烯胺酮与Lawesson试剂的多米诺反应，可简便高效地合成取代的2，3-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-4-（5H)-酮，并提出了区域选择性的硫代、硫羰基环丙烷重排和分子内氮杂环化的反应机理。在此基础上，利用DDQ作氧化剂，可一锅两步合成噻吩[3，2-c]吡啶-4-(5H)-酮类化合物。\n 2.创建了一种基于1-胺甲酰基环丙基烯胺酮与Tf2O/DMF的Vilsmeier型反应一锅合成2，3-二氢呋喃[3，2-c]吡啶-4-（5H)-酮的新方法，并提出了串联的甲酰化、分子内环化及羰基环丙烷重排的反应机理。\n 3.发展了两种基于[5C+1N]环合反应合成2，3-二氢呋喃[3，2-c]吡啶类化合物的新方法。两种方法都用醋酸铵作为氨源。第一种方法用1-酰基环丙基烯胺酮作为1，5-双亲电的五碳合成子，与氨经过[5C+1N]环合及羰基环丙烷重排的多米诺反应一锅合成取代的2，3-二氢呋喃[3，2-c]吡啶，而第二种方法用2-烯胺基-3-酰基-4，5-二氢呋喃作为五碳合成子，直接与氨发生[5C+1N]环合反应生成取代的2，3-二氢呋喃[3，2-c]吡啶。

关键词： N-芳基吡唑   5-氟尿嘧啶   6-巯基嘌呤   杂环化合物   合成工艺   杀虫活性  

摘要： 吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。因其具有杀虫、除草、抗菌等多种生物活性，在农药领域得到了广泛的应用。5-氟尿嘧啶能通过阻断癌细胞合成酶所需的代谢物尿嘧啶，达到抑制细胞增殖的作用，从而影响生命体的正常活动。6-巯基嘌呤能够干扰DNA的生物合成。\n 本论文根据生物等排原理以及活性亚结构连接法，设计合成了N-芳基氰基吡唑嘌呤类衍生物和N-芳基甲基吡唑氟尿嘧啶类衍生物。并将该系列化合物针对小菜蛾、蚕豆蚜、朱砂叶满、家蚊和库蝇进行了活性测试。\n 论文首先以取代苯胺为起始原料原料，将其与NaNO2发生重氮化反应，再与2，3-二氰基丙酸乙酯作用生成了7个3-氰基-5-氨基-1-取代苯基吡唑(2a-2g)。\n 将3-氰基-5-氨基-1-取代苯基吡唑与氯乙酰氯进行酰胺化反应，制得芳基吡唑氯乙酰胺类衍生物;以6-巯基嘌呤为原料与氢氧化钠反应得6-巯基嘌呤钠盐;吡唑氯乙酰胺和6-巯基嘌呤钠盐反应生成7个新化合物N-芳基氰基吡唑嘌呤类衍生物(3a-3g)。\n 以草酸二乙酯与丙酮在乙醇钠的作用下缩合反应生成乙酰丙酮酸乙酯;以取代苯胺为原料，将其与NaNO2发生重氮化反应，再与SnCl2反应得到取代苯肼盐酸盐;以取代苯肼与乙酰丙酮酸乙酯反应经加成、环合、皂化、水解而得N-芳基吡唑酸类衍生物(4a-4i)。\n 以5-氟尿嘧啶和氯乙酸为起始原料在KOH的作用下生成5-氟尿嘧啶乙酸;通过与乙醇胺发生酰胺化反应生成5-氟尿嘧啶酰胺醇;最后将制备所得的吡唑酸与5-氟尿嘧啶酰胺醇进行酯化反应得到9个创新结构的N-甲基芳基吡唑氟尿嘧啶酯类化合物(5a-5i)。\n 所有合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、液质联用LC-MS表征分析，证实与目标结构相符。\n 在论文中，对中间体2c进行了晶体培养，对培养出的单晶用X-射线衍射进行了晶体结构分析，确定了它们的微观结构。

关键词： 杂环化合物   喹啉衍生物   有机合成   加成反应  

摘要： 含氮的杂环化合物广泛存在于天然化合物和生物活性分子中，并且在医药、农药工业等领域发挥着重要的作用。异喹啉、吡唑、喹唑啉环骨架是许多天然产物的核心结构单元，并显示出很好的生物活性，具有广泛的应用前景。基于此，本论文主要研究了通过1，3-偶极环加成的方法合成了异喹啉类衍生物和吡唑并[1，5-c]喹唑啉类衍生物。\n 本研究内容主要分为三个部分：首先，简要介绍了1，3-偶极环加成反应的发展及其在有机合成中的应用。其次，通过1，3-偶极环加成反应合成了1-氨基异喹啉类化合物，该反应以2-炔基苯甲醛肟与异腈基乙酸酯为原料，2-炔基苯甲醛肟在路易斯酸的作用下形成较稳定的硝酮类1，3-偶极子，在AuCl催化下再与异腈基乙酸酯作用，经过环加成，重排过程，最终得到脱去一分子CO的氨基异喹啉类衍生物。最后，发展了一种无金属催化下[3+2]偶极环加成合成吡唑并[1，5-c]喹唑啉类化合物的方法。目前已见报道的吡唑并喹唑啉衍生物的合成方法很少，本论文中以N-取代的马来酰亚胺与喹唑啉类偶极子为原料，三乙胺为碱，THF为溶剂，通过1，3-偶极环加成的方式合成了N-马来酰亚胺并吡唑并喹唑啉类化合物。该方法原料易得，条件温和，产物收率高，原子经济性好。

关键词： 杂合药效团   抗癌活性   单晶结构   分子对接   分子动力学   分子设计  

摘要： 本论文主要包括以下两个部分的研究内容。\n 第一部分:基于杂合药效团指导设计的N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚:合成、单晶结构及抗癌活性研究\n 为了寻找具有高效抗癌活性的医药先导化合物，本文在前期研究工作的基础上，基于杂合药效团指导的药物分子设计策略，将具有生物活性的两个分子实体N-取代芳甲基哌啶-4-酮及5-取代吲哚通过碳-碳单键的形成来构建新的杂合子，合成了42个N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚类化合物(Ⅰ1～Ⅰ42)，系列(Ⅰ)目标化合物的通式如下:Ⅰ1: R1=ph, R2=HⅠ2: R1=4-F-ph, R2＝HⅠ3: R1=4-Cl-ph, R2=HⅠ4: R1=4-He-ph, R2=HⅠ5: R1=4-OMe-ph, R2=HⅠ6: R1=2-F-ph, R2=HⅠ7: R1=2-Cl-ph, R2=HⅠ8: R1=3,4-di(OHe)-ph, R2=HⅠ9: R1=2-pyridyl, R2=HⅠ10: R1=3-pyridyl, R2=HⅠ11: R1=2-furyl, R2=HⅠ12: R1=2-tetrafuryl, R2=HⅠ13: R1=phCH2-, R2=HⅠ14: R1=ph, R2=OMeⅠ15: R1=4-F-ph, R2=OMeⅠ16: R1=4-Cl-ph, R2=OMeⅠ17: R1=4-Me-ph, R2＝OMeⅠ18: R1=4-OMe-ph, R2=OMeⅠ19: R1=2-F-ph, R2=OMeⅠ20: R1=2-Cl-ph, R2=OMeⅠ21: R1=3,4-di(OMe)-ph, R2=OMeⅠ22: R1=3,5-di(F)-ph, R2=OMeⅠ23: R1=2-pyridyl, R2=OMeⅠ24: R1=3-pyridyl, R2=OMeⅠ25: R1=2-furyl, R2=OMeⅠ26: R1=2-tetrafuryl, R2=OMeⅠ27: R1=phCH2-, R2=OMeⅠ28: R1=ph, R2＝BrⅠ29: R1=4-F-ph, R2=BrⅠ30: R1=4-Cl-ph, R2=BrⅠ31: R1=4-Me-ph, R2=BrⅠ32: R1=4-OMe-ph, R2=BrⅠ33: R1=2-F-ph, R2=BrⅠ34: R1=2-Cl-ph, R2=Br35: R1=3,5-di(F)-ph, R2=BrⅠ36: R1=2-pyridyl, R2＝BrⅠ37: R1=3-pyridyl, R2=BrⅠ38: R1=2-furyl, R2=BrⅠ39: R1=2-tetrafuryl, R2=BrⅠ40: R1=phCH2-, R2=BrⅠ41: R1=4-F-ph, R2=CNⅠ42: R1=4-Cl-ph, R2=CN\n 采用了元素分析、红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、质谱(EI-MS)等，对系列(Ⅰ)目标化合物进行了结构表征。为了进一步探究N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚类化合物的空间结构，对化合物(Ⅰ35)、(Ⅰ36)进行了单晶培养，并通过X-射线衍射确定了晶体结构。\n 委托上海医药集团中央研究院及上海师范大学动物细胞-分子生物学实验室，完成了对目标化合物(Ⅰ1～Ⅰ42)的抗癌活性测定，同时通过吖啶橙荧光染色、流式细胞分析及细胞周期阻滞等实验研究了该类化合物的初步作用机制，此外，通过代谢稳定性研究实验对该类化合物的成药性进行了初步的评价。初步的生物测试结果表明大多数化合物对受检的9类人类癌细胞系(K562，Jurkat，U937， THP-1，ECA-109，MCF7，MDA-MB-231，HO-8910，SMMC-7721)都表现出很好的抗癌活性，且对白血病K562表现出更高的细胞毒活性。化合物(Ⅰ30)、(Ⅰ31)是这类化合物中活性最好的两个化合物，它们抗白血病K562的IC50值分别是1.22及1.22 uM，其活性优于抗癌临床药5-氟脲嘧啶(IC50=8.56 uM)。吖啶橙荧光染色、流式细胞分析及细胞周期分析实验表明化合物(Ⅰ31)是通过诱导白血病K562细胞凋亡来抑制白血病K562细胞增殖。此外，对化合物(Ⅰ30)、(Ⅰ31)在人类及大鼠肝微粒体中的代谢稳定性进行了研究，结果表明它们都表现出很好的代谢稳定性，且化合物(Ⅰ30)、(Ⅰ31)对人肝微粒体5种药物代谢酶的催化活性不存在竞争性抑制作用，说明化合物(Ⅰ30)、(Ⅰ31)可作为原型分子进行进一步的抗白血病试剂开发。\n 第二部分:基于受体氢键指导设计的含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物:合成，杀虫活性，分子对接及分子动力学模拟研究\n 为了寻找符合新农药发展要求的新烟碱类杀虫剂先导化合物，基于本课题组前期研究工作的基础，尤其是课

关键词： 优势结构   神经氨酸酶   酸敏感离子通道   小分子探针   药物设计   药理活性   优势骨架   杂环化合物库  

摘要： 本论文在综合运用计算机虚拟筛选方法、传统药物设计理论和现代有机合成技术的基础上，针对一系列重要疾病靶标开展了药物分子的设计、合成与活性评价等研究工作。\n 论文第一章是关于神经氨酸酶(NA)抑制剂的设计、合成与生物活性评价。NA是治疗流感病毒的一个重要靶点。在实验室前期工作的基础上，结合NA的晶体结构特点，在本论文中，我们主要针对NA蛋白的430-loop，展开了Zanamivir骨架分子的C1-位羧基，C4-位胍基和C6-位甘油醇链的改造研究，设计合成了系列化合物A1-A50。设计改造思路主要从以下几个方面入手:(1)为延伸C1-位羧基使其作用于430-loop，将氨基酸或者各类脂肪胺片段与C1-位的羧基形成酰胺键，设计合成了化合物A1-A38;(2)利用三氮唑片段替代C6-位的亲水甘油醇链，设计合成了化合物A39-A50。从体外H3N2、H5N1和H1N1酶抑制水平看，发现6个化合物(A13，A16，A17，A19，A20和A22)，显示了较强的神经氨酸酶(NA)抑制活性，其中化合物A20的活性最好，对于H3N2、H5N1和H1N1三种亚型蛋白的抑制率分别达到了13nM、1nM和90nM。从构效关系来看，在Zanamivir衍生物的改造中，C4-位取代的活性顺序依次是:胍基＞氨基＞羟基;而在对C1-位羧基进行改造时，利用氨基酸通过酰胺键进行骨架延长后得到的化合物，虽然新引入的羧基仍然可以参与氢键的形成，但是相比于原Zanamivir的C1-羧基对活性贡献要减弱，而利用芳香苄胺进行改造时，得到化合物A20的活性最好，计算机对接结果显示其3-氟苄胺延伸部分在430-loop中形成了强的疏水相互作用和氢键相互作用，从而弥补了原有C1-羧基改造后对于活性的减弱;改变C6-位甘油醇链为脂溶性较大的三氮唑类衍生物后，NA的抑制活性大部分丧失。大鼠药代动力学试验测试表明，化合物A20与文献报道Zanamivir的数据相比，口服生物利用度无明显提高，但是化合物A20经注射和口服后，在大鼠体内的半衰期t1/2和最大血药浓度Cmax有了很大改善，同时，Vss表观分布容积也相比Zanamivir有了很大的提高。这些数据表明化合物A20能够延长其在动物体内的作用时间，从而起到长效抗流感的作用。\n 论文的第二章是关于Rho蛋白小分子抑制剂的设计、合成与药理活性研究。在Rho家族中，研究发现RhoA/Rho激酶信号通路参与了人体多种疾病的形成，如高血压、冠心病、肿瘤等，而引人注意的是RhoA蛋白酶可以调节肌动蛋白细胞骨架和细胞的基本生命过程，这在细胞形状改变、迁移黏附以及分裂中起重要作用。在心血管系统内，RhoA蛋白可以调节血管平滑肌细胞(SMC)的生理形状，从而来控制平滑肌的收缩和舒张。在本课题开始时，已经报道的RhoA抑制剂都是大分子蛋白，没有有机小分子抑制剂。为了更好的开发研究RhoA信号通路的生理学意义，我们课题组在对RhoA晶体蛋白(PDB编号1KMQ)做了前期的研究工作后，针对RhoA蛋白与GNP结合部位的口袋性质，运用计算机对商业化合物库进行虚拟筛选，得到54个能与GTP竞争结合RhoA的小分子化合物。将这54个有机小分子购买后，进行了体外酶抑制活性的测试，从中发现了活性较好的3个化合物。其中，我们选取了化合物Ⅱ-1作为先导化合物展开了进一步的研究。利用先导化合物Ⅱ-1与RhoA蛋白结合模型所提供的信息及采用传统的药物化学思路，进行了三轮结构优化改造，共设计合成三类骨架衍生物B1-22，B23-30和B31-40（其中B23-40是有华东理工大学的邓菁合成）。从构效关系来看，在化合物Ⅱ-1的改造中，喹喔啉母核上面的脂肪胺和芳香胺基取代，对于活性影响不是很大，但是末端的羧基取代是活性必需的，同时单取代和双取代对活性影响不明显;利用-CF3，-OMe和-NH2等替代喹喔啉母核上面的硝基，活性降低较为明显;将喹喔啉母核替换为喹啉环母核后，活性有所提高。对于活性较好的化合物B37和B38，我们进行了组织水平的抑制血管痉挛实验。结果显示，化合物B37和B38能够明显缓解体内活性物质苯肾上腺素引起的血管收缩，抑制活性呈浓度和时间依赖效应，IC50值分别为135.9μM和161.3μM，可以作为一个潜在的临床抗血管痉挛药物进行研究。相关的后续研究还在进行。\n 在论文的第三章中，我们基于ASIC3酸离子通道亚型中一个对酸敏感的裂缝区域开展了关于非质子小分子配体的设计、合成与生物活性的研究工作。研究发现ASICs参与了多种生理和病理过程，尤其是为缺血性脑损伤、腰椎间盘突出症、肿瘤、类风湿性关节炎、心绞痛、癫痫等疾病的治疗提供了新的思路、新的潜在靶标;但是，ASICs作为药物靶标的开发和临床应用仍存在一些重要的瓶颈问题，如缺乏特异性的

关键词： α-酰基戊二烯酰胺   α-酰基肉桂酰胺   环化反应   杂环化合物   有机合成   中间体  

摘要： α，β-不饱和酰胺类化合物以其多官能团的结构特点，已成为有机合成中一类重要的合成中间体，可以用于制备喹啉、喹啉酮、呋喃、哌啶酮、吡啶、吡啶酮、吡咯等多种具有一定生物活性的杂环化合物。α，β-不饱和酰胺类化合物在有机合成中的应用一直是有机合成领域的研究热点。一般来说，基于α，β-不饱和酰胺类化合物的反应主要有:与亲电试剂的反应，与亲核试剂的反应，电环化反应，还原及氧化反应。\n 在众多的α，β-不饱和酰胺类化合物中，α-酰基苯丙烯酰胺和α-酰基戊二烯酰胺具有易于制备，官能团多等特点，吸引了越来越多的注意力。从结构上看，这两个α，β-不饱和酰胺既有亲核性也有亲电性，既可与亲核试剂反应又可以与亲电试剂发生反应。此外，α-酰基戊二烯酰胺还是潜在的氧杂或氮杂三烯体，在合适的条件下可以发生电环化反应形成杂环。因此，α，β-不饱和酰胺的合成及其在杂环化合物合成中的应用研究是一项重要的研究课题。\n 在课题组多年从事杂环化合物合成方法学研究的基础上，本论文从α-酰基-α，β-不饱和酰胺出发，探索以α，β-不饱和酰胺作为合成前体，步骤简洁、条件温和、通用性强的多种合成氮杂氧杂环化合物的新方法，并设计实验来探索这些反应的机理。论文工作主要包括以下两大部分五个方面的内容。\n 第一部分我们首先合成了一系列α-酰基戊二烯酰胺化合物，并探讨它在含氮或含氧杂环化合物合成中的应用。通过一系列尝试，我们合成了喹啉酮，取代二氢呋喃，吡啶酮和二氢吡啶酮二氟化硼络合物等化合物，发展了一系列合成杂环化合物的新方法。这一部分包括:\n 1、制备了一系列的α-酰基戊二烯酰胺，并发展了一种以硫酸为反应介质的无溶剂一锅法合成2-喹啉酮的新方法。\n 2、从α-酰基戊二烯酰胺出发，发展了一种高碘化合物催化的一锅两步法合成2，5-二氢呋喃的新方法，并提出了经戊二烯酰胺分子内氧化环化的反应历程。\n 3、以α-酰基戊二烯酰胺作为电环化合成前体，发展了一种简便高效的分子内氢键辅助的合成二氢吡啶酮的新方法。\n 第二部分中我们合成了一系列α-酰基肉桂酰胺，并研究了他们在杂环化合物合成中的应用。发展了合成茚并喹啉酮和二氢喹啉酮二氟化硼络合物的新方法。这一部分主要包括:\n 4、制备了一系列α-酰基肉桂酰胺，由α-酰基肉桂酰胺出发，发展了一种简便高效的合成二氢喹啉酮二氟化硼络合物的新方法。\n 5、发展了一种简单、高效地以多聚磷酸为反应介质的形成双阳离子超亲电体并发生两次分子内亲核环化合成取代茚并喹啉酮的新方法。

关键词： 无溶剂   一锅煮   氧化亚铜纳米粒子   CuI纳米粒子   串联反应  

摘要： 杂环化合物是最大的一类有机物，在所有的纯粹和应用化学领域中都占有非常重要的地位。含氮杂环化合物由于其具有独特的结构和性质，使得它们在医药、材料等许多领域中有着非常广泛和重要的用途。过渡金属催化的偶联反应可以方便地生成C-C和C-N键，是合成含氮杂环化合物的重要手段之一。与钯、镍等过渡金属相比，铜是一种廉价而且低毒的金属，用铜作催化剂合成含氮杂环化合物不仅可以节省贵金属的消耗以降低成本，而且可以减少对环境的污染。 本论文包含以下三部分： 1、CuI催化吡啶甲醛、二级胺、炔合成1-氨基吲嗪 用CuI催化吡啶甲醛、二级胺和端基炔在无溶剂条件下一锅煮经3A偶联后再自身环化得到1-氨基吲嗪类化合物。该体系方法简单，反应条件温和，催化效果好。 2、氧化亚铜纳米粒子催化合成多取代吲哚 用高效的氧化亚铜纳米粒子催化邻碘苯胺和1,3-二羰基化合物合成多取代吲哚。此反应可以在无配体以及无其他添加剂参与的条件下顺利地进行，收率较高。 3、CuI纳米粒子催化的串联反应合成取代3-亚甲基异吲哚-1-酮 用CuI纳米粒子催化邻碘苯甲酰胺类化合物和端基炔在DMF中加热至90oC，通过加成环化制得3-亚甲基异吲哚-1-酮类化合物。该法以CuI纳米粒子代替了钯及配体，可高效地得到3-亚甲基异吲哚-1-酮类化合物。