关键词： 芳环   芳杂环   甾体芳杂环腙   噻唑   甾体杂环化合物   合成   抗肿瘤活性  

摘要： 甾体化合物是一类广泛存在于生物体组织内的重要天然有机化合物,因其具有广泛的生理活性而备受生物学家及化学家的关注。另外,具有芳环或芳杂环结构的化合物因其具有良好的生物活性而被广泛应用于生物医药领域。近年来,大量的文献报道表明在甾体母核的不同部位相并或相联不同的芳环、芳杂环后,甾体化合物具有比母体更好的抗肿瘤活性。为此,本课题以天然易得的孕烯醇酮、去氢表雄酮、睾丸酮、雌酮为起始原料,结合课题组前期研究成果,通过在甾体不同部位引入一些不同种类的芳环或芳杂环基团,合成了一系列具有芳环或芳杂环结构的新型甾体衍生物。并采用MTT法,选用人胃癌细胞（SGC-7901）、宫颈癌细胞（HeLa）、肝癌细胞（Bel-7404、Hepg）、结肠癌细胞（HT-29）、肺癌细胞（A549）以及人正常细胞（293T）作为研究对象,对大部分合成化合物进行了体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性测试。首先,从天然易得的雌酮出发,通过和过量水合肼反应得到雌酮-17-肼,然后进一步与不同的芳醛或杂环芳醛反应,得到9个雌酮芳杂环腙化合物。通过体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性测试结果表明:其中有些化合物具有显著的抑制活性,例如:化合物9和10对宫颈癌细胞（HeLa）具有较好的抑制活性,其IC50值分别为:5.0μmol/L和<5.0μmol/L,并且对正常细胞（293T）没有毒性。其次,以孕烯醇酮、睾丸酮、去氢表雄酮以及雌酮为原料,分别与连有甲氧基、三氟甲基、硝基、氯等不同取代基的溴代苯乙酮及硫代氨基脲在微波辐射下进行“一锅法”反应,合成得到了36个结构新颖的具有噻唑结构的甾体芳杂环化合物,并对反应最优条件进行了探究。然后,在氯化亚锡、浓盐酸存在的条件下对硝基进行还原,得到了三个氨基取代产物。此外,在加热条件下,以去氢表雄酮为母体,首先分别与甲基、苯基取代的硫代氨基脲反应得到甾体缩氨硫腙化合物,再进一步与含不同取代基的溴代苯乙酮反应,生成了9个噻唑环上含有取代基的甾体芳杂环化合物。通过体外细胞活性研究发现:此类具有噻唑结构的甾体化合物表现出一定的抑制活性,例如,化合物31对宫颈癌细胞（HeLa）、肝癌细胞（Hepg）和肺癌细胞（A549）均表现出较好的抑制活性,其IC50值分别为:13.2μmol/L、11.3μmol/L和8.3μmol/L。另外,以孕烯醇酮、去氢表雄酮、雌酮为起始化合物,分别与N,N-二甲基硫代氨基脲反应,缩合得到3个甾体缩氨硫腙类化合物;以孕烯醇酮为母体通过与草酸二乙酯及肼类化合物合成了3个孕烯醇酮吡唑环化合物。综上所述,本研究共合成了53个具有不同结构特征的甾体杂环类化合物,且均为文献未见报道的新化合物,它们包括:9个雌酮芳杂环腙化合物,36个具有噻唑结构的甾体芳杂环化合物,以及5个甾体缩氨硫脲化合物,3个吡唑杂环化合物。全部合成物均通过红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱进行了结构表征。此外,对所有目标产物进行了体外抗肿瘤活性研究,研究结果表明,在甾体化合物的母核或支链上引入芳环或芳杂环后,某些化合物表现出一定的抑制肿瘤细胞生长增值的活性,对于具有较好抑制活性的化合物,将进一步进行细胞周期、凋亡实验和动物体内活性实验。我们的研究结果为此类甾体化合物作为抗肿瘤药物的应用提供了理论基础,进一步丰富了甾体化学的内容。

关键词： 稠杂环化合物   萘啶   4-溴甲基-2-喹啉酮   吡啶并噻吩   苯并噻吩   嘧啶并噻吩   Thorpe-Ziegler反应   Picter-Splenger反应  

摘要： 随着杂环类化合物在化工及药物合成工业中的不断研究,喹啉及其衍生物因其独有的良好的活性和巨大的实用价值而受到广泛关注。因此对喹啉酮稠杂环化合物的研究具有重要的意义。本论文分为三个研究部分,第一部分以4-溴甲基-2-喹啉酮为基本原料,与巯基水杨腈缩合得到4-(3-氨基苯并噻吩)喹啉-2-酮中间体,得到的中间体与芳香醛在加热回流条件下得到苯并噻吩并[1,6]萘啶类稠杂环化合物。第二部分以4-溴甲基-2-喹啉酮为起始原料与3-氰基吡啶硫酮反应得到4-(3-氨基吡啶并噻吩)喹啉-2-酮中间体,并以此为下一部反应的原料,与芳香醛反应,得到了一系列吡啶并噻吩并[1,6]萘啶类稠杂环化合物。第三部分以4-溴甲基-2-喹啉酮为原料与4-巯基-5氰基嘧啶反应得到4-(3-氨基嘧啶并噻吩)喹啉-2-酮中间体,再将该产物进一步与醛环化反应,实现嘧啶并噻吩并[1,6]萘啶类稠杂环类化合物的合成。此实验合成的一系列化合物结构均经过红外、核磁共振、元素分析等手段进行了表征。

关键词： 廉价金属催化   碳-碳键断裂   苯甲酸酯类化合物   N-杂环化合物  

摘要： 碳碳键是有机化合物中的最基本的化学键。碳碳键的断裂在有机合成中具有重要的意义,由此可以直接实现以简单的原料来合成各种有机化合物。惰性碳碳键的断裂在有机合成中仍然是一个挑战性的研究课题,其主要是通过贵重金属催化来实现,而廉价金属催化断裂碳碳键的报道较少。铜和铁作为两种常用的廉价金属,具有廉价易得、低毒等优点,广泛应用于有机合成。本文以廉价的铜和铁为催化剂,绿色环保的氧气为氧化剂,通过碳-氢键氧化、碳-碳键断裂,构建碳-杂键,合成了苯甲酸酯类化合物和N-杂环化合物。实验过程通过气相、气质联用监测,目标产物通过核磁共振进行结构检测及分析。本论文的主要内容如下:(1)以铜为催化剂,氧气为氧化剂,催化氧化苄基腈与醇或酚合成苯甲酸酯类化合物。实验得出最优反应条件为:底物(0.2 mmol),醇(1.2 eq.),Cu(OAc)2(50mol%),乙腈(1 m L),O2(1 atm),25 m L tube,120℃,24 h。在该反应体系下,含有吸电子或给电子基团的苄基腈都可以与醇反应生成相应的酯;易氧化的酚类化合物在该反应体系下亦具有良好的兼容性,反应产率68-89%。并通过控制实验,对反应机理进行了探讨。(2)以铁为催化剂,氧气或空气为氧化剂,能实现芳基乙酸类化合物与邻取代苯胺反应。实验得出最优反应条件为:底物(0.2 mmol),羧酸(1.2 eq.),Fe Cl3(10mol%),DMF(1.0 mL),100℃,O2(1 atm),10 m L tube,12 h。在该反应体系下,通过一锅法实现了碳-氢键氧化、碳-碳键断裂,得到了N-杂环化合物。含有吸电子或给电子基团的芳基酸与邻取代苯胺反应,能高效地生成苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉或喹唑啉酮类化合物,反应产率60-92%。

关键词： 刺猬通路   Smoothened 蛋白   物化性质   咪唑   GDC-0449  

摘要： 刺猬通路在胚胎成长阶段,对胚胎的生长分化起到重要作用;而在成人中它的作用局限于组织维持和修复。它的异常激活与多种肿瘤的发生有关,开发刺猬通路的抑制剂成为治疗肿瘤的一个途径。刺猬通路主要由Hedgehog(Hh)配体、Patched(Ptch)、Smoothened(Smo)蛋白和Gli转录因子等组成。现在研究最多的是Smoothened蛋白抑制剂。此类抑制剂已有多个进入临床的化合物。已经批准上市的药是GDC-0449,但它溶解度低、有较强的副作用且已经产生了耐药性。我们对比分析了近几年的临床化合物和已经上市的药物,依据药物设计原理设计出具有哌嗪并咪唑类结构的新型化合物,希望能够提高药物物理化学性质,并保持其抗癌活性。由2-氨基吡嗪开始,经过一系列步骤合成出尾部具有酯、酰胺、胺及反转酰胺的片段,与2,,5,-二氯-3,5-二甲基-2,4,-联吡啶片段连接成最终化合物。对合成出的29个化合物的构效关系进行了探讨,优选出了活性最好的化合物(IC50=0.087μM)。这为我们进一步优化构效关系奠定了基础。

关键词： 功能性材料   金属杂环化合物   纳米复合物   合成工艺   性能表征  

摘要： 本论文主要探索了两类功能性材料，一种是基于金属杂环化合物的光致发光材料和太阳能电池材料;另一种是新型的纳米结构和功能化的纳米复合物。　　金属铱配合物具有高效发磷光，发射波长可调控等特点，使其在许多光学领域中展现出了广阔的应用前景。本文发展了一种简单的、普适的方法构筑一类结构新颖的金属铱杂多环化合物，并研究其发光性质。金属杂芳香化合物如金属苯、金属苯炔、金属吡啶、金属呋喃等均具有芳香性。最近，本课题组首次报道一类全新芳香体系——金属杂戊搭炔和金属杂戊搭烯，也具有芳香性。本文以金属杂芳香化合物为基础，探究其在光电转换方面的应用。　　近年来，模板法制备纳米材料引起了广泛的重视，该方法基于模板的空间限域作用实现对纳米材料的大小、形貌、结构等的合成控制。本文提出了一种模板法，具有简单、重复率高、预见性好、普适性强及合成材料的大小、形貌和结构可控等诸多优点，为开发研究新性能纳米材料提供了一条新的途径。　　本论文共分为以下六章:　　第一章为绪论，结合本论文的主要内容，简要介绍了环金属铱配合物的合成方法及其应用，染料敏化太阳能电池和有机太阳能电池，模板法制备纳米材料。此外，还简述了本论文的主要设想和目的。　　第二章介绍了一类新颖环金属铱配合物的合成方法。首先构筑了一系列铱杂多环配合物，即铱杂环戊二烯并芳香环的结构，然后通过配体取代反应得到高效磷光发射的环金属铱配合物。通过理论计算分子轨道分布，解释了C^C的不同和N^N配体的引入对于化合物发光的影响。　　第三章探索了金属杂芳香化合物（如:金属苯的衍生物，金属杂戊搭烯的衍生物）在太阳能电池上的应用。一方面，将金属杂芳香化合物作为染料敏化剂，用于敏化二氧化钛纳米晶，以达到提高染料敏化太阳能电池效率为目的。另一方面，将金属杂芳香化合物作为掺杂剂，共混于电子给体和电子受体之中，以期提高异质结有机太阳能电池的效率。　　第四章以α-环糊精和聚乙二醇为起始原料，通过原子转移自由基活性聚合反应合成了刷子状两亲性的两嵌段共聚物（聚丙烯酸嵌段聚苯乙烯）。以聚合物为模板，制备了具有“纳米项链”结构的半导体硒化镉、铁磁性四氧化三铁和铁电性钛酸钡。通过高分子场自洽理论，模拟计算了“纳米项链”结构的形成机理。　　第五章以β-环糊精为起始原料，通过原子转移自由基活性聚合反应、准活性格氏聚合反应以及点击反应等方法合成了星型的两嵌段共聚物（聚丙烯酸嵌段聚3，4-乙撑二氧噻吩）。以此共聚物为模板，制备了具有热电效应外围包裹了聚3,4-乙撑二氧噻吩的无机半导体纳米复合材料。　　第六章总结了本论文的主要内容，并对后续工作进行了展望。

关键词： 铁催化   螺环衍生物   溴环化反应   喹啉酮衍生物   自由基反应  

摘要： 螺环三烯酮和喹啉酮衍生物,特别是含氮杂环的化合物,由于其具有特殊的生理活性,广泛的应用与医药和农药有机中间体、功能性材料和抗菌剂等领域中。鉴于螺环和喹啉酮衍生物的重要性,我们在已有的合成方法的基础下,发展了一种新的高效的合成方法。(1)实验以苯胺和丙炔酸为原料,合成一系列的炔烃化合物。以炔烃为底物,研究出了一种新的高效的合成螺[4,5]三烯酮衍生物的方法。此反应是以0.2 mmol N-甲基-N-苯基-3-丙炔酰胺为底物,通过对反应的氧化剂、催化剂、溶剂、反应时间及反应温度等条件的筛选,优化出了最佳的反应条件:2 equiv TBHP作为氧化剂,1.2 equiv Fe Br3作为催化剂和溴基团供体,溶剂为2 m L Et OAc,充入N2,在100℃条件下反应20 h,得到86%的目标产物。该反应条件简单,对环境友好,产率较高。(2)在铁催化作用下,炔烃可以发生分子内环化反应,能合成一系列喹啉酮衍生物。此反应是以N-甲基-N-苯基-3-丙炔酰胺为底物,通过对反应的氧化剂、催化剂、溶剂等条件的筛选,优化出了最佳的反应条件:4 equiv K2S2O8作为氧化剂,1.5 equiv Fe Br3为催化剂或基团供体,溶剂2 m L Me CN,充入O2,在100℃条件下反应20 h,得到91%的目标产物。该反应条件简单,收率良好,对环境危害较小。

关键词： 磷氮杂环   多组分反应   次磷酸   Kabachinik-Fields反应   磷氢化反应  

摘要： 构建多样性的杂环结构是有机合成中的热点,但磷氮杂环化合物的合成比较少见,已有的文献报道也存在路线繁琐、原料不易得、反应条件苛刻等缺点。本文在综述国内外磷氮杂环合成进展的基础上,确立了以次磷酸为磷源,通过多组分反应构建磷氮杂环的方法。本文首先研究了芳醛、丙二腈、2-(1,2-二氢-3-亚茚基)丙二腈或2-(2,3-二氢-4H-亚萘基)丙二腈的三组分缩合,合成了一系列1-芳基芴或菲的衍生物,掌握了多组分反应的特点和操作方法。在此基础上,探索了水相中相转移催化剂催化的芳亚甲基丙二腈与1,3-二甲基巴比妥酸的缩合,制备了一系列吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。尽管次磷酸与丙烯酰胺加成后再通过还原或Hoffman消除获得β-或γ-氨基次磷酸未获成功,但在此基础上本论文发展了Ciba-Geigy试剂的Michael加成反应,虽然试剂本身位阻较大,但仍是有效的Michael加成给体,醇钠即可促进该试剂与各种活化的烯烃的加成。接下来本文以次磷酸酯为原料,和α,β-不饱和酮加成,产物再与醛、胺三组分缩合,两步制得磷氮六元杂环,路线简短,原料易得,条件温和。当底物换成炔烃,在Ni Cl2的催化下,次磷酸酯和炔烃进行磷氢化反应,生成的烯基次磷酸酯与醛、胺缩合,两步制得五元磷氮杂环,该方法在反应前后仅有一分子水释放出,与文献报道的磷氮杂环合成方法相比较,是高度原子经济性的反应。最后本文采用亚磷酸苯酯、醛、脲三组分在等当量的三甲基氯硅烷促进下环合生成1,4,2-二氮磷杂环戊-5-酮,拓展了1,4,2-二氮磷杂环戊-5-酮的合成方法学研究,具有实际应用价值。所有的合成方法都具有反应操作简便、条件温和、反应时间短、产率高、以及原子经济性等诸多优点,对每个系列化合物的的合成均提出了可能的反应机理,一些反常的实验现象均能通过机理得到合理的解释。本文共合成109个化合物,绝大多数为首次合成的结构。所有产物都通过红外、核磁和高分辨质谱等分析手段对化合物的结构进行了详细的表征。部分化合物通过单晶的X-射线衍射进一步确证了结构。

关键词： α-氨基酸酯   醋酸铜   仿生合成   吡咯   嘧啶   α-烯胺酯  

摘要： α-氨基酸衍生物一直以来都是化学、生物学的研究热点,它们不仅是生物体内组建重要功能分子的基本物质,也是有机化学中合成含肽天然产物和药物分子的重要结构单元,近些年来也逐渐成为一个优异的有机反应探索平台。我们在已有研究的基础上对α-氨基酸酯参与合成杂环化合物的反应进行了探索,发展了以α-氨基酸酯为原料制备吡咯、嘧啶等杂环化合物的合成方法。本论文分为以下三章：第一章：铜锰作用下以α-氨基酸酯为原料合成吡咯化合物：在综述近年来过渡金属作用下构建吡咯衍生物的基础上,受到由色氨酸向天然产物chromopyrrolic acid转化的生物路径的启发,我们对以α-氨基酸酯为原料仿生合成吡咯的方法进行了研究,发展了一种在铜锰共氧化作用下以α-氨基酸酯为原料一步制备多取代吡咯的方法。该反应最大的特点就是反应历程中包含了多次氧化脱氢、脱氨和氧化环化的仿生合成过程。此合成方法对于多种供电子基和吸电子基都表现出良好的耐受性,底物适用范围广泛。利用此方法不仅成功制备了几个天然产物的关键中间体,而且还高效快捷地完成了天然产物lycogarubin C和chromopyrrolic acid的仿生合成。第二章：醋酸铜/TEMPO作用下由α-氨基酸酯合成嘧啶化合物：在由α-氨基酸酯制备吡咯化合物的反应研究中,我们发现α-氨基酸酯在醋酸铜的作用下也可以转化为一种多取代的对称嘧啶化合物,因此开展了由α-氨基酸酯转化为嘧啶化合物的反应研究。研究发现在醋酸铜和TEMPO共同作用下,α-氨基酸酯可以经一步反应高效地转化为多取代嘧啶化合物。在该反应中,α-氨基酸酯是构建嘧啶的唯一碳氮源,这也是第一例以单一碳氮源合成嘧啶化合物的方法。整个反应包括氧化脱氢、亚胺自由基生成和形式[3+3]环加成等历程,该合成嘧啶衍生物的方法不仅原子经济性高而且操作简便。第三章：醋酸铜作用下由α-氨基酸酯制备α-烯胺酯及应用α-烯胺酯与炔的偶联反应合成吡咯衍生物的研究：α-烯胺酯兼有亲电和亲核两种反应活性,在生物合成及化学合成中扮演重要的角色,但是以α-氨基酸酯为原料一步合成α-烯胺酯的方法尚未报道。在α-氨基酸酯转化为吡咯和嘧啶等杂环化合物的反应研究中,我们发现α-烯胺酯是一个重要的中间体,因此,对以α-氨基酸酯为原料一步合成α-烯胺酯的反应展开了研究,发展了一种通过醋酸铜促进的α-氨基酸酯氧化脱氢反应直接制备α-烯胺酯的方法。在α-烯胺酯的反应活性研究中,我们发现该类α-烯胺酯可以在醋酸铜作用下与丁炔二酸酯反应生成多取代不对称吡咯,并对此反应机理进行了研究。在致力于α-氨基酸酯参与合成杂环化合物的反应研究中,我们发展了以α-氨基酸酯为原料合成吡咯、嘧啶和α-烯胺酯等化合物的方法,并对α-烯胺酯的反应性能进行了初步研究。这些研究充分地证明α-氨基酸及其衍生物是一个优异的有机反应探索平台,我们将在此平台上继续探索以期望发现新的合成方法。

关键词： 刺猬通路   SMO蛋白   Vismodegib   胺基噻唑-吡啶杂环   药物代谢动力学性质   生物利用度  

摘要： 刺猬通路是一条重要的胚胎通路。在胚胎时期,它能够促进细胞的增殖、分化,如果被阻断会导致畸形的发生;在成年时期,刺猬通路参与组织的修复,一般处于静默状态,如果被异常活化会引发癌症,比如:髓母细胞瘤和基底细胞癌。SMO蛋白是这条通路中一个关键的组成部分,抑制SMO蛋白能够阻断刺猬通路,这会成为抗肿瘤的一种新途径。目前针对刺猬信号通路已经发表了很多小分子抑制剂,其中小分子SMO蛋白抑制剂Vismodegib(GDC-0449,用于治疗晚期的基底细胞癌)的成功上市,标志着刺猬信号通路抑制剂用于抗肿瘤的可行性。然而,Vismodegib的理化性质差,且已经出现耐药性,这就表明科学家们仍然需要研究新型的分子骨架以改善理化性质和对抗已出现的耐药性。Vismodegib理化性质差的主要原因是分子骨架中的碳原子都是sp2杂化,这就使得整个分子比较平,因而它的溶解度低、熔点高。为解决这个问题,我们引入了sp3杂化的碳原子,合成了一系列胺基噻唑-吡啶杂环类化合物作为新型的刺猬通路拮抗剂,这些化合物的活性接近或优于Vismodegib,而且化合物的熔点更低、溶解度更好。化合物11和30在老鼠体内具有良好的药物代谢动力学性质,且生物利用度都比较好,分别是34%和77%,说明这类新型化合物可用于进一步的药效学研究。在这类新型化合物中,有些分子表现出化学不稳定性,因此我们又在原来分子骨架的基础上增加了一些小分子基团来消除潜在的代谢位点,以得到更稳定的化合物。化合物的合成及后续的细胞生物实验正在进行中。

关键词： DABCO   1,4-二硫-2,5-二醇   马来酰亚胺   Michael-aldol反应   多米诺串联反应  

摘要： 杂环化合物在我们社会生活中无处不在,它广泛存在于医学、材料、化学物质和其他方面。杂环化合物,其中大部分代表循环分子中含有氮、氧和硫的化合物。本论文主要通过三章内容进行概述,第一章主要概述了多米诺反应的概念、分类以及国内外发展现状和其在实际生活中的运用；第二章主要介绍了多米诺串联反应在合成含有氮和氧的杂环分子中发生迈克尔-羟醛缩合反应,生成含有生物活性的天然产物结构,并介绍了有机化学家们对于这一反应的运用和其发展；第三章介绍了含硫杂环在天然产物当中的重要性,在各种条件下,例如硫脲催化、芳香胺催化、金属催化以及有机碱催化等,合成我们所研究、探索的含有硫杂环骨架结构类似物衍生产品。在有机合成反应策略当中,我们实现了有机碱1,4-二二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为反应催化剂,在1,4-二二硫-2,5-二醇与含有不饱和键双羰基结构马来酰亚胺衍生产品之间,采用我们所重点介绍的Michael-aldol串联环加成反应类型模式,创造性的合成四氢噻吩类并杂环衍生化合物。在反应过程中,我们考察了不同催化剂、不同溶剂对此反应的影响,随后我们又对不同取代基的马来酰亚胺底物进行了拓展,构建了一系列具有噻吩骨架的并杂环化合物,并且具有很好的底物普适性,以55%-98%的分离产率和最高大于20：1的dr值得到相应的环加成产物。我们采用一个具有代表性的做法：配有磁子搅拌的反应管中,加入1,4-二硫-2,5-二醇1(0.24毫摩尔)及马来酰亚胺2(0.4毫摩尔)在CHCl3(1.5毫升),然后添加DABCO(4.5毫克,10m01%)在室温搅拌保持30分钟,通过柱层析法纯化(二氯甲烷／乙酸乙酯=4：1)得到相应的产品3。最后,我们对合成的产物做了进一步衍生实验,并且确定了合成的环加成产物在立体空间上的绝对构型。