关键词： 含氮杂环化合物   N-芳基炔酰胺   叔丁基亚硝酸酯   吲哚-2-酮   环化反应   自由基反应   串联反应  

摘要： 众所周知,含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物,也是极其重要的小分子化合物。因为其独特的结构和性质,含氮杂环化合物在很多领域中都扮演着关键的角色。而吲哚化合物以及吲哚-2-酮作为含氮杂环化合物中重要的一类化合物,其结构骨架在自然界中广泛存在。许多吲哚化合物及其衍生物不仅具有生理活性而且还具有生物活性,因此发展一种实用、高效的方法来合成含氮杂环化合物已经成为有机合成中的研究热点。环化反应由于其高效的成键模式以及高原子经济性,已经成为了有机化学中构建环状化合物最有效、最直接的方法之一。最近几年,许多科研工作者将研究重点集中在环化反应的应用上,因此很多氮杂环化合物通过该方法应运而生。串联反应在有机合成中也是一种重要和实用的合成手段,该反应也广泛应用于医药化学和材料科学等领域。由于串联反应具有简单便利、高效的原子经济性和环境友好型,因此在有机合成化学中的发展十分迅速。本论文的主要内容包括利用炔酰胺的环化反应和炔胺与末端炔、1,3-二羰基化合物、胺的串联反应构建含氮杂环化合物。论文内容将分为六部分进行详细阐述:（1）论文第一章介绍了几类常见的含氮杂环化合物合成方法。所介绍的杂环化合物包括螺环化合物、1,2-恶嗪化合物、2-炔基吲哚化合物、2-氨基吲哚化合物以及3-烯基吲哚-2-酮类化合物。（2）论文第二章发展了一种无金属条件下通过叔丁基亚硝酸酯对炔酰胺直接氧化环化合成3-硝基螺环化合物的新型方法。该反应以2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）为引发剂,在水和叔丁基亚硝酸酯的作用下N-芳基炔酰胺通过炔烃的双官能团化构建C-N和C-C键,最后得到硝基取代的螺环产物。（3）论文第三章发展了一种无金属催化的自由基反应,该反应以中间炔烃为原料,在叔丁基亚硝酸酯和水的作用下发生炔键的加成、异构、以及环化反应最后得到目标产物1,2-苯并恶嗪。此外,通过对18O的同位素标定实验确定产物中的两个氧都来自于水。（4）论文第四章发展了一种新型的铜催化N-烯丙基-N-磺酰基邻溴炔酰胺与各种亲核试剂的串联反应合成2,3-取代的吲哚化合物,其中亲核试剂包括末端炔烃和1,3-二羰基化合物。该串联反应底物适应性好,并同时形成三个新的化学键并一步合成五元环状产物,而且通过该催化体系得到唯一副产物为溴化氢。此外,通过该方法不仅可以合成2-炔基吲哚骨架同时也为合成其它具有生物活性的氮杂环化合物铺平了道路,因此在合成化学和药物化学中也具有极大的吸引力。（5）论文第五章发展了一种新型铜催化N-烯丙基-N-磺酰基邻溴炔酰胺与胺类化合物高效合成2-氨基吲哚化合物的反应。该反应经过克莱森重排反应、亲核加成反应、乌尔曼碳氮偶联反应以及环化反应一步法得到2,3-取代的吲哚产物,并且具有良好的原子经济性和同时形成三个新化学键的高效性。（6）论文第六章发展了一种新型、条件温和的羰基化反应,该反应在钯催化剂的催化作用下,邻烯基苯胺在室温下就可以发生分子内C（sp2）-H氧化并成功插入一氧化碳得到3-烯基吲哚-2-酮产物。

关键词： 含氮杂环化合物   过渡金属催化   菲啶酮   碳氢活化   乌尔曼反应   布赫瓦尔德-哈特维希反应   螺环氧化吲哚  

摘要： 含氮杂环化合物是在材料科学,农业化学和药物化学中有着广泛应用的一类重要的化合物。而天然的含氮杂环化合物来源有限而且昂贵,因此,高效、简便的含氮杂环化合物合成方法一直受到化学家们广泛的关注。近几十年来,过渡金属催化构建含氮杂环的反应取得了重大的进展,并成为了构建含氮杂环化合物的一个重要方法,本文着重讨论通过过渡金属催化合成含菲啶酮衍生物和含氮螺环化合物的新方法。由已知路线合成苯甲酰胺衍生物,并以此为原料,在铜盐的参与下,通过N,N-双定位基团诱导的碳氢活化形成新的C-C键,再发生分子内Ullmann偶联反应,一锅制备了菲啶酮类化合物。在反应中我们着重探讨了菲啶酮环构建的条件,如催化剂,碱,反应溶剂等。然后对发展的方法进行应用,扩展了一系列底物,一共制得14个菲啶酮类衍生物,取得了52.0-80.2%的产率,为构建菲啶酮衍生物提供了一种新的方法。以脯氨酸为原料,通过系统的筛选催化剂,温度,溶剂等条件,探讨出N-邻溴苯基-N-甲基-1-苯甲酰基-脯氨酰胺的制备方法。即先通过脯氨酸跟苯甲酰氯在碱性条件下反应,制得Bz-脯氨酸,然后跟邻溴苯胺脱水缩合得到相应的酰胺,最后,酰胺在强碱下跟卤代甲烷(CH3I)发生亲核取代反应制得产物。然后利用制备的N-邻溴苯基-N-R-1-苯甲酰基-脯氨酰胺为底物,通过钯催化偶联反应构建含氮螺环化合物。通过系统的探究反应的条件,获得了反应的最优条件:1.0 equiv N-邻溴苯基-N-R-1-苯甲酰基-脯氨酰胺,1.2 equiv Li Ot-Bu,0.05/0.055 equiv的Pd(OAc)2/P(t-Bu)3为催化剂,甲苯为溶剂,100℃下反应12h。在最优的反应条件下,扩展了8个合成的原料,但是由于化学动力学问题,最后只制备得到3个目标产物,取得68.2%-80.7%的产率。

关键词： 金催化   α-亚胺金卡宾   串联反应   亲核试剂  

摘要： 金催化串联反应合成具有生物活性的含氮杂环化合物和天然产物的研究是当代有机化学中非常重要的前沿领域之一。但是,通过α-亚胺金卡宾途径合成含氮杂环的报道还是比较少的。为了扩大α-亚胺金卡宾的应用研究,本论文设计结构新颖的炔基叠氮化合物作为原料,在金催化剂作用下形成α-亚胺金卡宾中间体,通过α-亚胺金卡宾途径合成具有生物活性的含氮杂环化合物。本论文采用的亲核试剂有羧酸,炔,含氧杂环和醛。论文主体分为四个部分:第一部分通过金催化2-炔基芳基叠氮化合物得到金卡宾后被羧酸捕捉,有效合成了3-吲哚酯。本论文在进行了大量的底物普适性测试后,提供了一种非常简单适用的3-吲哚酯合成方法。以羧酸为亲核试剂时的最佳条件是:2 mol%tBuXPhosAuNTf2,0.1 mmol 2-炔基叠氮化合物,1 mL羧酸作亲核试剂和溶剂,60 oC反应0.75 h,产率高达80%.第二部分通过炔基化合物捕捉由金催化2-炔基芳基叠氮化合物产生的金卡宾,经串联反应有效合成了3-炔基吲哚,并提供了一种非常简单、高效且普适性较好的合成3-炔基吲哚的新方法。以苯乙炔为亲核试剂时的最佳条件是:2 mol%JohnPhosAuCl,0.1 mmol2-正丁炔基苯基叠氮,0.5 mL苯乙炔作亲核试剂和溶剂,60 oC反应1.3 h,产率高达92%.第三部分开发了一种合成吲哚衍生物的新方法,即金催化2-烷基芳基叠氮化合物和含氧杂环串联反应合成吲哚衍生物。以1,4-二氧六环为亲核试剂时的最佳条件是:2 mol%tBuXPhosAuNTf2,0.1 mmol 2-炔基叠氮化合物,0.3 mmol甲烷磺酸,0.5 mL 1,4-二氧六环作亲核试剂和溶剂,60 oC反应1 h,产率高达95%.第四部分发现了一种新颖且有效的金催化方法学,即金催化2-叠氮基炔丙醇和醛的串联反应化学选择性合成1,3-二氧杂环己烯和吲哚并1,3-二氧杂环己二烯,该反应的反应条件比较温和且产率良好。在催化剂XPhosAuNTf2存在的情况下,控制2-叠氮基炔丙醇中的炔的性质,可以高效化学选择性合成目标产物。以丙醛为亲核试剂时的最佳条件是:2 mol%XPhosAuNTf2,0.1 mmol 2-叠氮基炔丙醇,1.0 mmol丙醛作亲核试剂,0.4 mL 1,2-二氯乙烷作溶剂,冰浴反应1 h,产率高达68%.通过α-亚胺金卡宾途径合成含氮杂环的方法学应用研究有助于有机化学的发展,尤其是丰富了金催化化学的研究。

关键词： 硫酸高铈   羧甲基纤维素   负载铈催化剂   无溶剂反应   杂环化合物   多取代咪唑   2,4,6-三取代吡啶  

摘要： 稀土金属铈是土壤中丰度最高的稀土元素,近些年作为有潜力的催化剂被广泛应用于各种有机转化过程。含氮杂环化合物是杂环化学的一个重要组成部分。具有生物活性和药物活性的有机杂环化合物广泛存在于自然界中,它们大多数含有含氮杂环。含氮杂环化合物易于进行结构改造,从而引入多种功能性基团,能应用于医药、农药、染料、有机金属材料和光电材料等相关领域。因此,含氮杂环化合物的设计与合成一直吸引着有机化学家的兴趣。本论文研究了利用便宜易得且催化活性高的稀土金属铈盐作为路易斯酸催化剂用于催化合成多种含氮杂环化合物。具体研究内容如下:1.以硫酸高铈作为催化剂,用于催化苯偶酰或安息香,乙酸铵和芳香醛在无溶剂条件下的一锅法三组分反应。用同样的方法催化苯偶酰,乙酸铵,苄胺和芳香醛的一锅法四组分反应。该法不使用溶剂,操作简单,催化剂用量少,且在极短反应时间得到高产率的三取代和四取代的咪唑类衍生物。2.利用硝酸铈铵和羧甲基纤维素钠通过离子交换制备羧甲基纤维素负载铈(CMC-CeIV)催化剂,以该催化剂在无溶剂条件下催化苯乙酮类衍生物,乙酸铵和芳香醛的一锅法三组分反应。该法得到一系列2,4,6-三芳基取代吡啶类衍生物,其中包含4个新化合物。结果表明,该催化剂反应条件温和且催化效率高,易于与产物分离重复使用。

关键词： [60]富勒烯   高氯酸铁   自由基反应   酰胺   二醇  

摘要： 在富勒烯领域中,化学修饰已经成功应用到各种功能富勒烯衍生物合成,并引起广泛关注,它们在纳米技术、生物医药等领域具有潜在的应用价值。因此,对于富勒烯衍生化方法的研究具有重要意义。自由基反应属于较早研究的一类反应,是富勒烯官能化的重要手段之一。近来,过渡金属盐促进的富勒烯自由基反应引起了人们广泛的注意。与传统的过氧化物氧化、光引发的自由基反应容易生成难于分离与表征的富勒烯多加成产物相比,该方法具有很大的优越性。本文主要论述了高氯酸铁(Fe（ClO4）3·xH2O)促进的[60]富勒烯（C60）与酰胺/二醇的自由基加成反应,获得了少见的富勒烯恶唑啉及富勒烯二氧六环/二氧七环衍生物。我们通过筛选反应条件例如反应时间、反应温度、反应物比例等,获得了好的产物产率。此外,我们利用高分辨质谱（HRMS）、核磁共振谱（1H NMR和13C NMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、紫外可见光谱（UV-vis）对所有的富勒烯化合物的结构进行了表征,确认了结构。最后,我们也提出了合理的反应机理。第一章文献综述概述了近五年来国内外课题组在各种功能富勒烯衍生物合成方面取得的一些进展,尤其重点介绍了过渡金属盐促进的C60自由基加成反应,提出了本研究的设计思想。第二章富勒烯恶唑啉的合成及结构表征研究了在Fe（ClO4）3·H2O促进下,C60与各种酰胺发生的自由基环加成反应,这种一步制备富勒烯恶唑啉的方法明显比以前报道的方法更加直接、更加可行,而且使用了经济且易获得的高氯酸铁和酰胺。此外,我们也提出了生成富勒烯恶唑啉的可能反应机理。第三章富勒烯二氧六环/二氧七环衍生物的合成及结构表征研究了在Fe（ClO4）3·xH2O促进下,C60与二醇发生的一步环加成反应,获得了单加成的富勒烯二氧六环/二氧七环衍生物。另外,通过对C60与三乙二醇、二乙二醇以及三丙二醇反应的研究,我们又开辟了第二条合成富勒烯二氧六环衍生物的方法。最后我们也提出了合理的反应机理。

关键词： 生物催化剂   多组分反应   杂环化合物   猪胰蛋白酶   牛血清白蛋白  

摘要： 多组分反应作为构建新型复杂杂环化合物的有效手段,受到了广泛的关注,是一种高效、经济的合成方法。生物催化剂具有催化反应的多样性,高度的选择性,反应条件温和,产率高等特点,使其广泛用于催化有机反应。目前,生物催化剂在多组分反应催化中的应用,正越来越多地受到关注,已成为绿色化学研究的热点之一。我们课题组一直致力于有机合成方法学的研究,开发绿色高效的新催化剂和合成方法是我们研究的重点之一。因此,本论文在此大前提下,主要筛选了一些具有高催化活性的生物催化剂,并研究其催化多组分反应的催化性能。在温和条件下,通过一锅法多组分反应,合成得到一系列不同杂环化合物。主要研究内容包括以下几个方面:1、酶催化“一锅法”三组分反应合成噻唑-2-亚胺的反应。考察了7种生物催化剂对α-溴代苯乙酮,胺类化合物和异硫氰酸苯酯的一锅法三组分反应合成噻唑-2-亚胺类衍生物的催化效果。发现猪胰蛋白酶(PPT)具有良好的催化效果,在优化条件下合成了20个噻唑-2-亚胺衍生物,其中有10个未见文献报道。2、牛血清白蛋白(BSA),一个便宜易得的非酶运输蛋白,可以作为一种有效的、可回收的生物催化剂。能在温和条件下,有效地催化芳醛,丙二腈,水合肼,乙酰乙酸乙酯的一锅法四组分反应合成吡喃[2,3-C]并吡唑衍生物。BSA生物催化剂同样能有效地催化酮(环酮)合成相应的吡喃[2,3-C]并吡唑衍生物或螺环化合物衍生物。BSA至少能循环使用5次,催化活性保持不变。该法具有产率优良,操作简单,对环境友好等优点。此外,该方法扩展了生物催化剂的催化多样性。3、酶催化“一锅法”五组分反应合成吡唑类衍生物的反应。考察了7种生物催化剂对乙酰乙酸乙酯、水合肼、芳香醛组成的五组分反应合成4,4'-(芳基甲叉基)双(3-甲基-1H-吡唑-5-醇)类化合物及其衍生物的效果。实验结果表明,使用猪胰蛋白酶作为反应的生物催化剂,能有效地催化反应的进行,而且反应条件温和。

关键词： 缺电子烯胺   串联反应   喹喔啉   邻二酮   1,2-二氢吡啶   1,2,3-三氮唑  

摘要： 串联反应因其高效、绿色以及形式多样等优点,广泛应用于药物、天然产物和材料合成等领域,在当前有机合成化学研究中占有重要地位。缺电子烯类化合物因其结构稳定易得、反应位点多样等特点,被广泛用于多样性和目标性导向合成。本论文主要研究的内容是基于缺电子烯胺,如烯胺酮、烯胺酯、氰基烯胺等为关键原料或中间体的新型串联反应合成1,2,3-三氮唑、1,2-二氢吡啶、邻二酮及喹喔啉化合物。主要包括三部分内容。第一部分,我们研究了基于烯胺酮C=C双键断裂的合成反应,建立了虎红钠盐为光催化剂、乳酸乙酯为溶剂的绿色光催化反应体系,在温和条件下氧化烯胺酮C=C双键合成邻二酮类化合物;在此基础上,通过加入邻苯二胺类化合物为另一底物,我们实现了在同一光催化体系下通过原位产生的邻二酮中间体与邻苯二胺一锅法反应合成喹喔啉化合物。第二部分,我们探索并建立了三组分串联反应选择性合成1,5-或1,4-二取代1,2,3-三氮唑的新方法。首先通过以烯胺酮、伯胺、对甲基苯磺酰肼(TsNHNH2)在碘的催化下进行三组分串联反应,合成1,5-二取代1,2,3-三氮唑的反应,该反应体系具有独特的优势,如非金属催化、无叠氮、高区域选择性等。随后,我们使用对甲苯磺酰叠氮(TsN3)代替TsNHNH2作为氮源,先将烯胺酮、伯胺在FeCl3的作用下发生交叉氨化反应,再加入碱和叠氮反应高区域选择性得到1,4-二取代1,2,3-三氮唑。该体系在常温下反应,且无需分离中间体。作为拓展,我们以炔酯代替烯胺酮,通过二级胺活化炔酯原位生成烯胺酯中间体,再与伯胺和磺酰肼/磺酰叠氮分别进行三组分反应选择性合成1,5-/1,4-二取代的1,2,3-三氮唑。第三部分,我们设计建立了烯胺酮、2-氨基吡啶和烯醛三组分串联反应合成1,2-二氢吡啶的串联合成方法。该体系使用廉价的醋酸和苯磺酸作为催化剂且底物的产率高、适用范围广。通过控制实验发现烯胺酮可能先与烯醛发生Henry反应,再与2-氨基吡啶串联反应得到1,2-二氢吡啶产物。

关键词： 1,2-二氢喹啉   喹啉盐   吲哚   炔丙醇   抑菌活性  

摘要： 含氮杂环化合物是一类具有重要价值和良好生物活性的化合物,在医药、农药、有机功能材料等领域有广泛的应用。有机合成化学发展的趋势是高效,高选择性和绿色环保。通过高效的有机串联反应来合成杂环化合物具有重要的应用价值。本文重点介绍利用串联反应合成1,2-二氢喹啉、喹啉盐和吲哚类化合物的新的合成方法和新的串联反应。主要研究内容如下:1用Fe Cl3·6H2O作催化剂在温和的条件下催化芳香胺和炔丙醇发生串联反应合成1,2-二氢喹啉类化合物和吲哚类衍生物,并提出合成1,2-二氢喹啉类化合物和吲哚类衍生物的可能的合成机制。该串联反应经济,环保,反应条件温和,操作简单,为合成1,2-二氢喹啉类化合物和吲哚类衍生物提供了一条新的途径。2用I2作催化剂利用炔丙醇和芳基叠氮通过Friedel-Crafts反应和亲电环化合成喹啉类和喹啉盐类化合物。该类化合物均是由廉价的原料合成而来,合成路线高效环保。3许多含氮杂环化合物都具有广泛的生物活性。对本实验合成的一系列1,2-二氢喹啉和喹啉盐类的化合物的杀菌或抑菌能力进行了系统研究,筛选出具有对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等具有明显抑制作用的代表性的化合物2-3a,并对其构效关系进行了初步研究。

关键词： 硫代酰胺   螺杂环化合物   极性反转   不对称合成   高对映选择性  

摘要： 螺杂环化合物可作为构建天然产物或材料的骨架,通常也具有独特的化学特性以及生物活性,尤其是具有光学活性的多官能团螺硫杂环化合物,吸引大量药物、化学研究者的研究兴趣。本文提供了两种基于β-氧代硫代酰胺衍生物高选择性合成多官能团螺硫杂环化合物的方法：(1)[3+2]环加成高选择性合成多官能团螺环噻吩化合物;(2)一锅法高选择性合成多官能团螺1,2,3-噻二唑化合物。此两种合成方法皆经过中间体的极性反转从而实现螺硫杂环的构建,为螺硫杂环化合物提供了一种非常新颖的合成途径。多官能团螺环噻吩类化合物药用价值潜力非常大。我们课题组首次报道了一种高效的以β-氧代硫代酰胺衍生物与(E)-α-硝基苯乙烯经过[3+2]环加成高选择性合成手性螺环噻吩化合物的方法。此方法以Takemoto硫脲小分子催化剂催化反应的关键步Micheal加成以及进行立体构型控制,获得了非常好的非对映选择性(up to 99：1 dr)和对映选择性(up to 94% ee),以及较高的收率(up to 88%)。该反应要经历一步非常关键的中间体的自身氧化极性反转,从而能成功构建出高对映选择性多官能团螺环噻吩化合物。此方法适用范围非常广泛,并且通过单晶衍射数据分析确定了产物的绝对立体构型。极性反转是人们熟知的能逆转预期化学反应,促进有机分子以一种不同寻常的方式构建有机化合物的一种有机合成途径。我们课题组首次报道了β-氧代硫代酰胺衍生物与偶氮二甲酸酯(DIAD/DEAD/DBAD)的氧化偶联环化有机反应,成功构建出螺1,2,3-环噻二唑衍生物。该反应通过简单易得的脱甲基奎宁手性催化剂两个底物的Micheal加成以及立体构型控制,再使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或环保绿色的空气氧分子作为氧化剂催化中间体的氧化极性反转环化,从而成功获得高对映选择性(up to 98% ee)和高收率(up to 94% yield)的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物。可喜的是,此反应还可以进行工艺的放大反应,并仍然保持高收率和高对映选择性,而且产物可进一步通过简单的重结晶得到单一立体构型的产物。

关键词： 多组分反应   绿色化学   β-环糊精   含氮杂环化合物  

摘要： 我们课题组长期致力于绿色化学的有机合成方法学研究,β-环糊精廉价易得、无毒、可代谢,本论文研究了β-环糊精及其磺化衍生物在多组分反应中的应用,主要内容如下:1.以β-环糊精作为催化剂,在无溶剂下催化醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵和达米酮(或1,3-环己二酮)的四组分反应,在短时间内得到高产率的多氢喹啉衍生物。2.在β-CD/NBS氧化的体系下,水作为溶剂,醇、芳香胺(或醋酸铵)和靛红酸酐三组分反应得到优良产率的2,3-二氢-4(1H)喹唑啉酮衍生物。该方法不用醛而用醇作反应底物,将氧化反应和多组分反应串联了起来。3.制备了磺化β-环糊精,并用于无溶剂条件下催化芳香醛、邻苯二甲酰肼和达米酮(或1,3-环己二酮)的三组分反应合成吲唑并[1,2-b]酞嗪三酮衍生物。该催化剂催化活性高,而且催化剂具有较好的循环使用性能,循环使用3次产率没有明显的减少。