关键词： Jacobson氧化环化反应   噻唑并吡啶   苯并噻吩硫氧化物   抗凝血  

摘要： 含硫杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有广泛的生物和药物活性，在医药、农药、有机功能材料等领域都具有广泛的应用。因此，研究含硫杂环化合物的合成方法具有十分重要的意义。本论文将致力于发展更加高效、温和构建含硫五元杂环化合物的方法，以避免双官能团化底物和贵金属催化剂的使用。\n 通过Jacobson氧化环化反应构建苯并噻唑类化合物已有广泛研究，但以含吡啶基的硫脲为底物采用Jacobson氧化环化反应来构建噻唑并吡啶类化合物还没有成功的报道。本论文的第二章设计合成了以3-氨基吡啶、4-氨基吡啶为起始原料合成的吡啶基硫脲为底物，发展了以K3[Fe(CN)6]为氧化剂，通过氧化吡啶基硫脲发生分子内氧化环化反应，分子内形成芳基C-S键，合成得到一系列噻唑[5,4-b]并吡啶化合物、噻唑[5，4-c]并吡啶化合物，最高收率达92％。并且通过初步的机理研究，该反应为自由基反应历程。\n 论文第三章发展了一种通过氧化硫代苯乙酰胺衍生物直接合成2，3-二取代苯并噻吩硫氧化物和α，β-不饱和硫代酰胺类化合物的方法。成功实现了K3[Fe(CN)6]为氧化剂条件下，当硫羰基α位为芳环取代时，通过分子内氧化环化反应以65％的收率得到了2，3-二取代苯并噻吩硫氧化物。通过氧化硫代苯乙酰胺类衍生物直接合成苯并噻吩硫氧化物尚属首次。通过H218O同位素标记实验，我们确定产物苯并噻吩硫氧化物中的氧原子来源于溶剂水。当硫羰基α位为脂肪族烷基取代时，以最高86％的收率得到α，β-不饱和硫代酰胺的化合物。通过初步机理验证，该氧化反应为自由基反应历程。\n 论文第四章介绍了抗凝血药物替卡格雷重要中间体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺光学异构体杂质的合成研究。该光学异构体合成的关键在于烯烃环丙烷化反应过程中的立体化学控制。通过Cory-Chaykovsky反应合成得到反式环丙烷异构体、再经过手性拆分，得到异构体(1S，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(up to98％ee)。我们设计了一条全新的路线，通过顺式烯丙醇衍生物发生Simmons-Smith反应可以立体选择性的得到顺式环丙烷异构体，经过六步反应合成得到了顺式异构体(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺、(1S，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺。

关键词： 氮杂环化合物   苯并咪唑   二甲基吲哚   缩合反应   一锅法  

摘要： 许多氮杂环化合物具有生理和药物活性，其中苯并咪唑类、喹喔啉类、吲哚及其衍生物更是在医药、农药及染料等领域被广泛应用，因此研究氮杂环化合物的合成具有重要的意义。通过胺类与醛缩合反应制备氮杂环是有机合成中主要反应类型之一。本论文选取了几种合成方法，对苯并吡嗪类、苯并咪唑类和吲哚类化合物的合成方法进行了研究，通过环化缩合制备了目标产物，利用核磁共振氢谱对其结构进行了验证。\n 论文首先简要概述了含氮杂环化合物的应用研究进展，对苯并咪唑类、喹喔啉类、吲哚及其衍生物的不同合成途径的优缺点进行了总结。\n 研究了以取代邻苯二胺类化合物为起始原料，分别与乙酰丙酮和冰乙酸发生缩合反应制备苯并咪唑类化合物的方法，并对两种反应方法进行了优化比较。采用邻苯二胺类与乙酸反应制备苯并咪唑类化合物的方法，反应物比例采用摩尔量之比邻苯二胺：乙酸=1:2，催化剂多聚磷酸质量为反应底物质量的10倍，反应时间为2~4h，“一锅法”实现了苯并咪唑类的合成。此反应过程绿色、温和、原料易得、操作简单，有利于工业化生产。\n 通过对苯并吡嗪类化合物的不同合成方法进行比较，以邻苯二胺与乙二醛为原料制备了苯并咪唑类化合物。该法不仅环保省时，而且操作简单。采用摩尔量之比邻苯二胺：乙酸=1:1.5，反应时间一般为4 h，以水为溶剂，经环化缩合制得目标化合物，反应总收率达到65%以上。\n 本论文还研究了吲哚与各取代芳香醛反应制备二甲基吲哚类化合物的反应。以单质碘为催化剂，乙腈为溶剂，室温条件下即可得到目标产物，总收率达69%左右。

关键词： 含氮杂环化合物   氮杂Wittig反应   多组分反应   三苯基膦   催化循环  

摘要： 杂环化合物具有广泛的生物活性，已成为临床医药、农药等领域开发的热点之一。含氮杂卓酮及其衍生物、多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮等含氮杂环化合物具有抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁和镇静催眠等药效，其应用前景颇为广阔。氮杂Wittig反应是利用磷叶立德和活性羰基反应高效构筑C=N键的反应，该反应具有操作简单、反应条件温和、副反应少等优点；多组分反应是指由三种或三种以上原料“一锅法”构筑复杂化合物的一类反应，该类反应具有反应操作简单、原子经济性好、条件温和、副反应少等优点。本论文以多组分反应和氮杂Wittig反应为基础开发了一种高效合成含氮杂卓酮及其衍生物、多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮等含氮杂环化合物的新方法；同时，利用催化型氮杂Wittig反应实现了三苯基膦的催化循环再利用，避免中间体的分离纯化，提高了反应效率和产率。具体研究内容如下：\n 1、基于叠氮酸和酸酐的催化型氮杂Wittig反应，“一锅法”合成了一系列多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮含氮杂环化合物，实现了工业原料三苯基膦的循环利用。所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图1：此处为公式略过\n 2、利用邻叠氮苯甲酸衍生物、芳基酮醛和异腈发生三组分Passerini反应、Staudinger反应和氮杂Wittig反应的串联反应，“一锅法”高效合成了一系列新型多取代苯并氧氮杂卓酮类化合物，所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图2：此处为公式略过\n 3、利用邻叠氮苯甲酸衍生物、胺、芳基酮醛和异腈发生四组分Ugi反应、Staudinger反应和氮杂Wittig反应的串联反应，“一锅法”高效快速合成了一系列新型多取代苯并二氮杂卓酮类化合物，所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图3：此处为公式略过。

关键词： 二价铑催化   三氮唑   化学选择性   区域选择性   密度泛函   反应机理  

摘要： 三氮唑类化合物可以作为重氮化合物的前体,在过渡金属催化下生成金属亚胺卡宾中间体。这一中间体可以用于制备很多含氮杂环化合物,如吡咯,呋喃,吲哚,氮杂卓等衍生物,反应条件温和,操作简单,原子利用率高,因此这类反应近年来受到广泛关注。其中二价铑催化剂在这一类反应中的应用较为广泛。Rh2（OAc）4催化7-氯吡啶并三氮唑与苯乙炔反应生成中氮茚和环丙烯衍生物两种产物,而与苯甲腈反应只生成咪唑并吡啶。计算发现:（1）这两个反应产生化学选择性和区域选择性的差异,主要归因于苯乙炔和苯甲腈末端三键的分子轨道不同。（2）不论铑卡宾中催化剂的配体是否发生解离,苯甲腈只能经过涉及叶立德中间体的[3+2]分步反应途径生成咪唑并吡啶。（3）Rh2（OAc）4催化苯乙炔和三氮唑生成副产物中氮茚是由催化剂配体不发生解离的四桥铑卡宾与苯乙炔发生[3+2]环化反应得到;可逆解离一个羧酸配体形成的三桥铑卡宾,与苯乙炔环加成再还原消除得到主产物环丙烯衍生物。（4）7-氯吡啶并三氮唑的C7位置上带有氟或者氯原子取代基时能够削弱吡啶环上N原子与相邻N原子之间的作用,易于三氮唑互变异构得到稳定的亚胺重氮异构体。水杨醛与N-磺酰基三氮唑在二价铑催化下得到苯并氮氧杂卓衍生物。计算发现:（1）对于水杨醛（邻羟基苯乙酮）,分子中两种取代基处于邻位形成的分子内氢键,改变了底物的反应性质,醛基（羰基）的亲核性优于相邻的酚羟基。（2）使用4-羟基苯乙酮和4-羟基苯甲醛这类没有形成分子内氢键的底物,酚羟基显示出更强的亲核性。

关键词： 过渡金属催化   杂环化合物   N-(2-羟乙基)吡咯   内在还原剂   瞬态导向基团  

摘要： 含氮杂环化合物具有特殊的化学结构和独特的物理、化学性质,在医药、功能材料等诸多领域具有非常广泛的应用。但是,已有的含氮杂环化合物合成方法很多都存在着成本昂贵、原子利用率不高等缺陷。因此,发展更加直接、高效、绿色可持续的方法来构建此类物质已成为合成有机化学领域重要研究课题。本文主要通过过渡金属催化构建新的C-C和C-N键,高效、直接地实现含氮杂环化合物合成。论文研究内容主要分为以下三个部分:(1)铁促进N-(2-羟乙基)吡咯合成反应在氯化亚铁催化条件下,以TBHP(过氧化叔丁醇)作为氧化剂,实现了 α-亚甲基酮与二乙醇胺环合反应,合成各种N-(2-轻乙基)吡咯衍生物。该体系不仅适用于二芳基乙酮化合物,还适用于茚酮、环酮、醛类以及1,3-二羰基化合物等。这为实现N-(2-羟乙基)吡咯的合成提供一条便捷的途径。(2)铜介导吲唑类化合物合成反应该工作以DMSO作为反应溶剂,通过Cu(OAc)2促进2-(1-苯乙烯)-苯胺和亚硝基苯环合反应,实现2,3-二芳基吲唑类化合物的合成。该反应无需外加还原剂,乙烯基相当于内在形式上的还原剂。此外,与传统合成方法相比,该反应不涉及选择性问题。这一方法是对吲唑类化合物合成反应的一个重要补充与发展。(3)铑催化双边环化反应合成吖啶化合物该工作以芳基甲醛和亚硝基化合物作为反应起始原料,以铑作为催化剂,使用催化量的苄胺通过导向基团亚胺的现场形成与消除,一锅法高效合成吖啶衍生物。反应涉及铑催化C-H键胺化、环化以及芳构化串联过程。

关键词： 钯盐   C-H活化   苯并五元杂环化合物   滤纸片法   青霉   耻垢分枝杆菌  

摘要： 过渡金属钯(Pd)由于其高效的催化活性、优异的选择性而备受有机化学家的关注,它作为催化剂已经广泛地应用于各种偶联反应中。苯并五元杂环化合物广泛存在于自然界中,并且具有重要的生理活性,因此,这类化合物的合成成为有机合成研究领域的热点。目前,在苯并五元杂环的合成方法中,钯催化的串联反应占据主导地位,主要有:环化/偶联反应、偶联/环化反应、Wacker型反应、Catellani型反应等。尽管这些方法已经取得显著进展,但仍有不足需要改进。通过金属催化活化碳氢键形成碳碳键,是一种富有吸引性的策略,它不需要特定官能团参与反应,还可以减少副产物的生成,符合绿色化学中的原子经济性原则。在前人的研究基础上,我们以廉价易得的(±)-BINAP作为配体,进一步探索钯催化环化/C-H活化构建苯并杂环化合物,并且对部分化合物进行了生物活性研究。本论文的探索主要包括以下几个方面:1.我们以2-(2-甲基烯丙基)氧基溴苯和苯并噻吩为模型底物,分别对钯盐、配体、碱、溶剂、温度及添加剂等条件进行优化,最终选择最优的反应条件为:5mmol%Pd(PPh3)2Cl2,6mmol%(±)-BINAP,2.0eqK2CO3,0.3eqPivOH,DMA/110℃/30h。2.在最优条件下,对底物进行了扩展,包括不同种类的溴代芳烃,同时也包含苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、噻吩等芳杂环。最后我们成功地合成了 51个苯并呋喃、吲哚、吲哚酮和异苯并吡喃类衍生物,最高产率可达92%。3.将所得到的部分化合物进行生物活性试验。采用滤纸片法测定待测样品对青霉(Penicillium)的影响,初步结果表明,化合物4b在1mg/mL时对青霉有一定的抑制作用。采用阿尔玛蓝法测定耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)影响,初步结果表明待测样品在40μg/mL时对耻垢分枝杆菌没有明显抑制作用。

关键词： 氟烷基化   光催化剂   自由基反应   可见光  

摘要： 最近,环境友好自由基反应在有机合成中的应用引起人们极大的兴趣。特别是可见光催化反应,因为其环境友好、反应兼容性和通用性可以促进许多重要的合成反应。引入氟烷基可以显著改变有机化合物的物理和化学性质,发展新型的自由基氟烷基化方法将会对药物开发,农用化学品和材料科学等领域产生巨大的影响。本论文主要研究光催化自由基二氟甲基化反应和三氟乙基化反应:1.研究铱催化烯二酰胺与二氟甲基砜在可见光诱导下的二氟甲基化反应。利用该方法能够在温和的条件下合成各种含有CF2H基团的苯并噁嗪和噁唑啉化合物。并对可见光诱导二氟甲基化的可能反应机理进行了初步探讨,所合成的一系列苯并噁嗪和噁唑啉化合物进行了核磁,质谱等分析,部分化合物通过单晶X衍射确定了它们的晶体结构。2.用1,1,1-三氟-2-碘乙烷作为三氟乙基自由基源,以fac-Ir(III)(ppy)3为催化剂,在可见光诱导下对咪唑并吡啶的C-3位选择性三氟乙基化,在温和的条件下能够快速有效地引入三氟乙基,该方法具有反应条件温和,反应具有很高的官能团兼容性。并且用这种新型的三氟乙基化方法合成了一系列的三氟乙基取代咪唑并噻唑化合物,并对它们进行了核磁,质谱等分析,部分化合物通过单晶X衍射确定了它们的晶体结构。

关键词： 二氢香豆素   2-取代手性喹啉   有机小分子催化   手性   邻甲亚基环己二烯酮  

摘要： 含氮、含氧类杂环化合物广泛存在于天然产物和药物中,在药物化学研究领域具有非常高的重要性和应用价值。二氢香豆素和喹啉化合物是两类较为常见的含氮、含氧类杂环化合物,许多以二氢香豆素或喹啉为核心结构的分子具有许多独特的药理、生理活性,例如抗高血压药物奥美沙坦酯、抗丙肝病毒药物索非布韦等。本论文利用有机小分子化合物作为催化剂,对二氢香豆素及喹啉的合成进行研究,发展出高效的二氢香豆素及喹啉的合成方法。本论文分为两个部分,第一部分介绍我们发展的3-取代二氢香豆素合成方法,而第二部分介绍我们发展的手性2-取代喹啉不对称合成方法。在第一部分,我们利用二级胺为有机小分子催化剂,促进了醛与即时生成的高活性中间体邻甲亚基环己二烯酮发生[4+2]环化反应,通过进一步氧化,以较高效率合成了一系列3-取代的二氢香豆素。我们进一步使用脯氨酸衍生物作为手性催化剂,初步实现了手性3-取代二氢香豆素的不对称合成,最高的对映选择性可以达到92%ee。在第二部分,我们应用BINOL衍生的手性磷酸为布朗斯特酸催化剂,促进N取代-2-(1-羟基-2-苯烯丙基)苯胺发生环化反应,实现了2-取代喹啉的不对称合成。在本论文研究中,我们合成了4种不同类型基于邻二萘酚或类似物为骨架的手性磷酸,并对其在本反应中的催化活性进行筛选,最高的对映选择性可以达到68%ee。本论文研究工作为2-取代喹啉今后的不对称合成研究奠定了一定的基础。

关键词： 稠杂环化合物   香豆素   吡啶并噻吩   Domino反应   Pictet-Spengler反应   合成  

摘要： 随着有机合成技术的发展以及香豆素化学的深入研究,香豆素及吡啶并噻吩类衍生物因其在医药、香料、染料、分析及农药等领域表现出的巨大应用价值而得到广泛关注。本论文以香豆素及吡啶并噻吩为反应底物,针对杂环修饰的香豆素及吡啶并噻吩类衍生物类化合物的合成方法进行研究探讨。论文研究部分主要分为以下三个方面。第一部分,以4-氨基香豆素为起始物质,探讨在对甲基苯磺酸作用下,通过与茚三酮的Domino反应,合成新型异香豆素并吡咯并香豆素类化合物的合成方法。第二部分,以2-氨基-1,4-萘醌为起始物质,探讨在对甲基苯磺酸作用下,通过与茚三酮的Domino反应,合成新型吲哚并异香豆素类化合物的合成方法。第三部分,通过用7-氯甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶酮与2,2-二氰基-1-苯氨基乙烯硫醇钾Thorpe-Ziegler反应,制备活性氨基化合物,并进一步通过与醛的Pictet-Spengler反应,实现噻吩并吡啶修饰噻唑并[3,2-a]嘧啶酮类稠杂环化合物的合成策略。此实验合成的一系列化合物结构均经过红外、核磁共振、元素分析等手段进行了表征。

关键词： 接力催化   氮杂环丁烷   四氢喹啉   芴酮   D-A环丙烷   [3+1]环化   瞬态导向  

摘要： 本论文主要分为以下三章:第一章,在多步合成有价值的目标分子时,高效性和环境可持续性是必须仔细考虑的两个问题。一锅法的连续反应就是一种非常高效的方法,根据催化模式可以分为共催化、接力催化、连续催化三种类型。一锅式操作的串联反应、多组分反应在自然界和化学研究中都具有重要意义,这种符合绿色化学理念的转化策略已经得到广泛运用。接力催化作为一锅法连续反应催化策略中重要的一部分已经成为合成化学家的一个重要工具。因此,发挥各种类型催化剂的特点发展新的接力催化反应是非常有必要的。本章主要介绍接力催化模式在有机合成中的应用,对最近几年使用金属-金属、金属-有机、有机-有机等接力催化体系的例子进行了简要综述。第二章,基于接力催化的策略,我们发展了从D-A环丙烷和芳胺出发合成氮杂环丁烷化合物的形式[3+1]环化反应。该串联反应包括路易斯酸催化的D-A环丙烷开环反应,亚碘酸(或次碘酸)催化的C-N键生成反应。对于一些富电子芳基取代的环丙烷,产生的氮杂环丁烷会再发生重排反应可以得到四氢喹啉衍生物。此反应提供了一种简便的方法合成有重要生物活性的两种氮杂环化合物。第三章,利用瞬态导向的金属催化C-H官能团化策略,我们发展了钯接力催化C(sp2)-H官能团化的串联反应,从简单的苯甲醛和芳基碘直接合成取代芴酮。该反应过程包括两次C-H官能团化:苯甲醛邻位C(sp2)-H芳基化和氧化Heck反应。