关键词： 可见光   光氧化还原   碳氢键官能团化   芳香杂环化合物  

摘要： 可见光氧化还原催化是一种利用光敏剂（金属配合物或有机染料）在可见光照射下跃迁至激发态时所具有的氧化或还原能力来促进的单电子转移过程。与传统的紫外光促进的光化学反应相比,可见光氧化还原催化反应通常使用绿色、清洁的荧光灯或LED灯作为光源。反应通常在室温下进行,条件极为温和,易于操作,且无需额外加入高活性的自由基引发剂。更重要的是,由于绝大多数的有机分子都不会吸收可见光,因此降低了由于底物本身被光源激发从而发生副反应的概率。此外,可见光氧化还原催化反应所需光敏剂的量通常低于百分之一,因此在有机合成中具有潜在的应用价值和广阔的工业化前景。碳氢键官能团化一直是有机化学研究的前沿领域。如何使碳氢键官能团化在温和的条件下高效进行,是有机化学家的研究目标。我们试图通过可见光氧化还原催化的策略来进行碳氢键官能团化反应,并成功实现了N-烯基酰胺和烯醇酯类化合物末端C（sp2）-H键的烷基化、磺酰化和三氟甲基化等一系列转化,为碳氢键官能团化提供了一种新的解决方案。芳香杂环化合物广泛存在于具有重要生理活性的天然产物及药物分子中。因此,发展绿色、便捷、高效的方法来构建芳香杂环化合物对于有机合成和药物化学领域有着重要意义。我们以高效合成芳香杂环化合物为目标,研究了：（1）2-溴-1,3-二羰基化合物在可见光作用下与炔烃和烯烃的单电子转移反应,并利用该反应合成了1-萘酚、呋喃和二氢呋喃的衍生物;（2）可见光氧化还原催化的自由基异氰插入反应;（3）可见光促进下由肟的衍生物合成菲啶、喹啉、吡啶等一系列含氮芳香杂环化合物。论文的第一部分讨论了可见光氧化还原催化下N-烯基酰胺、N-烯基碳酸酯和烯醇酯类化合物末端C（sp2）-H键的官能团化反应。我们首先以2-溴丙二酸二乙酯作为自由基前体,以Ir（ppy）2（dtbbpy）PF6作为光敏剂,并在可见光照射下实现了N-乙烯基吡咯烷酮的末端C（sp2）-H键烷基化。接着我们进一步研究了N-烯基酰胺,N-烯基碳酸酯和烷基溴代物的底物范围,发现环状和链状的N-烯基酰胺,N-烯基碳酸酯在该条件下均能与多种缺电子的α-羰基溴代物顺利发生C（sp2）-H键烷基化反应,并且得到双键处于反式构型的产物。此外,我们还分别使用三氟甲磺酰氯和芳基重氮盐作为自由基前体,实现了N-烯基酰胺的三氟甲基化和芳基化。为了进一步探索反应的多样性,我们又使用烷基和芳基磺酰氯作为自由基前体,通过相同的策略,实现了N-烯基酰胺和N-烯基碳酸酯的C（sp2）-H键磺酰化。此外,我们还研究了烯醇酯类化合物在光氧化还原催化下与芳基、烷基、三氟甲基磺酰氯的反应,并利用该反应制备了a-磺酰基酮及a-三氟甲基酮。论文的第二部分讨论了一种利用可见光氧化还原催化的策略高效合成多取代的1-萘酚、呋喃和二氢呋喃衍生物的方法。我们使用Ir（ppy）2（dtbbpy）PF6作为光敏剂,通过可见光照射下2-溴苯甲酰乙酸乙酯和苯乙炔的单电子转移,顺利得到了1-萘酚衍生物。我们研究了溴代物和炔烃的适用范围,发现苯环上含有不同取代基的2-溴苯甲酰乙酸乙酯与芳炔、烷基炔反应都能得到很好的结果。接着,我们用2-溴-1,3-环己二酮作为自由基前体与苯乙炔衍生物通过相同的策略,得到多取代的呋喃,且使用富电子芳炔时反应收率要明显高于缺电子芳炔。该策略还可以用于制备二氢呋哺衍生物。我们使用苯乙烯和2-溴-1,3-环己二酮在相似条件下,得到了多取代的二氢呋喃。随后,我们讨论了苯乙烯衍生物和缺电子溴代物的底物范围,并由此制备了一系列二氢呋喃衍生物。论文的第三部分讨论了一种通过可见光促进的自由基异氰插入反应来合成6-烷基菲啶和1-芳基异喹啉衍生物的方法。我们使用fac-Ir（ppy）3作为光敏剂,在可见光照射下顺利实现了2-溴丙酸乙酯对联芳基异氰类化合物的自由基异氰插入反应并得到6-烷基菲啶衍生物。该反应具有很好的官能团容忍性且对链状、环状的α-酯基溴代物及全氟溴代烷均有很好的反应效果。我们还通过相同时间间隔下的光照／无光照实验,证明了该反应必须在可见光连续照射下才得以进行,从而推测该反应经历了可见光促进下通过光敏剂来传递电子的单电子转移过程。接着我们又尝试将可见光氧化还原催化的异氰插入反应应用于制备1-芳基异喹啉衍生物。我们设计并合成了烯基异氰类底物,使用二芳基碘盐作为芳基自由基前体,通过相同的策略顺利实现了光氧化还原催化的烯基异氰插入反应,并由此合成了一系列2-芳基异喹啉衍生物。此外,我们还通过该方法制备了一类在生物学上有重要应用的PBR配体探针。论文的第四部分讨论了一种肟的衍生物经可见光氧化还原催化下的单电子转移反应来合成菲啶、喹啉、吡啶衍生物的方法。我们首先研究了光敏剂fac-Ir（ppy）3存在下联芳基肟的衍生物的反应性。通过调节肟的酰基保护基的电性,我们发现对三氟甲基苯甲酰基保护的联芳基肟衍生

关键词： 杂环化合物   钯催化   黄酮类物质   银催化   含氮稠环化合物  

摘要： 杂环化合物是一类普遍存在于自然界的重要有机化合物,由于其良好的生物活性和药理活性而被广泛应用于制药工业中。因此,寻找一条绿色高效的合成杂环化合物的路径一直是化学工作者努力研究的目标。在过去二十年内,过渡金属催化合成杂环化合物占据重要地位,但受制于反应条件苛刻、底物复杂等因素,故目前仍然有较大的发展空间。本论文首先利用设计的新的催化体系Pd(OAc)2/S=PPh3活化双烯氯的策略,合成具有生物活性的黄酮类化合物。其次,用醋酸银作催化剂引发磷中心自由基合成了新的稠环化合物。同时对反应机理也进行了深入细致的研究,为过渡金属催化氧化合成新的稠环化合物提供了一条高效简洁的合成路线。本论文主要包括以下两个部分的研究内容:1、钯催化双烯氯合成黄酮类化合物基于钯催化1,1-二氯-2-取代苯基乙烯和水杨醛的分子内区域选择性的串联反应,我们实现了一种构建含氧杂环化合物的新策略。该反应利用1,1-二氯-2-取代苯基乙烯作为高反应活性和区域选择性的骨架构建相应的黄酮类化合物已得到较高的产率。该工作提出了Pd(OAc)2/S=PPh3体系,活化1,1-二氯-2-取代苯基乙烯是促进该反应生成黄酮类化合物的关键,并且在碱的帮助下对水杨醛进行亲核取代反应,从而得到关键的活性中间体,进行后续反应并得到完全区域选择性的黄酮。2、银催化氧磷自由基构建含氮稠环化合物吲哚取代的化合物是广泛存在的药物和天然存在的生物碱的核心骨架。基于二苯氧膦易被氧化形成磷中心自由基的特性,使用相对价廉而高效的醋酸银催化官能化烯烃磷化反应合成含氮稠环化合物。在该工作中,依据文献合成不同取代基的吲哚类化合物,进而基于这些底物的固有性质,在温和反应条件下,进行分子内环化得到含氮稠环化合物。该Ag OAc/O2反应体系高效简单,不需要额外的配体,为合成多种类型的杂环化合物提供新的路径。

关键词： 杂环   eosin Y   烯烃   双官能化   氧化吲哚   二氢异喹啉酮   砜基化  

摘要： 杂环化合物广泛存在于自然界之中,数目众多,约占目前有机化合物的三分之一。作为杂环化合物的重要组成部分,含氮杂环化合物具有独特的生物和药理活性,常被用作天然产物,药物和农药的结构单元。另外,含氮杂环化合物还是合成有机材料和精细化工产品的中间体,在人们日常生活中起着重要作用。因此,含氮杂环化合物的合成是有机化学最活跃的研究领域之一。氧化吲哚与二氢异喹啉酮是两类应用较为广泛的含氮杂环化合物,关于这两类含氮杂环化合物合成方法的研究已经较多。本文在前人研究的基础上,对这两类含氮杂环化合物的合成进行进一步探索。研究主要围绕烯烃的双功能化反应合成官能化的氧化吲哚和二氢异喹啉酮类杂环化合物,具体内容包括以下三个方面:（1）以N-芳基丙烯酰胺和亚磺酸为反应原料,eosin Y为光催化剂,过氧化叔丁醇为氧化剂合成砜基化的氧化吲哚。该方法以H2O为反应溶剂,避免了有机溶剂的使用。对底物广谱性的研究发现,除了芳基亚磺酸,脂肪族亚磺酸也能够很好的适应这个反应体系。（2）可见光诱导N-芳基丙烯酰胺和四氢呋喃加成环化合成烷基化氧化吲哚。该反应在光照条件下,以eosin Y为光催化剂,过氧化叔丁醇为氧化剂。4?分子筛为添加物,实现了sp3碳自由基的加成环化反应。该反应选择性地活化杂原子邻位的C（sp3）-H,一步构建两个碳碳键,具有较高的反应效率和原子经济性。该反应避免了过渡金属催化剂以及相关配体的使用。（3）过氧化叔丁醇促进的N-烯丙基苯甲酰胺与芳基亚磺酸加成环化反应合成砜基化的二氢异喹啉酮类化合物。该反应采用过氧化叔丁醇为氧化剂,廉价易得的芳基亚磺酸作为砜基化试剂,以H2O和CH3CN为混合溶剂,有效地合成了砜基化的二氢异喹啉酮类化合物。该反应操作简单,条件温和,官能团兼容性好。

关键词： 合成   氮杂环   苯并咪唑   双极性材料   光物理性能  

摘要： 本文以电子传输单元双苯并咪唑类化合物为主体,引入空穴传输单元三苯胺、咔唑类化合物组合在同一个分子中,设计并成功合成共8种未见文献报道的含氮杂环小分子光电功能材料,采用红外光谱、紫外-可见光谱和核磁氢谱对中间体及目标产物的结构进行表征,并通过荧光光谱、差热分析、循环伏安法对Y1-Y8的光学性能、电化学性能、热稳定性以及目标化合物在屏蔽紫外线和阳离子识别的应用进行了研究。具体研究内容如下:(1)通过取代、Vilsmerier-Haack甲酰化反应、Knoevenagel缩合反应等一系列化学修饰手段,将N取代咔唑醛、三苯胺醛、呋喃、含有不同取代基的苯甲醛引入到双苯并咪唑甲烷体系中,成功合成八种新型的乙烯型苯并咪唑类化合物:1,1-(二苯并咪唑基)-2-苯基乙烯(Y1)、1,1-(二苯并咪唑基)-2-对羟基苯乙烯(Y2)、1,1-(二苯并咪唑基)-2-邻羟基苯乙烯(Y3)、1,1-(二苯并咪唑基)-2-苯基-1,3-丁二烯(Y4)、1,1-(二苯并咪唑基)-2-呋喃乙烯(Y5)、1,1-二(苯并咪唑-2-基)-2-(三苯胺-4-基)乙烯(Y6)、1,1-二(苯并咪唑-2-基)-2-(N-苄基咔唑-3-基)乙烯(Y7)、1,1-二(苯并噁唑-2-基)-2-(N-苄基咔唑-3-基)乙烯(Y8)。(2)Y1-Y8的紫外吸收性能及荧光性能的测试研究:Y1-Y8紫外-可见光谱中的两个最大紫外吸收峰均在270-380 nm之间,几乎覆盖了UVA、UVB波段,说明这些化合物对日光紫外线吸收性能较好。Y1-Y8在不同溶液中的最大发射波长在436-488 nm左右,Y1、Y3、Y8发蓝色荧光,其他目标化合物发蓝绿色荧光,且Y3具有明显的AIE性能。另外通过研究Y1-Y3羟基取代基的变化发现,三者的紫外吸收波谱比较相似,但由于羟基的供电子效应导致最大紫外吸收波长出现不同程度的红移。与Y1相比Y2、Y3的荧光最大发射波长也发生了明显的红移,与其紫外-可见光谱的变化相同。其中与对位-OH取代的Y2相比,Y3又因羟基在邻位空间位阻较大导致有效共轭度降低,电子跃迁能垒变大,直接表现为荧光发射波长蓝移。与Y1相比,Y4中的丁二烯结构增大了苯并咪唑环与苯环的距离,让苯并咪唑环有宽大的空间伸展,其平面性比其他化合物更好,使得其荧光性能较好。(3)电化学性能测试结果表明:Y1-Y8的HOMO能级为-5.34--5.67 eV与正电极ITO(-4.55.0 eV)的能级较匹配,LOMO能级为-2.47--2.95 eV接近于电子传输材料PBD(2-(4-二苯基)-5-(4-叔丁苯基)-l,3,4-噁二唑)的电子亲和势(-2.82 eV)。所以Y1-Y8同时具有电子注入和空穴传输性能即“双极性(bipolar)”性质,是一类有望用于OLED器件的新型双极发光材料。(4)TG-DTA测试结果表明:除Y4因含有丁二烯结构的热分解温度在180℃外,其余均在260℃以上均有较好的热稳定性。(5)目标产物应用研究结果表明:将本文合成的目标化合物Y1、Y2、Y4、Y6、Y7、Y8掺杂到PVB材料中,能有效地过滤290-400 nm的光,并且保证400nm-800 nm范围内可见光透过率在88%以上,是优良的屏蔽紫外线光功能材料,在屏蔽紫外线解决光污染有巨大的应用前景而且制备方法简单适合工业生产;随着PVB含量的减少目标化合物含量的增加,复合材料的荧光强度均逐渐增强,体现了与溶液荧光光谱完全不同的荧光反淬灭现象即AIE效应;乙烯型双苯并咪唑类化合物Y3、Y6、Y7、Y8对金属离子具有高度选择性可与其形成摩尔比络合物,并发生较强的荧光响应使得荧光强度变化存在明显差异,说明这些乙烯型双苯并咪唑类化合物在化学传感器应用方面有较大潜力,在重金属检测中有较大的应用前景;为合成发光性能优异的苯并咪唑类金属配合物提供思路。

关键词： Rh(Ⅲ)催化   C-H活化   导向基团   杂环   内酰胺  

摘要： 杂环化合物广泛存在于化学合成药物以及天然产物中,它是药物化学、有机合成及染料化学的重要研究对象。研究新型的构建杂环化合物的方法是当代合成化学研究的重要领域之一。近三十年来,过渡金属催化尤其是碳氢活化研究为药物化学工作者设计合成或新颖或经典传统的分子骨架提供了强大的手段支持。本论文发展了铑（Ⅲ）催化杂环化合物合成方法学,构建了二氢异喹啉酮、芳环并氮杂卓酮,吲哚并嘧啶,吲哚并咪唑啉酮、异吲哚酮、反式二苯乙烯以及多取代环戊烯结构,并对部分化合物做了活性评价。具体工作内容简介如下：1. 铑（Ⅲ）催化的C-H活化/环化反应,以芳香酰基羟肟酸酯和环丙基烯烃为原料,选择性合成了二氢异喹啉酮以及呋喃并氮杂卓酮。2. 铑（Ⅲ）催化的C-H活化/环化反应,以苯甲酰羟肟酸酯和烯丙基重氮为原料,成合成了苯并氮杂卓酮。3. 铑（Ⅲ）催化的C-H活化/环化反应,利用酮、水合肼和Mn02一锅法制备重氮,与羟肟酸酯反应合成异吲哚酮。4.从初始原料吲哚或吡咯出发,进行简单衍生化产生氧化性导向基团。在铑（Ⅲ）催化下与炔、烯及重氮类化合物发生环化反应合成吲哚或吡咯并杂环。5. 铑（Ⅲ）催化邻乙烯基苯酚与苯硼酸发生氧化偶联合成了反式邻羟基二苯乙烯类化合物。初步的细胞活性筛选显示部分化合物对人结肠癌细胞（Colo-205）,人乳腺癌细胞（MDA-468）,人结肠癌细胞（HT-29）以及人胃癌细胞（MGC80-3）均有较好的抑制活性,IC50可达35 nM。6.铑（Ⅲ）催化下的C-H活化／去对称化反应。以双氮杂降冰片烯和具有导向基团取代的芳烃做原料合成多取代的环戊烯结构。

关键词： 钯催化   呋喃   噁唑   吡啶   异香豆素   γ-丁内酯  

摘要： 杂环化合物是很多药物的活性分子和天然产物的核心骨架,广泛用于有机合成化学、材料化学、药物化学、天然产物化学等领域。因此,杂环化合物高效、简捷的合成策略一直是有机合成领域研究的热点和难点。钯催化的交叉偶联反应是高效构建碳-碳键和碳-杂键的重要手段,也是有效合成系列杂环化合物的重要合成策略。钯催化剂的高效性及选择性为化学反应合成路线的设计提供了了新思路,特别是天然产物的全合成的逆合成分析。因此,我们利用钯催化交叉偶联反应构建了一些杂环化合物的:(1)在第二章中,我们在前期的研究基础之上,利用1 atm的氧气作为氧化剂,以烯醚和1,3-二羰基化合物为起始原料,利用钯催化剂在温和的反应条件下高效、高选择性的得到一系列官能团化的呋喃类衍生物。(2)在第三章中,发展了以氯化钯作为催化剂,溴化铜及过氧硫酸钾作为共氧化剂,以简单原料酰胺及酮类化合物为底物,构建一系列噁唑类衍生物的方法。反应原料简单易得,反应条件温和,有望为合成具有潜在生物活性的药物分子提供简捷、高效的途径。(3)在第四章中,发展了钯催化肟酯与烯丙醇的偶联反应,构建了一系列吡啶类衍生物。反应原料简单易得,底物适用性广,烷基与芳基的肟酯都能很好得进行转化得到目标产物,为合成吡啶类衍生物提供了新思路。同时利用本文的体系,也能合成了氮杂芴酮及二氮杂芴酮。(4)在第五章中,通过钯催化邻位炔取代的苯甲酸酯与烯基醇的交叉偶联,合成了一系列异香豆素烷基酮类化合物。该方法以醋酸钯为催化剂,碘化钾为添加剂,碳酸氢钠为碱,在温和条件下得到高收率的目标杂环化合物。(5)第六章中,发展了氯化钯作为催化剂,氯化铜及过氧叔丁醇作为共氧化剂,以高烯丙醇为底物,构建γ-丁内酯的方法。该方法原料简单易合成,反应条件温和,以创新方法合成了一系列γ-丁内酯的衍生物。另外,在该体系下也合成了二氢苯并呋喃酮。

关键词： 过渡金属   B/C-H键活化   串联反应   氮杂环化合物  

摘要： 过渡金属诱导B/C-H键活化提供了一种既绿色又原子经济的化学合成方法,具有反应条件温和、步骤少和产率高等优势,是近年来研究最为活跃的领域之一,为重要的生物活性分子和功能分子的合成提供了更为有效的途径。该论文首先对于B-H键活化和基于C-H键活化合成含氮杂环的反应进行了总结,从而说明过渡金属催化B/C-H键活化的重要性和进一步发展该领域的必要性。基于此认识,我们成功开展了过渡金属诱导B/C-H键的选择性活化。1.金属钴诱导邻位二十面碳硼烷B(3)-H键活化二炔被引入到CpCo-1,2-S2C2B10H10和重氮乙酸酯的反应中建立了一种新的三元反应类型,首次合成了 B(3)位吡咯甲基修饰的碳硼烷衍生物。不仅如此,我们还分离得到了含有B(3)-Co键的稳定的活性中间体,该B(3)-Co键可以被炔烃区域选择性插入其中。结合其他的控制实验,我们提出了一个非常可信的吡咯甲基修饰碳硼烷衍生物的形成机理,该合成是通过多步串联转化实现的,氧气在该反应中会作为氧化剂参与反应。在尝试不同的二炔时发现反应会随着二炔的类型不同而发生变化,但是无一例外,所有反应都能通过形成B(3)-Co键和炔烃插入得到B(3)-C键形成的产物。2.对非经典作用力B-H…π的研究Cp*IrS2C2B10H10[PR3](R=Ph,4-OMe-Ph,4-F-Ph)的晶体结构显示其中的一个B-H键选择性地指向了芳环,其距离为2.40-2.76 A。在溶液核磁中观察到该因为处于苯环的屏蔽区而往高场移动了至少1.5 ppm。这些实验事实B-H键与芳环之前存在了相互作用力。当利用单苯基膦和双苯基膦时发现常温晶体结构中没有观测到该弱作用力,可能是因为苯基参与了晶体堆积时的分子间弱作用力。溶液状态下,虽然常温下没有观测到该信号,但是在低于-70℃时可以观测到该信号。从而可以总结出B-H…π弱作用力的形成需要合适的条件:稳定的芳环来源、合适的空间限制、较低的温度。***(Ⅱ)催化Csp-H键活化廉价易得的醋酸铜可以有效地活化端炔的Csp-H键得到炔烃自偶联的产物。该产物在铜(Ⅱ)催化下通过胺氢化反应构筑C-N键和分子内傅克反应构筑喹啉这一氮杂环。上述的一系列转化可以在普通溶剂中室温一锅串联实现,不需要无水无氧保护。两个底物都廉价易得,而且芳胺对于推拉电子基团、卤素、活性氢、杂环都有很好的容忍性。4.铑催化的Csp2-H与烯丙基试剂的反应利用酰胺作为导向基团,[Cp*RhC12]2在常温下可以成功活化Csp2-H。(1)当酰胺的胺源为芳环时,可以与烯丙基溴在常温下反应高产率地得到烯丙基产物,突破了长期以来烯丙基卤代烃在该类反应中低活性或是产物复杂的缺点。反应无需无水无氧保护,反应溶剂不需除水。不仅如此,反应对于各类官能团修饰的苯环底物、芳杂环和烯烃底物都能得到不错的收率。除此之外,我们还成功地实现了上述烯丙基反应和基于NBS的胺卤化反应的串联,通过二步一锅法有效地合成了二氢异喹啉酮。(2)当酰胺的胺源为甲氧基胺时,反应呈现出明显的溶剂效应,尤其当烯丙基试剂是醋酸烯丙酯时。在四氢呋喃中,反应会通过β-H消除得到肉桂酯类的衍生物,反应由于甲氧基胺作为内氧化剂无需额外添加氧化剂;在甲醇中,反应则通过β-OAc消除得到烯丙基类的产物。另外,得到的两种产物都对有机合成和生物活性分子具有重要意义。烯丙基反应同样可以通过二步一锅法与NBS反应合成二氢异喹啉酮衍生物,而且NIS、NCS等类似底物也适用于该反应。肉桂酯产物可以用于异吲哚啉的合成。

关键词： 吡唑类   杂环化合物   噁二唑   香豆素活性   黄嘌呤氧化酶抑制剂   抗痛风药  

摘要： 痛风症是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多的疾病，已严重威胁人类的健康。黄嘌呤氧化酶抑制剂作为一类抗痛风药物具有很好的发展前景，其疗效远优于其它类型的抗痛风药物，然而，随着临床的应用，这些药物逐表现出明显的毒副作用。因此，开发设计高效、低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有重要的意义。　　论文以上市药物topiroxostat为先导化合物，在分析其构效关系的基础上，通过生物电子等排、药效团拼合、骨架跃迁等策略，设计合成了六种不同结构类型，52个未见报道的吡唑衍生物，20个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证，目标化合物显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。　　第一章介绍了黄嘌呤氧化酶抑制剂的发展概况，阐述了论文的设计思路和主要内容。　　第二章以吡唑环为药效团，将先导化合物中三氮唑5位吡啶环替换为1,3,4-噁二唑环，对吡唑的N-1位和噁二唑的S-2位进行结构改造和优化，共合成27个未见报道的5-吡唑基-1,3,4-噁二唑衍生物。11个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证。对所有化合物进行了黄嘌呤氧化酶抑制活性测试。初步构效关系表明：吡唑环N-1位、噁二唑S-2位上的取代基对活性影响较大，分子对接研究表明，该类化合物存在以疏水作用占主要贡献的新的结合模式，吡唑部分和噁二唑部分在固定化合物与酶的结合中都起着重要的作用。　　第三章在总结第二章化合物构效关系的基础上，以增加整体氢键作用为目标，通过结构改造，将噁二唑的O原子替换为N-NH2，共合成13个未见报道的5-吡唑基-1,2,4-三氮唑衍生物。3个化合物的结构经X-ray单晶衍射确证。黄嘌呤氧化酶抑制活性测试结果表明：1,2,4-三氮唑的活性高于1,3,4-噁二唑，1,2,4-三氮唑S-3位上的取代基对活性影响较大，虽骨架相似，但其结合模式与噁二唑不同，新的氢键和疏水作用使得其与酶的结合力更强，抑制作用更加明显。　　第四章在保留吡唑环药效团基础上，通过吡唑酰肼与β-二酮缩合，合成了吡唑酰基吡唑、吡唑酰肼腙、吡唑酰基吡唑啉三种骨架，共6个未见报道的吡唑衍生物，5个化合物的结构经X-射线单晶衍射确证。部分化合物表现出黄嘌呤氧化酶抑制活性，其中，吡唑酰基吡唑啉活性较强，吡唑酰基吡唑活性较弱，吡唑酰肼腙没有表现出活性。　　第五章在保留吡唑环药效团的基础上，将香豆素活性基团引入到结构中，合成了6个未见报道的吡唑基香豆素衍生物，1个化合物的结构经X-射线单晶衍射表征。黄嘌呤氧化酶抑制活性测试结果表明，仅少数化合物有较弱的抑制活性。

关键词： 去氢枞酸   1,3,4-噻二唑   膦酸酯   噻唑   噻唑啉酮   酰胺   硫脲   合成   生物活性  

摘要： 松香是我国的天然优势生物质资源。去氢枞酸是松香的组分之一,更是歧化松香的主要成分。去氢枞酸本身及其衍生物显示广泛的生物活性。本文以从歧化松香中提取分离的去氢枞酸为原料,通过羧基和B环的化学改性,将1,3,4-噻二唑、膦酸酯、噻唑啉酮、噻唑、酰胺和硫脲等活性基团引入到去氢枞酸的分子骨架中去,设计和合成四类新型去氢枞酸基含杂环多官能生物活性化合物,为去氢枞酸的深度开发和利用提供新途径。本文以去氢枞酸为原料,合成了四类共67个新型的去氢枞酸衍生物。初步探索了合成条件,利用FT-IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和31PNMR等多种波谱分析方法对新化合物进行了结构表征。还测试了目标化合物在抑菌、除草和抗癌方面的生物活性。主要研究内容和研究结果如下:1.以去氢枞酸为原料,经中间体5-去氢枞基-2-氨基-1,3,4-噻二唑2,与系列取代苯甲醛和亚磷酸三苯酯发生类Mannich反应,合成得到17个未见文献报道的去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3a-3q。2.以去氢枞酸为原料,经中间体5-去氢枞基-2-氨基-1,3,4-噻二唑2、5-去氢枞基-2-氯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑4和5-去氢枞基-1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮5,合成得到16个未见文献报道的去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮类化合物6a-6p。3.以去氢枞酸为原料,经中间体去氢枞酸甲酯7、7-羰基去氢枞酸甲酯8、6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯9和去氢枞酸基B环并噻唑-胺10,合成得到20个未见文献报道的去氢枞酸基B环并噻唑-酰胺类化合物11a-11t。4.以去氢枞酸为原料,经中间体去氢枞酸甲酯7、7-羰基去氢枞酸甲酯8、6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯9和去氢枞酸基B环并噻唑-胺10,合成得到14个未见文献报道的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲类化合物12a-12n。5.采用离体法测试了目标化合物对五种植物病原菌的抑菌活性。发现在50 μg.L-1浓度下,去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3e(R=o-F)和3f(R=p-F)对花生褐斑病菌表现出显著的抑制活性,抑制率分别达96.9%和93.8%,优于阳性对照嘧菌酯;化合物3h(R=m-MeO)、3a(R=o-Br)、3c(R=o-Cl)和3e(R=o-F)对苹果轮纹病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达95.0%以上,优于或近于阳性对照嘧菌酯;化合物3e(R=o-F)、3h(R=m-MeO)和3i(R=p-MeO)对番茄早疫病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达95.0%以上,优于阳性对照嘧菌酯。去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-噻唑啉酮类化合物6c(R= p-F)、6f(R= o-Br)和6n(R= m-OCH3)对小麦赤霉病菌表现出显著的抑制活性,抑制率均达91.3%,与阳性对照嘧菌酯的抑制活性相同。化合物3e(R=o-F)和3h(R=m-MeO)是值得进一步研究的先导化合物。6.采用油菜平皿法和稗草小杯法测试了目标化合物的除草活性。发现在100 μ***-1浓度下,大部分目标化合物的除草活性不明显,只有去氢枞酸基B环并噻唑-酰胺类化合物11c(R=p-ClC6H4)和11q(R=amyl)对油菜胚根生长显示约50%的抑制活性。7.采用MTT法在20 μ浓度下测试了去氢枞酸基1,3,4-噻二唑-α-氨基膦酸酯类化合物3a-3q对MGC803(胃癌细胞)、BEL-7404(肝癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、Hela(子宫癌细胞)和Hepg2(肝癌细胞)五种癌细胞的抗癌活性。化合物3a(R=o-Br)、3c(R=o-Cl)和3k(R=o-NO2)显示一定的抗癌活性。

关键词： L-脯氨酸   密度泛函理论   吡啶[2,3-d]嘧啶   吡唑[3,4-b]吡啶   反应机理  

摘要： 本论文主要利用高斯程序中的密度泛函理论探究L-脯氨酸催化的两种多取代氮杂环化合物——吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物以及吡唑[3,4-b]吡啶类化合物的合成反应的机理。对于机理中涉及的所有反应物,中间产物,过渡态以及产物,均采用B3LYP/6-31G(d,p)基组以及乙醇(IEFPCM溶剂化模型)溶剂中进行了结构优化,并计算了振动频率,NBO电荷以及相关活化能。此外,我们还对全部过渡态进行了内禀反应坐标法(IRC)计算,以验证其正确性。本论文共包括课题一和课题二两部分。课题一主要研究了L-脯氨酸催化的吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的三组分一锅煮合成反应的机理。该部分包含两个反应,其中反应一的三种反应物分别为乙醛,6-氨基-1,3二甲基尿嘧啶以及乙炔二羧酸酯,而反应二中则用苯甲醛代替乙醛,另外两种反应物不变。对这两个反应,我们均分别设计了A,B两条路径,两种路径中对应的中间产物以及过渡态的立体构型有差异。此外,在每个路径中又根据是否有水协助质子转移而对其中的部分反应设计了两个过渡态。最终综合比较所有数据得出,路径B中有H2O分子参与的过程是该L-脯氨酸催化的吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物合成反应的优势路径。课题二主要研究了L-脯氨酸催化的吡唑[3,4-b]吡啶类化合物的三组分一锅煮合成反应的机理。三种反应物分别为苯甲醛,3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺以及N-甲基-1-甲硫基-2-硝基-1-烯-1-胺。在本课题中,我们对该反应的机理进行设计和计算。最终通过综合分析所有反应物,过渡态,中间体以及产物的立体构型,NBO电荷,能垒等数据,得到该L-脯氨酸催化的吡唑[3,4-b]吡啶类化合物合成反应的反应机理。