关键词： 杂环化合物   Heck偶联   烯丙基   串联反应  

摘要： 杂环化合物普遍存在于天然产物和药物分子的结构单元之中,因此发展简洁、高效、方便的方法来构建杂环化合物具有重要的意义。串联反应作为一类具备这些优点的原子经济性反应,是一种合成杂环化合物的有力策略,受到了人们的重视。论文研究基于膦催化缺电子联烯极性反转加成产物(Z)-2-[苯氧基(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯的基础上,以钯作催化剂,通过分子间Heck偶联/分子内烯丙基化串联反应合成苯并杂环化合物。选择以N-(2-碘苯基)-4-甲基苯磺酰胺类化合物和(Z)-2-[苯氧基(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯类化合物为原料,在钯催化下发生Heck偶联/烯丙基化串联反应合成27个新型吲哚啉衍生物,收率达28%-81%。通过对该反应的温度、溶剂、碱和催化剂等条件进行优化,确定最佳反应条件为Pd(dppe)Cl2作催化剂,NaHCO3作碱,n-Bu4NCl作添加剂,DMF为溶剂,130 oC下反应12小时。(Z)-2-[苯氧基(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯类化合物通过发生掘氢消除反应形成共轭二烯中间体,再与N-(2-碘苯基)-4-甲基苯磺酰胺类化合物在钯催化下发生分子间Heck偶联和分子内烯丙基化反应得到27个目标产物,并利用1H NMR、13C NMR、IR和HRMS等分析手段对目标化合物进行了结构表征。选择以邻碘苄醇和(Z)-2-[苯氧基(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯为原料,在钯催化下发生Heck偶联/烯丙基化串联反应合成异色满衍生物。(Z)-2-[苯氧基(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯通过发生掘氢消除反应形成共轭二烯中间体,再与邻碘苄醇在钯催化下发生分子间Heck偶联和分子内烯丙基化反应得到目标产物。通过对该反应的温度、溶剂、碱和催化剂等条件进行优化,利用1H NMR、13C NMR和IR等分析手段对目标化合物进行了结构表征,但目标产物(E)-2-(异苯并二氢吡喃-3-基)-3-苯基丙烯酸乙酯的产率仍小于25%,这部分工作还需继续研究。

关键词： 二价铑催化   三氮唑   化学选择性   区域选择性   密度泛函   反应机理  

摘要： 三氮唑类化合物可以作为重氮化合物的前体,在过渡金属催化下生成金属亚胺卡宾中间体。这一中间体可以用于制备很多含氮杂环化合物,如吡咯,呋喃,吲哚,氮杂卓等衍生物,反应条件温和,操作简单,原子利用率高,因此这类反应近年来受到广泛关注。其中二价铑催化剂在这一类反应中的应用较为广泛。Rh(OAc)催化7-氯吡啶并三氮唑与苯乙炔反应生成中氮茚和环丙烯衍生物两种产物,而与苯甲腈反应只生成咪唑并吡啶。计算发现:(1)这两个反应产生化学选择性和区域选择性的差异,主要归因于苯乙炔和苯甲腈末端三键的分子轨道不同。(2)不论铑卡宾中催化剂的配体是否发生解离,苯甲腈只能经过涉及叶立德中间体的[3+2]分步反应途径生成咪唑并吡啶。(3)Rh(OAc)催化苯乙炔和三氮唑生成副产物中氮茚是由催化剂配体不发生解离的四桥铑卡宾与苯乙炔发生[3+2]环化反应得到;可逆解离一个羧酸配体形成的三桥铑卡宾,与苯乙炔环加成再还原消除得到主产物环丙烯衍生物。(4)7-氯吡啶并三氮唑的C位置上带有氟或者氯原子取代基时能够削弱吡啶环上N原子与相邻N原子之间的作用,易于三氮唑互变异构得到稳定的亚胺重氮异构体。水杨醛与N-磺酰基三氮唑在二价铑催化下得到苯并氮氧杂卓衍生物。计算发现:(1)对于水杨醛(邻羟基苯乙酮),分子中两种取代基处于邻位形成的分子内氢键,改变了底物的反应性质,醛基(羰基)的亲核性优于相邻的酚羟基。(2)使用4-羟基苯乙酮和4-羟基苯甲醛这类没有形成分子内氢键的底物,酚羟基显示出更强的亲核性。

关键词： 碘   催化氧化   噁唑   呋喃   吡啶   环丙烷  

摘要： 杂环骨架作为生物活性成分的结构单元,广泛存在于药物分子、天然产物、功能性分子中,在有机合成和药物化学领域中备受关注。因此如何简单高效地构建杂环化合物一直是有机合成化学的研究热点。单质碘是一类廉价易得、绿色环保、温和的反应催化剂或试剂,以碘或碘离子为催化剂,配合双氧水、过氧叔丁醇等各类氧化剂形成的氧化体系,越来越多地被应用于构建C-N、C-O、C-C成键反应中,并实现了多种杂环化合物的构筑。本论文主要研究了几种利用含碘催化剂和氧化剂的催化组合,通过氧化环合反应高效、高选择性合成杂环化合物的方法。使用I2(0.03 mmol)/TBHP(0.9 mmol)的催化体系、以?-酰胺氨基酮类化合物(0.3 mmol)为底物,二氮杂二环(DBU,0.6 mmol)为碱,以四氢呋喃(THF,2 mL)为溶剂60℃反应,可完成C-O成键及氧化脱氢过程合成多取代噁唑,最高收率可达95%;若将使用的碱DBU更换为碳酸钾(K2CO3,0.6 mmol),则能高效选择性合成多取代噁唑啉,最高收率可达82%,该方法具有高效、环保、操作简便等特点,为多取代噁唑和噁唑啉化合物提供了便利的合成途径,也为噁唑啉化合物的氧化反应提供了一种切实有效的方法。此外,同样以?-酰胺氨基酮类化合物为底物,在单质碘的氧化作用下构建了一种立体选择性合成Z-?-酮类烯酰胺化合物的方法。在第四章中使用碘化物和过氧叔丁醇的催化体系,通过查耳酮和1,3-二羰基化合物的加成产物的氧化环合,开发了一种选择性合成多取代呋喃环和环丙烷两种产物的反应方法,研究发现使用碘代丁二酰亚胺(NIS,0.01mmol)/TBHP(0.3 mmol),DBU(0.2 mmol),以1,4-二氧六环(2 mL)为溶剂在50℃反应,底物能成功转化为呋喃产物,最高收率可达66%;若使用四丁基碘化铵(TBAI,0.01 mmol)/TBHP(0.3 mmol),以THF(2 mL)为溶剂在80℃反应,则能高效选择性转化为环丙烷产物,最高收率可达76%,该方法反应条件温和、操作简便、底物普适性良好,尤其在环丙烷的合成研究上,不但具有较好的非对映选择性,同时克级规模反应良好,催化剂的使用量即使降低到1%也不影响反应效率。此外,使用相同的反应底物,以醋酸铵为胺源,二甲基亚砜为溶剂,成功合成了多种具有多取代吡啶结构的化合物。论文中合成的所有产物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS进行确证,同时还采用X射线单晶衍射对部分产物的分子结构进行了进一步研究。

关键词： 高价碘化学   杂环化合物   氧化偶联反应   重排反应   串联反应  

摘要： 高价碘化学在过去的30年间经历了突飞猛进的发展.作为一类温和、高效、环境友好的非金属氧化试剂,高价碘化合物尤其是有机三价碘试剂被广泛应用于各种杂环化合物骨架的构建中.综述了有机三价碘试剂介导下不同环系杂环化合物合成的新策略及新方法.

关键词： 异硫氰酸酯   炔   噻唑啉   苯并噻嗪   噻喃   综述  

摘要： 异硫氰酸酯和炔是有机反应中重要的部分,通过环加成反应、亲核反应等广泛应用于合成杂环化合物。异硫氰酸酯和炔官能团可以在同一分子内反应合成杂环,也可以多组分一锅煮反应合成杂环。相比较而言,异硫氰酸酯和炔在参与反应时,异硫氰酸酯的硫原子更易进攻反应底物,因此合成的杂环通常为含硫杂环。综述了异硫氰酸酯和炔用于合成苯并[1,3]噻嗪环、噻唑啉环和噻喃环等反应。

关键词： 杀虫剂   含氮芳杂环化合物   药物设计   合成工艺   生物活性  

摘要： 芳基吡唑衍生物作为γ-氨基丁酸氯离子通道抑制剂在杀虫剂，抗菌剂，抗炎剂等方面有很大的运用。一系列具有C-P键的α-氨基膦酸酯常作为α-氨基磷酸的前体，可以模仿生物体内的氨基酸的作用，同时也可以参与各种蛋白质和酶的代谢活动，从而扰乱昆虫正常的生命活动而杀死昆虫。功夫菊酸有抑制昆虫神经轴突出部位的传递，从而对昆虫具有击倒和毒杀作用。酰硫脲类化合物作为一种昆虫生长调节剂，具有抑制靶标害虫的几丁质的合成，从而导致昆虫死亡的作用。\n 本论文根据活性亚结构的连接法，设计并合成了14个取代芳基吡唑氨基膦酸酯和12个取代芳基吡唑功夫酰硫脲化合物。\n 论文以取代苯胺1(a-l)作为原料在盐酸和亚硝酸的条件下重氮化得到重氮盐，然后和2，3-二氰基丙烯酸酯经过偶合，水解，脱羧，环合反应得到12个3-氰基-5-氨基-1-取代芳基吡唑2(a-l)。\n 以3-氰基-5-氨基-1-取代芳胺和芳醛缩合反应得到3-氰基-5氨基-1-取代芳基席夫碱3(a-n);然后和亚磷酸二乙酯发生Pudovik反应得到14个芳基吡唑氨基膦酸酯4(a-n)。\n 以功夫酸为原料，经过酰氯化得到功夫酰氯，再与硫氰酸钾发生反应得到功夫酰基异硫氰酸酯，最后和上述的3-氰基-5-氨基-1-取代芳基吡唑加成得到12个芳基吡唑功夫酰硫脲化合物5(a-l)。\n 所有合成的化合物经过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱表征确证了结构。化合物4m进行了单晶培养并进行了X射线衍射，通过结构分析确定了它们的微观结构。\n 合成出来的芳基吡唑氨基膦酸酯化合物4(a-n)分别进行了生物活性测试。实验结果表明:4d，4g，4h和4i在浓度为0.1％的时候表现出了100％的杀虫效率，同时化合物4i对库蚊和家蝇的KT50分别为6\'18\"和5\'56\"，非常接近右旋胺菊脂。\n 经初步构效关系分析表明:(1)苯环上的取代基对杀虫活性有影响:吸电子基团大于供电子基团;(2)苯环上取代基位置对杀虫活性有影响:对位大于邻位大于间位;(3)苯环上取代基的数目对杀虫活性有影响:多取代大于单取代。

关键词： 含硫氮杂环丁烷   4-二氨基色满   吡唑啉   杂环化合物   不对称[3+2]反应  

摘要： 自从Anderson发现吡咯，Scheele制备呋喃以来，无数的杂环化合物被化学家们合成或发现，并广泛存在于药物分子中，且大多具有手性，因此促使人们开发高效快捷合成手性杂环化合物的方法。其中作为合成手性化合物重要手段的不对称催化越来越广泛的被应用于合成手性杂环化合物。\n 本文涉及三类手性杂环化合物的合成：\n 第一部分:设计了重氮膦酸酯与取代查耳酮的不对称[3+2]反应，获得了手性吡唑啉衍生物。本章节设计合成了一系列具有联萘及螺环骨架的手性磷酸，使其与碳酸银配位，将所生成的络合物用于催化该反应，通过对底物的设计及反应条件的优化，成功的以高选择性、高收率获得了手性吡唑啉衍生物。\n 第二部分:设计了苯硫酚、查耳酮与亚胺的三组分硫杂Michael/Mannich串联反应，并首次实现了手性相转移催化剂对该类型反应的催化。最终高收率、高选择性的合成了含有硫原子及氨基的具有多个手性中心的化合物，该化合物通过两步反应即可得到同时拥有四个手性中心、多取代的含硫氮杂环丁烷衍生物。\n 第三部分:设计了水杨醛衍生的α-氨基砜与硝基烯的不对称oxa-Michael-aza-Henry串联反应，在双氢键方酰胺催化剂的催化作用下，最终高收率、高选择性的合成了3-硝基-4-氨基手性色满化合物，并成功的将还原所得的3,4-二氨基化合物作为配体运用于催化苯乙酮的不对称转移氢化。

关键词： 烯丙胺   钛介导   氮杂环化合物   有机合成   反应机理  

摘要： 本论文致力于将计算化学与实验研究相结合，探索廉价易得的金属钛试剂在C-N键形成反应中的应用，研究相关反应机理，并通过实验验证考察计算化学在金属参与的有机反应中预测反应活性的可能性。\n 利用密度泛函理论对不同配体络合的金属钛介导的烯丙醇直接合成烯丙胺反应过程中的过渡态和中间体进行了计算，发现金属钛上的配体由二甲氨基置换成氯原子或碘原子时，反应过渡态的能垒由原来的43.1kcal/mol降至35.5kcal/mol或33.7kcal/mol。由此推测配体的置换能够使反应条件比文献中的相关反应温和许多，并且在实验上验证了这一过程，从TiCl4出发，以TMSCl为氯源，在110℃回流条件下一锅法实现烯丙醇直接合成烯丙胺的反应，反应具有特定的SN2\'区域选择性和一定的底物适用性，能以中等及以上的收率得到带有不同取代基的烯丙胺产物。反应动力学研究表明该反应为二级反应，反应活化能为33.6kcal/mol，与计算结果基本吻合。\n 根据钛化合物能够活化普通胺类物质和含氧化合物的特点，发展了一种TiCl4介导的由芳香胺与环醚化合物合成N-芳基五元及六元氮杂环化合物的方法，以32-83％的收率得到一系列带有不同取代基的五元及六元氮杂环化合物。并通过理论计算推测该反应通过Lewis酸催化的环醚开环，经由一个含N-Ti-O结构的七元环中间体，在钛的直接参与下通过C-N键的形成发生关环得到氮杂环产物。这种由环醚合成N-芳基氮杂环化合物的方法具有条件温和，原料简单易得，反应高效等优点，具有潜在的应用价值。

关键词： 孕烯醇酮   吡唑啉   甾体芳杂环化合物   抗肿瘤活性  

摘要： 以孕烯醇酮为原料,通过17-位甲基酮与不同的芳香醛反应生成α,β-不饱和酮,再与水合肼反应得到具有吡唑啉结构的甾体芳杂环化合物;采用MTT法测试目标物对3种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。结果表明,4个目标物对人体结肠癌细胞HT-29、宫颈癌细胞He La和胃癌细胞SGC-7901均表现出很好的生长抑制活性,而且对宫颈癌细胞He La的抑制活性优于阳性对照药顺铂。

关键词： 氮杂环化合物   串联环化反应   四氢异喹啉   α-炔基化   不对称催化  

摘要： 生物碱是一类存在于生物体内的碱性含氮化合物，其中大多数具有氮杂环结构，常常具有光学活性以及重要的生物活性。生物碱类天然产物自发现以来，就备受化学家和药物化学家的关注，也一直吸引着化学家对其进行合成研究。发展高效的合成方法来构建生物碱骨架，对生物碱的合成研究具有重要的意义。\n 我们小组一直致力于联烯的合成以及发展联烯参与的反应来合成各类化合物，包括含氮杂环化合物。我博士期间的工作主要研究了联烯参与的Aza-Prins串联环化反应以及氮杂环化合物的炔基化反应，合成氮杂环衍生物，并应用于一些天然产物的合成当中。\n 第一部分:联烯胺参与的Aza-Prins串联环化反应\n 在我们小组成佳佳博士工作的基础上，继续研究FeCl3催化α-联烯胺参与的Prins串联环化反应。进一步的底物扩展研究表明，该反应具有广泛的底物普适性。除了带吸电子或给电子取代的芳基醛可以顺利反应外，α，β-不饱和烯醛或炔醛也可以适用。另外该反应对于杂芳环以及一级或二级烷基醛，甚至多聚甲醛，都是可以顺利进行的。同时苯环上带氟或氯取代的联烯胺，同样也可以顺利地得到目标产物。该反应条件温和、底物普适性广，是一个有效构建苯并阴异喹啉骨架的方法。\n 第二部分:氮杂环化合物的炔基化反应\n 1.发现了CuBr/PPh3催化下四氢异喹啉的α-炔基化反应，通过加入手性配体(R，Ra)-N-Pinap成功地实现Cu(Ⅰ)催化高对映选择性的α-不对称炔基化反应。该反应通过简单易得的炔、醛和四氢异喹啉，可以有效构建C1取代的四氢异喹啉化合物，并且催化剂的量可以降到1 mol％。高效的催化效率、温和的反应条件以及底物的广普适性使得该反应成为一个有效构建四氢异喹啉生物碱骨架的方法。\n 2.利用这一反应，通过简单的末端炔、苯甲醛以及6，7-二甲氧基四氢异喹啉，成功完成了(+)-dysoxyline、(+)-crispine A、(S)-(-)-trolline和(R)-(+)-oleracein E的外消和不对称全合成。其中在天然产物的手性合成过程中，经过条件优化，有效抑制了后续反应过程中的消旋化问题，以优秀的ee值得到天然产物(+)-dysoxyline、(+)-crispine A、(S)-(-)-trolline和(R)-(+)-oleracein E。\n 3.实现了四氢异喹啉的C1位炔基化反应之后，我们尝试了具有挑战性的四氢异喹啉的C3位炔基化，并取得了初步的结果。\n 4.对于简单的氮杂环，通过改变策略，成功发展了基于1，5-氢转移的氮杂环化合物邻位炔基化反应。