关键词： 五元、六元氮杂环化合物   多取代咪唑   1,2,4-三嗪   碘催化   环加成  

摘要： 含氮杂环化合物代表着一类具有特殊意义的化合物,而五元、六元氮杂环化合物在其中起着举足轻重的作用。本论文详细概述对多取代咪唑化合物和1,2,4-三嗪化合物合成方法的研究和探讨,主要由以下四部分组成。第一章咪唑化合物在五元氮杂环化合物中扮演着重要角色,拥有的良好生物活性来源于其结构的独特性,在药物化学,材料化学及有机合成化学等领域发挥着关键作用。因而,吸引着大批的化学科研人员对其合成方法及应用的探讨研究。文中我们对前人的工作进行了归纳和总结。第二章1,2,4-三嗪因其独特的结构被人类发现于许多天然和合成的药理活性化合物中。化学研究人员对其应用和合成方法产生了浓厚的兴趣,在此我们对他们的工作进行了详细阐述。第三章I/TBPB催化氧化苯乙醛和苯甲脒在溶剂二氧六环中合成1,2,5-三取代咪唑化合物。该方法使用廉价的催化剂,无配体,产率高,产物具有优异的区域选择性。第四章I/IBX催化氧化苯乙烯和N-氨基脒在溶剂二甲基亚砜中环加成合成1,2,4-三嗪化合物。整个过程包括三个不同的反应:碘化,Kornblum氧化和缩合。

关键词： 1,2,3-三唑稠杂环   一锅法   串联反应  

摘要： 1,2,3-三唑.稠.杂环化合物,作为一类重要的含氮杂环有机化合物,现已被广泛应用在农业、工业、医药等领域。特别地,发现一些1,2,3-三唑稠杂环化合物具有潜在的生理和药理活性,结构新颖的1,2,3-三唑稠杂环化合物的构建及其应用受到了广泛的关注。目前,大部分1,2,3-三唑稠杂环化合物的合成是基于分子内的环加成反应。采用简单的原料,快速高效的构筑结构多样性的1,2,3-三唑稠杂环化合物对有机合成化学家而言,仍然是一个具有挑战性的任务。本论文基于1,2,3-三唑稠杂环化合物的研究现状,设计和发展了以邻溴苯基-NH-1,2,3-三唑与端炔为原料,通过铜催化的串联反应来合成[1,2,3]三唑[5,1-a]异喹啉化合物的方法,以及利用（E）-1-（2-溴苯基）-3-芳基丙-2-烯-1-酮与叠氮化钠为原料,在铜盐的促进下来合成一系列新型的苯并异噁唑取代的NH-1,2,3-三唑类化合物的方法。整个论文分为以下几个部分:第一章:1,2,3-三唑化合物、1,2,3-三唑稠杂环化合物的应用、1,2,3-三唑稠杂环化合物的合成研究进展。第二章:[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉衍生物的合成。包括原料邻溴苯基-NH-1,2,3-三唑的合成以及对反应过程中条件的优化,例如:催化剂、温度、反应溶剂以及碱等条件。第三章:[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉衍生物的应用研究。利用其脱氮气进行开环反应。第四章:苯并异噁唑取代的NH-1,2,3-三唑类化合物的合成。包括原料（E）-1-（2-溴苯基）-3-芳基丙-2-烯-1-酮的合成以及对反应机理的探讨和反应过程中条件的优化,例如:铜盐的种类及其用量、反应溶剂以及温度等条件。同时还进行了苯并异噁唑取代的NH-1,2,3-三唑类化合物的应用研究。

关键词： 异硫氰酸酯   二芳基氧磷   二芳基碘鎓盐   6-磷酰基菲啶类衍生物   1-硫代异喹啉类衍生物  

摘要： 菲啶类和异喹啉类衍生物是两类常见的含氮杂环化合物。含有菲啶骨架的天然生物碱具有特殊的生物活性,例如白屈菜赤碱具有抗菌消炎的生物活性,氧化石蒜碱具有抗癌活性等。此外,菲啶类化合物具有一定的光电特性。异喹啉及其衍生物也广泛存在于天然产物和药物中,具有代表性的有小檗碱类生物碱、细胞毒素生物碱奎诺卡星等。这些生物碱和药物具有抗菌、镇痛、降压等多种类型的生物活性。鉴于这两类化合物在医药等领域的应用价值,如何绿色高效地合成这两类含氮杂环化合物一直是有机化学研究的热点。异硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间体,由于其制备简单、稳定性好等优点而被广泛使用。异硫氰酸酯类化合物不仅本身具有生物活性,而且利用其合成的含氮、含硫杂环化合物在生物医药、农药领域有着巨大的应用潜力。二取代氧磷类化合物作为一种特殊的含磷试剂而被用来合成含有磷酰基的各类化合物。二取代氧磷类化合物产生的磷自由基或磷负离子可通过串联环化反应实现杂环化合物的合成。二芳基碘鎓盐常被用作一种高效的芳基化试剂,该试剂在金属催化下产生的芳基正离子可以与具有亲核性底物发生串联环化反应构筑杂环骨架化合物。在我们已有对官能团化异硫氰酸酯参与的串联环化反应的研究基础上,我们首先以2-联芳基异硫氰酸酯和二取代氧磷为原料,四水合醋酸锰为路易斯酸催化剂,通过一步构筑C-P/C-C高效地合成了28种取代的6-磷酰基菲啶类衍生物,并研究了取代基对反应的影响。通过机理控制实验证明了非自由基反应的历程,并提出了可能的反应机理。之后我们利用β-芳基异硫氰酸酯或烯基异硫氰酸酯与二芳基碘鎓盐的串联环化反应合成了16种取代的1-芳硫基异喹啉类衍生物,并在无金属催化下β-芳基异硫氰酸酯和三氟甲磺酸甲酯反应合成了9种1-甲硫基-3,4-二氢异喹啉类化合物。我们对反应机理做了详细研究,并提出了可能的反应机理。

关键词： 过渡金属催化   金属卡宾   环化反应   亚磺酰亚胺   含氮杂环化合物  

摘要： 近几十年来,过渡金属参与的现代有机合成反应在合成类天然产物以及复杂分子方面显示出了相当大的优越性,并得到迅猛发展。含氮化合物是一种非常有用的分子,广泛存在于大自然界与生物体内,据统计人类研发出来的已上市的药物中超过70%都是含氮化合物。因此,发展合成含氮化合物的新方法是一项非常有意义的工作。本论文主要介绍了过渡金属催化的几类高效率有机反应,高选择性地构建具有潜在药物活性的类天然产物小分子含氮杂环化合物。其主要内容如下:（1）首先,论文综述了近年来基于RhⅡ催化的卡宾形成与金属迁移插入反应,以及过渡金属如Au/Ag等催化的基于炔基的环化反应,用于构建不同结构的含氮杂环化合物。（2）发展了一例铑（Ⅱ）催化的吲哚与三氮唑的金属卡宾形成反应,高化学选择性合成烯基色胺衍生物。研究发现1,2,3-三氮唑类化合物在RhⅡ催化下可通过脱氮气分解生成的金属铑卡宾,此物种可与N-烷基吲哚发生卡宾的Csp2-H键的插入反应,生成吲哚乙烯胺类产物。值得一提的是所得到的烯基色胺能够很容易地转化成为色胺、双吲哚等具有潜在药物活性的化合物。（3）发展了一例金/银共催化的亚磺酰亚胺和炔胺的反应,合成了芳（烷）基乙烯胺衍生物。此化合物可进一步通过Ru/H2O2的催化氧化反应,选择性地切断了烯基双键,从而转化成为亚磺酰亚胺脲类化合物。（4）成功实现了一例微波促进下Cp*CoⅢ-催化的亚磺酰亚胺与3-芳（烷）基-1,4,2-二氧氮杂-5-酮类化合物的串联环化反应,历经一个双碳氢/氮氢键的胺化的历程,高化学选择性地合成了1-氧-噻二嗪骨架分子化合物。机理研究发现此反应不是一个自由基历程,而更倾向于一个亲电金属化的反应机理。此外,通过中间体推测分析结合实验研究,发现此反应可能存在的一个关键中间体为邻酰胺基亚磺酰亚胺。

关键词： 3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性   β2-氨基酸   γ2-氨基酸   δ2-氨基酸   α-氨基酸   3-芳基苯酞   异色满酮   辅剂诱导   不对称催化   不对称质子化   不对称加成   手性双烯   手性硫烯   铑   串联反应  

摘要： 非天然手性氨基酸和手性杂环化合物是非常重要的有机合成砌块,广泛存在于各种天然产物和生物活性分子中。因此,如何高效地构建这些手性化合物一直是生命科学、有机化学和药物研发领域的热门研究方向。利用手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略和过渡金属铑（I）/手性双烯络合物催化策略,我们发展了一系列高效不对称反应,成功实现了手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮、β2/γ2/δ2-氨基酸酯、α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯、3,4-二取代四氢吡咯、3-芳基苯酞及异色满酮等多类结构重要化合物的高立体选择性制备。吲哚对靛红亚胺的不对称Friedel–Crafts反应构建高光学活性3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性3-氨基吲哚酮和吲哚广泛存在于各种生物活性分子、药物和天然产物中,如何有机地将两者组合在一个分子中用于药物发现研究是一个有意义的课题。我们基于手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略,在Bi（OTf）3催化下实现了吲哚对靛红亚胺的不对称aza-Friedel-Crafts反应,高立体选择性地构建了一类含季碳手性中心的3-吲哚-3-氨基吲哚酮化合物（最高99%的收率,96%的de值）。对于4,7-二氢吲哚和吡咯两类底物,反应也能够很好地进行。产物在盐酸和三氯化铝条件下可立体选择性保持地脱除手性辅基和吲哚酮氮上的保护基,得到相应的氨基裸露的手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮。方法为探讨基于3-氨基吲哚酮和吲哚两类重要结构片段的生物活性分子用于药物发现提供了可能。共轭加成/不对称质子化策略用于非天然手性β2/γ2/δ2-氨基酸酯的高效构建手性β2-,γ2-及δ2-氨基酸是三类非常重要的有机分子,常用于各种肽类化合物及相关药物的合成,在药物研究中具有重要的地位。我们利用铑/手性[3.3.0]双烯催化体系,以水为质子源,在温和的反应条件下,成功实现了芳基硼酸对α-胺烷基丙烯酸酯的1,4-加成/不对称质子化反应,高效构建了一系列结构多样的手性β2-,γ2-及δ2-氨基酸酯,最高能取得99%的收率和98%的ee值。反应底物适应性好,产物经过简单的官能团转化即可得到相应高光学纯度的非天然手性氨基酸、二氢香豆素、四氢喹啉及苯并多元杂环化合物。初步的机理研究表明在不对称质子化过程中,水是反应的质子源,手性双烯对反应的立体选择性控制起决定作用。共轭加成/不对称质子化策略构建手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯类化合物手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯是药物研究中常见的活性分子骨架。我们利用相同的策略,发展了铑/[2.2.2]双烯配体催化体系,实现了芳基硼酸对α-胺基丙烯酸酯、α-芳甲基丙烯酸酯及2,5-二氢吡咯类化合物的1,4-加成/不对称质子化反应,高效合成了各种手性α-芳甲基氨基酸酯（up to 97%ee）、α,α-二芳甲基乙酸酯（up to 98%ee）及3,4-二取代四氢吡咯类化合物（up to 97%ee）。反应以水为质子源,条件温和,立体选择性高,底物适应性广,方法为构建相应的生物活性分子提供了重要基础。过渡金属铑（I）催化的不对称1,2-加成/分子内串联反应构建手性3-芳基苯酞和异色满酮类化合物手性3-芳基苯酞和异色满酮在自然界中广泛存在,也是很多生物活性分子中的常见结构片段。我们以邻苯二甲醛为底物,通过铑（Ⅰ）/手性硫烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内酯化反应,初步能以82%的收率和84%的ee值制备手性3-芳基苯酞。以邻位官能团化的苯偶酰为底物,通过铑（I）/手性膦烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内1,4-加成反应,能以最高99%的ee值制备手性异色满酮类化合物,反应的收率良好且所得的两个非对映异构体通过柱层析即可实现分离。

关键词： 噻唑并嘧啶酮   苯并呋喃   吡啶并噻吩   苯并噻吩   Thorpe-Ziegler反应   Pictet-Spengler反应  

摘要： 随着噻唑并嘧啶类化合物的深入研究,表明了该类化合物具有很好的生物活性,在植物保护领域和医学方面有着不俗的表现。本文论述了利用Thorpe-Ziegler反应和Pictet-Spengler反应合成新型噻唑并嘧啶类稠杂环化合物,总共分为五部分。第一部分,综述了噻唑、嘧啶及噻唑并嘧啶类衍生物的生物活性、合成方法进行了总结,介绍了Thorpe-Ziegler反应和Pictet-Spengler反应及其在有机合成中的应用。第二部分,考查了以7-氯甲基噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮为起始原料,与水杨腈经Thorpe-Ziegler反应得到7-(3-氨基-2-苯并呋喃)-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮的反应过程,并以其为原料探讨了经Pictet-Spengler反应制备苯并呋喃并吡啶并噻唑并嘧啶类稠杂环化合物的合成方法。第三部分,考查了以7-氯甲基噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮为原料,与3-氰基-2-吡啶硫酮经Thorpe-Ziegler反应得到7-(3-氨基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮的反应过程,并以其为原料探讨了经Pictet-Spengler反应制备吡啶并噻吩并吡啶并噻唑并嘧啶类稠杂环化合物的合成方法。第四部分,考查了以7-氯甲基噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮为原料,与巯基水杨腈经Thorpe-Ziegler反应得到7-(3-氨基-苯并[b]噻吩-2-基)-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮的反应过程,并以其为原料探讨了经Pictet-Spengler反应制备苯并噻吩并吡啶并噻唑并嘧啶类稠杂环化合物的合成方法。第五部分,利用单氰胺与异硫氰酸苯酯,在氢氧化钾作用下合成N-苯基-N'-氰基亚氨基硫代碳酸钾,并经Thorpe-Ziegler反应与7-氯甲基噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮进行缩合,制备了7-(3-氨基-5-苯基氨基噻唑-2-基)-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。最后探讨了该中间体与醛类化合物经Pictet-Spengler反应制备噻唑并吡啶并噻唑并嘧啶类稠杂环化合物的方法。合成产物结构经过元素分析,红外,核磁共振进行了表征。

关键词： Rh(Ⅲ)催化   亚胺导向   C-H键活化   杂环化合物的合成  

摘要： C-H键导向官能化的有机反应是一类有吸引力的转化,这种转化能使原子、步骤经济性最大化,并简化化学合成。然而,由于C-H键高稳定性,这些方法常需要苛刻的反应条件,选择合适的导向基团、偶联配偶体和催化体系对实现温和的C-H键导向官能化具有决定性的作用。本论文主要讨论温和条件下金属催化C-H键活化和基于Rh(Ⅲ)催化亚胺导向C-H键活化合成杂环化合物的研究。主要内容包括:第一章,温和条件下金属催化C-H键活化:实例和概念第二章,我们研究了Rh(Ⅲ)催化苯甲酰亚胺与二恶唑酮分子间碳氢键功能化合成喹唑啉。亚胺作为导向基团,苯甲酰亚胺和二恶唑酮在催化氧化还原中性体系[CpRhCl]/AgBF中制备多取代的喹唑啉,其中二恶唑酮作为内氧化剂以保持催化循环同时作为用于合成杂环的偶联试剂。第三章,我们开发了一种有效的合成异喹啉的方法,该方法从易于获得的苯甲酰亚胺和二氮杂化合物通过Rh(Ⅲ)催化的C-H键活化,然后分子内环化。首次证明α-重氮双酯可以作为C=C双键来源形成杂环化合物。此外,还描述了 α-重氮β-酮酯与苯甲酰亚胺的Rh(Ⅲ)催化的导向C-H活化/环化。

关键词： 氧化偶联   五元杂环   酮   选择性   应用  

摘要： 氧化偶联反应为有机合成提供了一类更为绿色和原子经济性的方法,以便应用于我们生活的方方面面。而五元杂环化合物,尤其是呋喃、吡咯和噻吩在天然产物、医药和材料科学中是最为常见的骨架结构之一,因而具有很重要的合成意义。在论文的一开始,我们综述了目前已经开发的使用氧化偶联的策略来合成五元杂环化合物的方法。接着,对于我博士期间的工作进行了介绍,这些工作都集中在使用氧化偶联这种理想的方式来合成五元杂环化合物。在这些合成中,XAS和EPR为我们对于反应中金属催化剂的认识提供了直接、有力的证据,从而引导我们合理对反应进行设计。工作主要包含以下四个部分:1.我们首例报道了 DMSO在反应中不但可以作为溶剂,同时作为氧化剂氧化Cu(Ⅰ)到Cu(Ⅱ)。XAS和EPR实验为这个单电子氧化的过程提供了直接的证据。这个全新的发现激励了我们将其应用到合成有用的五元杂环中去,通过合理设计,我们开展了在铜催化条件下的,直接使用简单、便宜易得的烯烃和芳基酮作为底物,DMSO作为氧化剂和溶剂,实现了多芳基取代呋喃化合物的合成。2.上面工作基础上,选择铁作为反应的催化剂,使用当量的DMSO作为氧化剂,将烯烃和酮的反应控制在二氢呋喃产物阶段,高产率和高选择性的得到相应的产物。将该反应放大到十克级进行,通过简单的重结晶,无需经过柱分离手段,即可得到相应的产物,意味着该方法潜在的应用性。3.通过碘促进的氧化偶联反应,从便宜易得的酮类原料直接得到1,4-二酮,接着通过Paal-Knorr反应,得到具有长链烷烃取代基的三联噻吩化合物的合成。这个反应过程中无需任何金属催化剂,因而提供了一类简单、易操作的方式以构建三联噻吩化合物的合成的方法。随后,在钯和吲哚膦配体的催化条件下,使用三联噻吩的卤代物和简单的硼酸偶联得到一系列基于寡聚噻吩的在材料科学领域具有潜在应用性的五联芳基化合物,吲哚膦型配体在反应中起到至关重要的作用。4.β,γ-不饱和酮在过去作为合成呋喃骨架化合物的中间体,在生物医药和材料领域具有重要作用。因而,首例通过使用烯基对甲苯磺酸酯类和简单的酮,采用通用的Pd/XPhos催化体系和在较低的催化剂当量下(0.1-1.0mol%),实现该类型化合物的合成。反应具有较好的底物兼容性和选择性,芳基酮类和烷基酮类甚至于在其它类型反应中难以进行的丙酮都可以得到相应的产物。

关键词： 铜催化   喹唑啉酮并吲唑   钯催化   喹唑啉酮并吡唑   碳氧键活化   碳氮键形成  

摘要： 本论文分为四章:第一章:文献综述,总结过渡金属催化喹唑啉酮衍生物及喹唑啉酮并氮杂环化合物的合成进展。第二章:铜催化[3,2-b]喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成。发展了铜催化2-(邻甲氧苯基)-3-(芳氨基)喹唑啉酮的碳氧键活化/分子内碳氮键形成反应,合成了结构多样化的[3,2-b]喹唑琳酮并吲唑衍生物。该方法具有反应条件温和、用廉价铜盐作催化剂、避免了含卤底物的使用等优点。第三章:钯催化[5,1-b]喹唑啉酮并吡唑的合成。发展了钯催化(E)-3-芳氨基-2-乙烯基喹唑啉酮衍生物的分子内的脱氢偶联反应,合成了结构多样化的[5,1-b]喹唑啉酮并吡唑衍生物;此外,初步探讨了该反应的可能机理。第四章:实验部分,包括实验通则,原料和产物的合成步骤、结构表征以及单晶衍射等。

关键词： 环加成反应   含氮杂环化合物   α-卤代腙  

摘要： 在自然界中,含氮杂环化合物是一类分布十分广泛的有机化合物,其独特的化学结构和广泛的生物活性受到有机化学家和药物化学家的关注。有机环加成反应可以高效简洁的构建结构多样的含氮杂环化合物。本论文利用α-卤代腙的环加成反应,合成结构新颖的、具有潜在生物活性的含氮杂环化合物,研究内容主要分为以下三部分:一、α-卤代腙与硝酮的[4+3]环加成反应合成1,2,4,5-氧杂三氮杂(?)类化合物的研究在温和的条件下,通过构建新型的[4+3]环加成反应,合成了一系列不同结构类型的七元氮氧杂(?)化合物。首先利用α-卤代腙与1,3-偶极硝酮的模型反应,进行碱的筛选、溶剂的筛选、碱上载量的优化,确定最佳反应条件;然后在最佳反应条件下,通过变换不同结构的α-卤代腙与硝酮,考察底物的普适性,共拓展了22个底物,最高产率达99%。通过X-射线单晶衍射确定了目标产物的化学结构,利用DFT理论计算锁定了协同反应的过渡态,并对[4+3]环加成反应的机理进行了探讨。二、α-卤代腙与偶氮化合物的[4+2]环加成反应合成1,2,3,4-四嗪类化合物的研究在碳酸钾的作用下,研究了α-卤代腙和偶氮化合物的[4+2]环加成反应。利用α-卤代腙和偶氮化合物的模型反应,考察各种因素(无机碱、有机碱、溶剂)对环加成反应的影响,建立最优反应体系。在最优反应体系下,[4+2]环加成反应能高效地进行,合成了结构多样的非芳香性1,2,3,4-四嗪类化合物,化学收率为50-99%。通过X-射线单晶衍射确定了目标产物的结构,同时通过DFT理论计算确定了该反应的过渡态,并对1,2,3,4-四嗪类化合物的形成机制进行了推测。三、α-卤代腙与亚胺化合物的[4+2]环加成反应合成1,2,4-三嗪类化合物的研究设计了α-卤代腙与亚胺化合物的[4+2]环加成反应;利用模型反应,考察了无机碱、有机碱及不同极性溶剂对反应的影响,确定了最优反应条件;在最优反应条件下,考察了不同结构的底物对环加成反应的影响,以中等到良好的化学收率合成了含有潜在生物活性的1,2,4-三嗪化合物;通过X-射线单晶衍射确定了产物的化学结构,并推测了α-卤代腙与亚胺化合物的反应机制。