关键词： 铜催化   卤离子催化   Friedlander反应   芳环亲核取代反应   杂环化合物   绿色合成方法  

摘要： 杂环化学是有机合成中的一个非常重要的分支,在现有的有机物中,杂环化合物的数量庞大,大约占总数的三分之一。因此,各种杂环化合物的合成备受关注。喹啉衍生物以及硫醚类化合物是两类非常重要的有机杂环化合物,在许多生物学、药物化学、材料学等领域中都被广泛地应用。本论文将围绕喹啉类化合物以及不对称芳基硫醚类化合物的合成主题展开研究,共分为两部分:1.铜催化醇的Friedlander反应研究。2.四丁基卤化铵催化不对称芳基硫醚的合成研究。一、铜催化醇的Friedlander反应研究。本部分首先综述了喹啉及其衍生物的应用以及文献合成方法,然后展开本部分工作的研究:以H20作为溶剂,在空气中用高效铜催化剂催化邻氨基苯甲醇与α位含有活泼的甲基或亚甲基的羰基化合物的Friedlander反应,实现了温和条件下的优良产率的喹啉衍生物的合成。二、四丁基卤化铵催化不对称芳基硫醚的合成研究。本部分首先对不对称芳基硫醚的合成方法进行了综述,其次介绍了在我们课题组前期研究的基础上,发展了一种不使用价格高、难于获得的氟代芳烃和氟离子催化剂,而是使用易于制备、低价易得的氯代或溴代杂芳烃为底物、使用更廉价的四丁基氯化铵或四丁基溴化铵作为催化剂,在温和的中性条件下方便地实现卤代杂芳烃和苯硫基三甲基硅之间的亲核取代反应的方法,以高产率地得到非对称芳基硫醚化合物。

关键词： 不对称氢化   三氟甲基   含氟芳香杂环化合物   氟化  

摘要： 由于在医药、农药、材料等领域的广泛应用,含氟化合物,尤其是手性含氟化合物的合成研究具有重要的理论意义和工业应用价值。基于芳香杂环化合物均相不对称氢化的已有成就,本论文研究了两种含氟芳香杂环化合物——3-三氟甲基取代喹啉及4-氟异喹啉的不对称氢化,并发展了一种部分氢化、氟化、芳构化的串联反应实现了氟代芳香杂环化合物的合成。 首先,采用手性磷酸作为催化剂,1,4-二氢吡啶作为氢源,高对映选择性地实现了3-三氟甲基喹啉的不对称转移氢化,合成了一系列含手性三氟甲基的四氢喹啉产物,ee值最高达到98%。这是首例三氟甲基取代的芳香杂环化合物的不对称还原。 其次,采用催化剂活化和底物活化策略,以[Ir(COD)Cl]2/SynPhos/二氯海因(DCDMH)为催化体系,实现了4-氟异喹啉衍生物的不对称氢化,以最高97%的收率和93%的ee值得到一系列手性含氟四氢异喹啉产物。此方法学根据异喹啉在不对称氢化中存在烯胺与亚胺互变异构的机理基础,通过合理的底物设计成功避免了氟原子在过渡金属催化氢化体系中脱除的可能。 最后,将硝基芳香杂环化合物——3-硝基喹啉的部分氢化和氟化反应串联,成功发展了无过渡金属参与的合成方法,实现了3-硝基喹啉向3-氟喹啉的转化,最高达到95%的分离收率。这一“一锅法”合成策略涉及去芳构化、氟化、快速芳构化三步串联反应,具有反应速度快、底物适用范围广、反应条件温和及收率高等优点,为氟代芳香杂环化合物的合成提供了一条新的思路。

关键词： 多羟基哌啶类生物碱   吡唑烷类化合物   Stevens重排   5-exo-trig环化  

摘要： 生物碱是一类非常重要的天然有机化合物，具有很高的生理活性与药用价值。其中，多羟基哌啶类生物碱是糖苷酶的潜在抑制剂，并且已经作为治疗一类由碳水化合物介导的疾病，如肥胖症、癌症转移的备选药物；含吡咯烷类生物碱的植物也常常被用作草药和药用茶，如日本居民常饮的雏菊茶中就富含吡咯烷类生物碱；吡咯并吲哚类生物碱具有抗菌、抗癌的活性和是胆碱酯酶的抑制剂。 含吡唑、吡唑啉和吡唑烷的天然产物较少，目前发现的天然产物有newbouldine，withasomnine和它们的四个衍生物等等。天然产物较少的原因可能是生物合成中缺少形成N-N键的酶。吡唑环、吡唑啉环和吡唑烷环是非常重要的杂环，在医药方面，它们具有抗菌、退热、抗抑郁和消炎的作用，在材料化学方面，它们可以作为增白剂，与此同时，在纳米晶体的研究中它们也起着至关重要的作用。 本课题成功的通过Stevens重排、烯烃复分解反应、双羟基化反应合成了(4R,5S)-二羟基-(2S)-羟甲基哌啶和(4S,5R)-二羟基-(2S)-羟甲基哌啶，Stevens重排、5-exo-trig环合合成吡唑烷类化合物。

关键词： 杂环   三氮烯   咔唑   二苯并呋喃   吲唑   二氢呋喃-喹啉   4-喹诺酮  

摘要： 杂环化学是有机化学的一个重要组成部分。杂环化合物的应用范围极广,涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、贮能材料、分子器件等。因此,探索杂环化合物的合成方法在有机化学的各研究领域中占有极其重要的地位。三氮烯官能团(R-N=N-NR’R")的每个键(R-N、N=N和N-N)能在特定的反应条件下选择性断裂,是合成杂环化合物的重要前体。本文总结了三氮烯参与的反应,介绍了基于三氮烯合成咔唑、二苯并呋喃、吲唑、二氢呋喃-喹啉和4-喹诺酮等杂环的方法。主要内容如下： 1. Lewis酸催化的联苯三氮烯的分子内芳基取代反应合成咔唑、二苯并呋喃化合物 我们发现了在BF3·OEt2作用下,联苯三氮烯化合物能发生分子内的亲核芳基取代反应生成多取代的咔唑和二苯并呋喃类化合物。用以上合成咔唑的方法,我们成功地合成了天然产物Clausine C、Clausine R和Clauraila A。 2. Bi(OTf)3或DBSA(十二烷基苯磺酸)催化的芳基三氮烯烯丙醇的分子内环化反应合成3-烯基-吲唑化合物 我们报道了以Bi(OTf)3为催化剂,以CH2Cl2为溶剂,芳基三氮烯烯丙醇能被高效地转化为3-烯基-2H-吲唑化合物,该反应有着很好的官能团兼容性。随后我们发现以更廉价便宜的表面活性剂DBSA为催化剂,以绿色环保的水为溶剂,也能成功地实现以上转化。并且在Zn和CH3COOH的作用下,3-烯基-2H-吲唑能脱掉吡咯基团生成了3-烯基-1H-吲唑化合物。 3.从芳基三氮烯环丙基二酮出发合成二氢呋喃-喹啉和4-喹诺酮类化合物 在NaN3和BF3·OEt2/TFA的作用下,我们先将芳基三氮烯环丙基二酮转化为芳基叠氮环丙基二酮化合物。在Ru(PPh3)3Cl2的催化下,我们成功地实现了芳基叠氮环丙基二酮的还原串联关环反应得到了二氢呋喃-喹啉化合物,反应机理研究表明反应经过还原、关环和重排的过程。此外,在另一还原条件Pd/C-H2作用下,我们用相同的原料高选择性地得到了4-喹诺酮类化合物。

关键词： bis-Heterocycles   bis-Thieno[2,3-b]thiophene   Five-membered   Pyrazoles  

摘要： Synthesis and reactions of some new heterocyclic compounds containing a thieno[2,3-b]thiophene e.g., bis -thieno[2,3-b]thiophene derivatives 3a-d, 6 and 7 are described. The structures of all newly synthesized compounds have been elucidated by ¹H, ¹³C NMR, GCMS and IR spectrometry. These compounds represent a new class of nitrogen and sulfur containing heterocycles that should also be of interest as new materials. © 2014, Chemical Publishing Co. All rights reserved.

关键词： 环加成反应   异噁唑啉化合物   碘苯   高价碘中间体   催化反应  

摘要： 本论文主要研究催化量的高价碘中间体在杂环化合物异噁唑啉合成中的应用,提供了一种新的简便制备异噁唑啉化合物的方法,该方法扩大了高价碘试剂在有机合成中的应用范围。在此过程中,催化量的碘苯首先被氧化剂间氯过氧苯甲酸氧化成高价碘中间体,该活泼的中间体将醛肟转变成腈氧化物,然后腈氧化物的1,3-位与烯烃进行[3+2]环加成反应,得到了良好收率的3,5-二取代异噁唑啉化合物。这种方法具有反应条件温和、操作简便及环境友好等优点。全文共分以下三部分,主要包括： 1.综述部分。重点对高价碘化合物中研究最多、应用最广泛的几种常见高价碘化合物进行介绍,包括它们的制备方法和它们在有机合成特别是杂环化合物合成中的应用。 2.在本课题组之前工作成果的基础上,使用催化量的有机高价碘试剂代替化学计量的有机高价碘试剂参与反应,发展了一个新的简便制备异噁唑啉化合物的方法：在催化量碘苯存在下,将反应物混合在溶剂(2,2,2,-三氟乙醇)中反应,实现了醛肟的氧化物腈氧化物与烯烃的环加成反应,得到一系列的相应的异噁唑啉化合物。最后,对该反应机理进行了研究,并提出了可能的反应机理。 3.在上述工作的基础上,以苯甲醛和苯乙烯为原料,在催化量碘苯作用下经醛肟化,氧化和环加成反应,最后高产率地生成3,5-二苯基异噁唑啉,为发展简便和高效的“一锅”合成异噁唑啉化合物的新方法打下了基础。优化了溶剂等部分反应条件。

关键词： 烯酮亚胺   含氮杂环   平行催化   多组分反应   串联反应  

摘要： 杂环化合物是最大的一类有机化合物,由于其独特的结构和性质,使得它们在许多领域中有着非常重要的用途。含氮杂环化合物作为杂环化合物家族中的重要成员,在生物、医药、材料等多个领域扮演着至关重要的角色。因此含氮杂环化合物的合成一直是有机合成化学领域研究的热点。发展简单的,安全的,高效的合成含氮杂环化合物的新方法,一直是有机合成化学家们努力的方向。本论文全面综述了烯酮亚胺的形成方法及其在杂环化合物合成中的重要应用。在此基础之上,发展了三类基于烯酮亚胺中间体合成含氮杂环化合的新反应和新方法。主要内容如下： 1.发展了一种一价铜催化的磺酰叠氮,端基炔烃和氯代亚胺参与的四组分反应,高产率和高立体选择性地构筑了多功能化的2-亚胺氮杂环丁烷类化合物。原料易得,操作简便,反应条件温和,基团适应性广。我们成功地证明了该反应是按照一种新颖的平行催化的反应模式进行的,反应过程包含了两个相互平行的催化循环：CuAAC生成N-磺酰基烯酮亚胺的催化循环和铜催化的Csp2-Csp偶联反应循环。同时,所得到的产物只需经历一步简单的反应便可转化成一类结构更为新颖的四员环并七员环化合物,此种结构的化合物通过传统的合成方法是很难得到的。 2.围绕4-取代丁二炔参与CuAAC反应生成的β-炔基烯酮亚胺中间体,我们发展了一种合成吡唑类和嘧啶磺酰亚胺类化合的新方法。在研究过程中,我们采取了由简入难,层层递进的研究策略。根据β-炔基烯酮亚胺与胺类化合物的亲核加成反应所得的实验结果,我们推测反应可能先后经历了两个具有高亲电反应活性位点的中间体：β-炔基烯酮亚胺中间体和联烯亚胺中间体。在此基础上,我们巧妙地选择了酰肼类化合物作为1,2-双亲核试剂来捕获β-炔基烯酮亚胺中间体及其后续产生的联烯亚胺中间体,成功地合成了一系列吡唑类化合物,这也证实了我们之前对反应机理的推测。接下来,我们进一步将此反应的应用范围扩展到了合成六员杂环化合物。应用具有1,3-双亲核反应位点的脒类化合物来捕获β-炔基烯酮亚胺中间体及其后续产生的联烯亚胺中间体,我们成功地合成了一系列嘧啶磺酰亚胺类化合物。 3.发展了一类基于Staudinger反应和Wolff重排反应的串联反应,高效便捷地合成了一系列具有苯并[b]咔唑骨架的荧光化合物。该反应经历了关键的烯酮亚胺中间体及其参与的分子内双自由基环化的反应历程,操作简便,普适性好,为构筑苯并[b]咔唑类化合物提供了全新的思路。值得指出的是,通过该方法我们首次合成了具有全新骨架的线性杂并苯类化合物以及分子中同时具有苯并[b]咔唑结构和荧蒽结构的化合物。我们还进一步对所得化合物的光物理性质进行了测定,并结合理论计算,对其荧光性能进行了评估。实验结果表明我们合成的这一系列化合物具有比较宽的荧光发射波长,介于410-521nm之间,并且最高的荧光量子效率达到了62%。这就意味着我们合成的这一系列荧光分子将有可能在光电材料以及新型荧光传感器等研究领域得到比较好的应用。 4.从分子内稳定三氮唑中间体的思路出发,发现并发展了一类基于CuAAC反应合成3-重氮吲哚亚胺类化合物的新方法。该方法原料易得,操作简便,反应条件温和,基团适应范围广。我们推测反应可能经历了吲哚并三氮唑中间体,由于磺酰基强的吸电子作用和并环结构环张力的存在,使得吲哚并三氮唑中间体中的三氮唑环容易发生环链异构化得到开环的3-重氮亚胺类化合物。我们进一步对3-重氮吲哚亚胺类化合物作为卡宾前体的化学进行了研究,合成了一系列结构新颖的吲哚衍生物。

关键词： 并联双杂环化合物   合成   催化还原性环合反应   新合成方法   机理  

摘要： 并联双杂环化合物在人们的生活和生产中越来越常见，是医药、香精香料及生物材料等多领域中至关重要的化工原料或者合成中间体。开发并联双杂环化合物合成方法的必要性日益凸显，但到目前为止，报道合成并联双杂环化合物的方法普遍存在着收率低、反应条件苛刻、原料来源局限、操作难度大等问题。本文的研究在于进一步探索Wilkinsons催化剂催化还原性环合的机理及其通用性，探索一种简便、高效、环保的并联双杂环化合物的合成方法。 以3-噻吩甲醇为原料，可以简便合成含硫、氮并联双杂环化合物，总收率可达到30%；以乙酰乙酸乙酯和氯乙醛为原料，合成邻羰基呋喃甲醇类的衍生物，并以此作为底物，进行Wilkinsons催化剂催化还原性环合合成含氧并联双杂环化合物及其衍生物的研究，该工作在探索中。 在Wilkinsons催化剂多功能催化还原性环合机制的研究中，本文以合成的2-乙酰基-3-噻吩甲醇类为底物，研究它在催化剂、氢气以及质子酸等反应条件下的环合反应。探索不同反应条件对反应的影响、以及通过分离鉴定反应过程中的中间体、副产物等方法，初步证实该反应机制有半缩酮脱水环合和加氢还原的过程。采用1H-NMR、13C-NMR、LC-MS鉴定所涉及的中间体、副产物及目标产物结构。

关键词： 杂环化合物   去芳化   串联反应   区域选择性  

摘要： 天然产物中有90%的化合物具备环状结构,其中不少是含有杂原子的杂环化合物,如含氮杂环化合物。因此发展绿色高效的方法来构建含氮杂环化合物具有十分重要的意义。氧化去芳化策略因符合绿色合成的要求而被广泛应用于杂环化合物的合成。但近年来的相关报道都主要集中在酚的氧化去芳化反应研究,对芳胺的氧化去芳化反应研究报道较少。我们课题组以此为切入点,对芳胺的氧化去芳化反应做了一些研究工作,并取得了一定的成果。本论文的主要工作集中于利用氧化去芳化策略合成出多种含氮杂环化合物。 首先,我们发展了一种合成N-杂芳基吲哚衍生物和N-杂芳基苯并咪唑衍生物的方法。在该方法中,我们将2-炔基环己二烯亚胺或2-炔基环己二烯酮与2-炔基芳胺或N1-苄基邻苯二胺反应,通过金属催化的串联反应,最终实现N-杂芳基吲哚衍生物和N-杂芳基苯并咪唑衍生物的合成。该方法底物适用性广,反应条件温和,实验操作简单。 其次,我们利用β-烯胺酯的氧化去芳化策略发展了一种构建indenoazepine衍生物的方法。该方法先将β-烯胺酯进行氧化去芳化反应,随后在碱的催化作用下发生Michael加成反应和串联环化反应,最后通过酸催化的芳构化反应实现indenoazepine衍生物的合成。在探究完机理后,我们发现Michael加成中间体的非芳构化结构很可能是实现7-endo-dig环化的关键。 最后,我们发展了一种从酚或芳胺出发,与2-氨基苯硫酚类化合物反应,利用醋酸碘苯催化的氧化去芳化反应和Cul催化的串联反应合成吩噻嗪衍生物的方法。该反应原料简单、易得,反应过程温和、绿色、经济。

关键词： 特氨酸   “一锅”多组分反应   吡唑   4H-吡喃   1,5-苯并二氮卓   1,4-二氢吡啶   吲哚螺杂环  

摘要： 吡咯烷-2,4-二酮(特氨酸,Tetramic acid)及其衍生物普遍存在于许多天然产物中,大多数从天然产物中分离出来的特氨酸衍生物都有很好的生物活性,如抗菌,抗肿瘤,抗病毒等,某些特氨酸衍生的生物活性分子已进入临床研究阶段。鉴于特氨酸五元杂环上有多个活性反应位点,基于该结构单元的天然产物修饰,结构改造以及构效关系等方面的研究,成为当前新药开发的研究热点。多组分反应策略由于其连续、简便、高效的优点,特别是可以快速、大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物,用于优化和筛选具有药理活性苗头的先导化合物,引起了化学和药学工作者的极大兴趣。本论文以特氨酸为反应底物,采用“一锅”多组分反应的合成策略,设计合成了四个系列共126种可能具有潜在生物活性,含有毗咯-2-酮结构单元的吲哚螺吡喃、吲哚螺二氢吡啶、苯二氮卓和取代吡唑类化合物。通过IR、NMR、HRMS和／或X-射线晶体结构测定表征了新化合物的结构,并考察了其中部分化合物的生物活性,探讨了构效关系。研究主要包括以下几部分内容：第一部分在无催化剂条件下,以特氨酸衍生物、取代靛红和丙二腈为底物,采用“一锅”多组分反应策略,简便、高效地合成了24种未见于文献报道的新型吲哚-螺-吡喃并吡咯类杂环衍生物。首次以N-(S)-苯乙基特氨酸为原料,通过“一锅”三组分反应和柱层析分离方法,实现了含手性季碳中心的新型吲哚螺吡喃类化合物非对映选择性合成和非对映异构体的分离。评价了所合成杂环化合物对Raji细胞的体外抗肿瘤活性,发现大部分化合物表现出较好的抑制活性。特别是当吲哚环上的6-位被溴取代时活性最好(IC50=17.56μM),与阳性对照物顺铂的抑制活性相当。第二部分开发了一种以取代靛红,特氨酸衍生物,取代苯胺和丙二腈作为反应底物,DMAP催化的“一锅”四组分反应新方法,成功合成了28个未见于文献报道的新型吲哚-螺-二氢吡啶并吡咯类杂环化合物。与传统的三组分反应方法相比,本工作开发的“一锅”四组分反应原料简单易得,不需要预合成中间体烯胺,从而使操作简单,提高了反应效率。而且该四组分反应条件温和,使用50%乙醇水溶液做溶剂,降低了对环境的污染。第三部分以3-乙酰基特氨酸衍生物为原料,通过缩合环化反应,合成了28种未见报道的新型吡咯烷酮并吡唑化合物。通过琼脂糖凝胶电泳法,初步研究了部分吡唑衍生物与金属离子的配合物对质粒DNA(pUC19)的切割活性,优化了切割条件,发现当配体的吡唑环上无取代基时,对DNA切割活性最好。评价了部分化合物的体外抗BVDV病毒活性,结果表明,部分化合物表现出对BVDV病毒的较好的抑制活性,其中化合物4f的活性最好(EC50=0.12μM)。第四部分通过特氨酸,芳香醛和邻苯二胺的“一锅”三组分反应,在温和条件下,成功合成了26种未见于文献报道的毗咯并1,5-苯并二氮杂卓衍生物,经IR, NMR, HRMS表征了新化合物的结构。实现了由廉价易得的原料,简便、快速、洁净地合成结构复杂的苯并二氮卓类化合物的绿色合成。评价了18种所合成的毗咯并苯二氮杂卓类化合物的抗BVDV病毒活性。发现当卓环上取代苯基上的取代基为强给电子取代基(OMe或NMe2)时,相应化合物表现出很好的抗BVDV病毒活性。特别是当吡咯环的5-位被苄基取代,并且卓环上苯基的对位是二甲胺基时活性最好(131, EC50=0.12优于阳性对照物利巴韦林的活性(Ribavirin, EC50=1.30μM)。第五部分以手性5-取代-(S)-特氨酸、靛红和丙二腈或者氰乙酸乙酯为底物,通过水相三组分“一锅”法反应,在无催化剂条件下,非对映选择性合成了20种新型吲哚螺毗喃类化合物。通过IR,二维NMR和HRMS基本确定了两个非对映异构体的绝对构型,研究了不同的取代基对产物立体选择性的影响。