关键词： 吡唑类   杂环化合物   噁二唑   香豆素活性   黄嘌呤氧化酶抑制剂   抗痛风药  

摘要： 痛风症是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多的疾病，已严重威胁人类的健康。黄嘌呤氧化酶抑制剂作为一类抗痛风药物具有很好的发展前景，其疗效远优于其它类型的抗痛风药物，然而，随着临床的应用，这些药物逐表现出明显的毒副作用。因此，开发设计高效、低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有重要的意义。　　论文以上市药物topiroxostat为先导化合物，在分析其构效关系的基础上，通过生物电子等排、药效团拼合、骨架跃迁等策略，设计合成了六种不同结构类型，52个未见报道的吡唑衍生物，20个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证，目标化合物显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。　　第一章介绍了黄嘌呤氧化酶抑制剂的发展概况，阐述了论文的设计思路和主要内容。　　第二章以吡唑环为药效团，将先导化合物中三氮唑5位吡啶环替换为1,3,4-噁二唑环，对吡唑的N-1位和噁二唑的S-2位进行结构改造和优化，共合成27个未见报道的5-吡唑基-1,3,4-噁二唑衍生物。11个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证。对所有化合物进行了黄嘌呤氧化酶抑制活性测试。初步构效关系表明：吡唑环N-1位、噁二唑S-2位上的取代基对活性影响较大，分子对接研究表明，该类化合物存在以疏水作用占主要贡献的新的结合模式，吡唑部分和噁二唑部分在固定化合物与酶的结合中都起着重要的作用。　　第三章在总结第二章化合物构效关系的基础上，以增加整体氢键作用为目标，通过结构改造，将噁二唑的O原子替换为N-NH2，共合成13个未见报道的5-吡唑基-1,2,4-三氮唑衍生物。3个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证。黄嘌呤氧化酶抑制活性测试结果表明：1,2,4-三氮唑的活性高于1,3,4-噁二唑，1,2,4-三氮唑S-3位上的取代基对活性影响较大，虽骨架相似，但其结合模式与噁二唑不同，新的氢键和疏水作用使得其与酶的结合力更强，抑制作用更加明显。　　第四章在保留吡唑环药效团基础上，通过吡唑酰肼与β-二酮缩合，合成了吡唑酰基吡唑、吡唑酰肼腙、吡唑酰基吡唑啉三种骨架，共6个未见报道的吡唑衍生物，5个化合物的结构经X-射线单晶衍射确证。部分化合物表现出黄嘌呤氧化酶抑制活性，其中，吡唑酰基吡唑啉活性较强，吡唑酰基吡唑活性较弱，吡唑酰肼腙没有表现出活性。　　第五章在保留吡唑环药效团的基础上，将香豆素活性基团引入到结构中，合成了6个未见报道的吡唑基香豆素衍生物，1个化合物的结构经X-射线单晶衍射表征。黄嘌呤氧化酶抑制活性测试结果表明，仅少数化合物有较弱的抑制活性。

关键词： 去氢枞酸   1,3,4-噻二唑   膦酸酯   噻唑   噻唑啉酮   酰胺   硫脲   合成   生物活性  

摘要： 松香是我国的天然优势生物质资源。去氢枞酸是松香的组分之一,更是歧化松香的主要成分。去氢枞酸本身及其衍生物显示广泛的生物活性。本文以从歧化松香中提取分离的去氢枞酸为原料,通过羧基和B环的化学改性,将1,3,4-噻二唑、膦酸酯、噻唑啉酮、噻唑、酰胺和硫脲等活性基团引入到去氢枞酸的分子骨架中去,设计和合成四类新型去氢枞酸基含杂环多官能生物活性化合物,为去氢枞酸的深度开发和利用提供新途径。本文以去氢枞酸为原料,合成了四类共67个新型的去氢枞酸衍生物。初步探索了合成条件,利用FT-IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和31PNMR等多种波谱分析方法对新化合物进行了结构表征。还测试了目标化合物在抑菌、除草和抗癌方面的生物活性。主要研究内容和研究结果如下:1.以去氢枞酸为原料,经中间体5-去氢枞基-2-氨基-1,3,4-噻二唑2,与系列取代苯甲醛和亚磷酸三苯酯发生类Mannich反应,合成得到17个未见文献报道的去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3a-3q。2.以去氢枞酸为原料,经中间体5-去氢枞基-2-氨基-1,3,4-噻二唑2、5-去氢枞基-2-氯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑4和5-去氢枞基-1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮5,合成得到16个未见文献报道的去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮类化合物6a-6p。3.以去氢枞酸为原料,经中间体去氢枞酸甲酯7、7-羰基去氢枞酸甲酯8、6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯9和去氢枞酸基B环并噻唑-胺10,合成得到20个未见文献报道的去氢枞酸基B环并噻唑-酰胺类化合物11a-11t。4.以去氢枞酸为原料,经中间体去氢枞酸甲酯7、7-羰基去氢枞酸甲酯8、6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯9和去氢枞酸基B环并噻唑-胺10,合成得到14个未见文献报道的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲类化合物12a-12n。5.采用离体法测试了目标化合物对五种植物病原菌的抑菌活性。发现在50 μg.L-1浓度下,去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3e(R=o-F)和3f(R=p-F)对花生褐斑病菌表现出显著的抑制活性,抑制率分别达96.9%和93.8%,优于阳性对照嘧菌酯;化合物3h(R=m-MeO)、3a(R=o-Br)、3c(R=o-Cl)和3e(R=o-F)对苹果轮纹病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达95.0%以上,优于或近于阳性对照嘧菌酯;化合物3e(R=o-F)、3h(R=m-MeO)和3i(R=p-MeO)对番茄早疫病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达95.0%以上,优于阳性对照嘧菌酯。去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮类化合物6c(R= p-F)、6f(R= o-Br)和6n(R= m-OCH3)对小麦赤霉病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达91.3%,与阳性对照嘧菌酯的抑制活性相同。化合物3e(R=o-F)和3h(R=m-MeO)是值得进一步研究的先导化合物。6.采用油菜平皿法和稗草小杯法测试了目标化合物的除草活性。发现在100 μ***-1浓度下,大部分目标化合物的除草活性不明显,只有去氢枞酸基B环并噻唑-酰胺类化合物11c(R=p-ClC6H4)和11q(R=amyl)对油菜胚根生长显示约50%的抑制活性。7.采用MTT法在20 μ浓度下测试了去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3a-3q对MGC803(胃癌细胞)、BEL-7404(肝癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、Hela(子宫癌细胞)和Hepg2(肝癌细胞)五种癌细胞的抗癌活性。化合物3a(R=o-Br)、3c(R=o-Cl)和3k(R=o-NO2)显示一定的抗癌活性。

关键词： Rh(Ⅲ)催化   C-H活化   导向基团   杂环   内酰胺  

摘要： 杂环化合物广泛存在于化学合成药物以及天然产物中,它是药物化学、有机合成及染料化学的重要研究对象。研究新型的构建杂环化合物的方法是当代合成化学研究的重要领域之一。近三十年来,过渡金属催化尤其是碳氢活化研究为药物化学工作者设计合成或新颖或经典传统的分子骨架提供了强大的手段支持。本论文发展了铑(Ⅲ)催化杂环化合物合成方法学,构建了二氢异喹啉酮、芳环并氮杂卓酮,吲哚并嘧啶,吲哚并咪唑啉酮、异吲哚酮、反式二苯乙烯以及多取代环戊烯结构,并对部分化合物做了活性评价。具体工作内容简介如下：1. 铑(Ⅲ)催化的C-H活化/环化反应,以芳香酰基羟肟酸酯和环丙基烯烃为原料,选择性合成了二氢异喹啉酮以及呋喃并氮杂卓酮。2. 铑(Ⅲ)催化的C-H活化/环化反应,以苯甲酰羟肟酸酯和烯丙基重氮为原料,成合成了苯并氮杂卓酮。3. 铑(Ⅲ)催化的C-H活化/环化反应,利用酮、水合肼和Mn02一锅法制备重氮,与羟肟酸酯反应合成异吲哚酮。4.从初始原料吲哚或吡咯出发,进行简单衍生化产生氧化性导向基团。在铑(Ⅲ)催化下与炔、烯及重氮类化合物发生环化反应合成吲哚或吡咯并杂环。5. 铑(Ⅲ)催化邻乙烯基苯酚与苯硼酸发生氧化偶联合成了反式邻羟基二苯乙烯类化合物。初步的细胞活性筛选显示部分化合物对人结肠癌细胞(Colo-205),人乳腺癌细胞(MDA-468),人结肠癌细胞(HT-29)以及人胃癌细胞(MGC80-3)均有较好的抑制活性,IC50可达35 nM。6.铑(Ⅲ)催化下的C-H活化／去对称化反应。以双氮杂降冰片烯和具有导向基团取代的芳烃做原料合成多取代的环戊烯结构。

关键词： 铑催化   N-磺酰基-1,2,3-三氮唑   金属卡宾   苯并[1,4]氧氮杂卓   1,2-二氢异喹啉  

摘要： 金属卡宾配合物在有机合成中应用广泛,金属催化重氮化合物的分解来制备金属卡宾已经被广泛报道。金属铑催化剂—醋酸铑(II)二聚体可以用来代替铜催化剂催化分解重氮化合物。21世纪初,随着“Click”化学的出现,1,2,3-三氮唑得到了广泛的关注和研究。近几年,N-磺酰基-1,2,3-三氮唑作为一种简单易得的重氮前体,得到了广泛的研究。N-磺酰基-1,2,3-三氮唑在加热条件下存在热力学平衡,在铑催化剂存在下,形成亚胺铑卡宾活性中间体。由于金属卡宾中心碳原子的亲电性以及亚胺氮原子的亲核性,使得该活性中间体可以发生一系列化学反应,得到具有高应用价值的化合物,例如:合成含氮杂环化合物、环丙烷化反应、芳基化及重排反应、生成叶立德反应等。本论文主要研究铑催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑参与的杂环化合物的合成反应研究(1)铑催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与水杨醛或者邻羟基苯乙酮反应得到了2,5-环氧苯并[1,4]氧氮杂卓结构的化合物。反应在氮气保护下,1 mol%Rh2(piv)4作催化剂,甲苯为溶剂,100oC下大部分N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与水杨醛类化合物均能反应,得到良好到优秀产率的苯并[1,4]氧氮杂卓结构的化合物。该反应的反应时间较短,产物单一。反应可能途径:(a)酚羟基对铑卡宾发生O-H插入以及3+2环加成,或者(b)发生α-氨基铑卡宾的3+2环加成,随后氢烷氧基化反应关环得到目标产物两种途径。(2)铑催化4-(2-(溴甲基)苯基)-N-磺酰基-1,2,3-三氮唑生成铑卡宾中间体,随后发生分子内溴原子对铑卡宾碳原子的亲核进攻形成溴叶立德中间体,以及后续一系列重排反应最终生成4-溴-1,2-二氢异喹啉化合物。可通过一锅法环化/Suzuki-Miyaura交叉偶联以及一锅法环化/Sonogashira交叉偶联反应分别得到相对应的偶联产物。该反应官能团兼容性较好,合成的4-溴-1,2-二氢异喹啉化合物可以用于一系列不同结构的异喹啉衍生物的合成。

关键词： 铁促进   铜促进   自由基环化   偶联反应   烯基硫醚   菲啶   喹喔啉酮  

摘要： 自由基偶联反应是有机合成中构建C-O,C-S,C-N键的重要合成方法之一。烯基硫醚,菲啶以及喹喔啉酮衍生物都是重要的结构单元,常见于生物碱和天然产物中,具有显著的生物活性,并在医药中广泛应用。本论文围绕烯基硫醚及含氮杂环化合物的合成工作展开了研究。本论文分为四部分:(1)详细概述了近年来合成烯基硫醚及含氮杂环化合物的研究进展。(2)研究了铜促进的末端烯烃与二硫醚立体专一性的氧化偶联反应,发展了合成反式烯基硫醚的新方法。该方法条件简单,原子经济性高。(3)研究了三氯化铁促进的芳基异腈与甲酰胺的环化反应,发展了合成菲啶-6-甲酰胺基的新方法。该反应底物适应范围广。(4)研究了三氟甲基乙酰胺和亚硝酸叔丁酯的亚硝化环化反应,发展了合成喹喔啉酮的新方法。该方法条件温和,产率中等至优秀。

摘要： Hydrogen-bond donor (HBD) catalysis has emerged as a remarkable platform for the activation of reactants through non-covalent interactions. This class of organocatalysts provides a sustainable alternative to transition metal catalysis and avoids the difficulties associated with trace metal removal. Classically, HBD catalyst interactions proceed in two major pathways: direct activation or anion recognition. Enhanced HBD catalysts that display improved performance under both modes of action allow for the discovery of new reactivity patterns that have previously been unattainable. Two new classes of elegantly designed non-covalent catalysts have been explored in the synthesis and functionalization of heterocycles. Boronate ureas, an internal Lewis acid assisted urea, are particularly well suited for the direct activation of molecules containing nitro-functionality. Donor-acceptor cyclopropanes are useful building blocks in synthetic chemistry due to the electronic nature of the strained ring and the intrinsic functionality. Boronate ureas were applied toward development of the first cycloaddition of nitrones with nitrocyclopropane carboxylates in the presence of an enhanced non-covalent catalyst. The highly functionalized 1,2-oxazinane core synthesized in this single step is a prominent scaffold in many bioactive targets. With this strategy, a small library of oxazinane products has been synthesized in up to 99% yield and 4:1 dr. A second class of enhanced catalysts, silanediols, have a propensity to recognize the ether functionality. This molecular recognition was exploited in the context of direct epoxide activation for carbon dioxide fixation. Typically, with organocatalytic cyclic carbonate formation, very few types of functional groups are able to affect this transformation under mild conditions; often, high temperatures, long reaction times, and high pressures of carbon dioxide are necessary for desired product formation. With only 10 mol% of a silanediol-tetrabu

关键词： 4-aryl-4-oxo-but-2-enoic acid   oxirane   chalcone   imidazo[2,1-b]thiadiazole   spiropyrazole   spiroisoxazole   spiropyrane  

摘要： A number of novel heterocyclic chalcone derivatives can be synthesized by thermal and microwave tools. Treatment of 4-(4-Acetylamino- and/or 4-bromo-phenyl)-4-oxobut-2-enoic acids with hydrogen peroxide in alkaline medium were afforded oxirane derivatives 2. Reaction of the epoxide 2 with 2-amino-5-aryl-1,3,4-thiadiazole derivatives yielded chalcone of imidazo[2,1-b]thiadiazole derivative 4 via two thermal routes. In one pot reaction of 4-bromoacetophenone, diethyloxalate, and 2-amino-5-aryl-1,3,4-thiadiazole derivatives in MW irradiation (W 250 and T 150 degrees C) under eco-friendly conditions afforded an unsuitable yield of the desired chalcone 4d. The chalcone derivatives 4 were used as a key starting material to synthesize some new spiroheterocyclic compounds via Michael and aza-Michael adducts. The chalcone 4f was similar to the aryl-oxo-vinylamide derivatives for the inhibition of tyrosine kinase and cancer cell growth. The electron-withdrawing substituents, such as halogens, and 2-amino-1,3,4-thiadiazole moeity decreasing the electron density, thereby decreasing the energy of HOMO, and the presence of imidazothiadiazole moiety should improve the antibacterial activity. Thus, the newly synthesized compounds were evaluated for their anti-bacterial activity against (ATCC 25923), (ATCC 10987), (ATCC 274,) and (SM514). The structure of the newly synthesized compounds was confirmed by elemental analysis and spectroscopic data.

关键词： 铜催化   桥头氮稠杂环   氧化偶联   C—H活化   N—H活化   闭环策略  

摘要： 归纳论述了铜促C—H官能团化和闭环策略在合成新颖稠杂环化合物中的新发展.这一类桥头氮稠杂环包括氮茚、吡唑并吡啶、吡啶并苯并咪唑等化合物.铜盐催化的现代胺化反应,氧化偶联和Csp2—H、Csp—H、Csp3—H键和N—H活化的联合使用充分体现了这一绿色合成新法的优越性和实用性.对一些复杂的闭环反应机理,进行了总结和概括.

关键词： 含氟   双环吡啶   杂环化合物   醋酸  

摘要： 建立了以杂环烯酮缩胺为原料与含氟β-二羰基化合物在酸性条件下"一步法"合成含氟双环吡啶类化合物的方法.以含氟β-二羰基化合物三氟乙酰乙酸乙酯(2)、六氟乙酰丙酮(3)为砌块在1,4-二氧六环溶剂中,醋酸催化下分别与杂环烯酮缩胺1反应,"一步法"简捷高效地合成了一系列新的含氟双环吡啶类化合物4a^4e及5a^5e,产率79%~95%.该方法具有原料易得、合成路线简捷、产率高、后处理简单等优点.

关键词： Bischler—Napieralski反应   生物活性   杂环化合物   氯代试剂  

摘要： 综述了合成具有生物活性的二氢异喹啉和四氢异喹啉类化合物的最常用方法-Bischler-Napieralski反应。该方法底物简单易得,反应性好,可应用于工业化生产。介绍了应用于Bischler-Napieralski反应的不同氯代试剂,以及研究者们对Bischler-Napieralski反应应用范围的拓展,即将其应用于合成具有生物活性的五元和七元杂环化合物。