关键词： 含氮杂环化合物   氮杂Wittig反应   多组分反应   三苯基膦   催化循环  

摘要： 杂环化合物具有广泛的生物活性，已成为临床医药、农药等领域开发的热点之一。含氮杂卓酮及其衍生物、多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮等含氮杂环化合物具有抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁和镇静催眠等药效，其应用前景颇为广阔。氮杂Wittig反应是利用磷叶立德和活性羰基反应高效构筑C=N键的反应，该反应具有操作简单、反应条件温和、副反应少等优点；多组分反应是指由三种或三种以上原料“一锅法”构筑复杂化合物的一类反应，该类反应具有反应操作简单、原子经济性好、条件温和、副反应少等优点。本论文以多组分反应和氮杂Wittig反应为基础开发了一种高效合成含氮杂卓酮及其衍生物、多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮等含氮杂环化合物的新方法；同时，利用催化型氮杂Wittig反应实现了三苯基膦的催化循环再利用，避免中间体的分离纯化，提高了反应效率和产率。具体研究内容如下：\n 1、基于叠氮酸和酸酐的催化型氮杂Wittig反应，“一锅法”合成了一系列多取代苯并噁嗪酮和烯基噁唑酮含氮杂环化合物，实现了工业原料三苯基膦的循环利用。所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图1：此处为公式略过\n 2、利用邻叠氮苯甲酸衍生物、芳基酮醛和异腈发生三组分Passerini反应、Staudinger反应和氮杂Wittig反应的串联反应，“一锅法”高效合成了一系列新型多取代苯并氧氮杂卓酮类化合物，所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图2：此处为公式略过\n 3、利用邻叠氮苯甲酸衍生物、胺、芳基酮醛和异腈发生四组分Ugi反应、Staudinger反应和氮杂Wittig反应的串联反应，“一锅法”高效快速合成了一系列新型多取代苯并二氮杂卓酮类化合物，所有目标产物都进行了1H NMR、13C NMR表征，确认了化合物的结构。合成路线如图3：此处为公式略过。

关键词： 碘   过渡金属   C-H键功能化   含N杂环化合物   C-S键   喹啉   卤代   Cu/O2催化氧化   2-苯乙烯基苯胺   亚硝酸叔丁酯   噌啉  

摘要： 传统的C-X(X=C,N,O,S,P…)键的构建,常需要有机卤化物和有机金属试剂,大多数参与反应的底物均需要预先官能团化,而制备这些底物通常要经过多步的反应和严苛的反应条件,并且所得的产物化学选择性很低且伴随着很多副产物的产生。因此,实现化合物之间高效,高化学选择性,且反应条件温和的转化是当代有机化学的重要内容。随着科学技术的迅猛发展,传统C-X键构建的弊端得到了极大的改善,直接对C-H键进行功能化便成为传统C-X键的构建的极具吸引力的选择之一。利用这一方法,可以省去复杂的反应过程,用简单易得的化合物出发直接得到目标产物,而且除了具有原子经济的优点以外,还可以节约能源和时间,减少反应过程中的毒性副产物,大幅度提高了合成效率。因此,C-H键的功能化便成为化学家们高度关注的研究领域之一。杂环化合物作为一类重要的有机化合物广泛的存在于自然界中,并且与生命科学及材料科学有着十分密切的联系。目前,大多数医药,农药,印染材料等组分全部或者部分都是杂环化合物。因此,探索简单高效,绿色环保的合成杂环化合物的方法是有机化学中意义重大的课题之一。我们课题组在过渡金属/碘参与C-H键的功能化领域做了些探索性工作,另外在合成多取代含N杂环化合物方向也做了些方法研究,主要包括以下四个部分:第一部分:碘参与C(sp)-H键的功能化及C-S键的构建方法研究有机硫化物作为有机合成中重要的底物,广泛的用于合成功能材料、生化材料以及药物分子等。在过去的数十年间,许多不同种构建C-S键的方法已经被报导了。在这里,我们以N,N-二甲基苯胺和磺酰肼作为底物在碘和三氟乙酸共同作用下成功的完成了C(sp)-H键的功能化,并构建了C-S键。该反应具有很高底物兼容性,而且得到目标产物具有较高的产率和化学选择性。第二部分:碘/Ag F参与的多取代二甲基喹啉C(sp)-H键的卤化方法研究含有卤原子的有机分子是一类重要的化合物,广泛的应用于药物化学,农药化学和功能材料科学等领域。在这里,我们首先用分子碘对二甲基喹啉的C(sp)-H键进行了功能化,得到了碘代的产物,接着在Ag F参与下,通过卤素交换的方法对碘代的二甲基喹啉进行了氟化。这些反应具有底物兼容性,高化学选择性以及高产率等优点,为C(sp)-I/F键的构建提供了简单可行的策略。第三部分:Cu/O催化氧化下多取代喹啉的合成方法研究喹啉类衍生物因为其特殊的物理化学性能,生物活性以及药理学价值而受到科学家们高度的关注。在过去的数十年间,有很多经典的合成喹啉的方法被报道了。而Cu/O催化氧化体系作为一类经典的构建杂环化合物的反应体系也受到了科学家们的关注。在这里,我们利用CuCl·2HO和氧气分别作为催化剂和氧化剂,以2-苯乙烯基苯胺和二甲基喹啉为原料合成了多取代的喹啉。该方法反应底物简单易得,底物兼容性良好,为喹啉的构建提供了又一简单有效的方法。第四部分:无金属催化合成多取代噌啉的方法研究我们用亚硝酸叔丁酯与2-苯乙烯基苯胺为反应物,合成了多取代的噌啉。在这个反应过程中,亚硝酸叔丁酯既作为作为氧化剂,又提供N原子用于构建C-N键和N-N键。该反应以环境友好的乙醇作为溶剂,没有使用金属催化剂,并且无毒副产物产生。除此之外,该反应对底物具有很好的兼容性,且得到的目标产物具有很高的产率。

关键词： 过渡金属催化   杂环化合物   N-(2-羟乙基)吡咯   内在还原剂   瞬态导向基团  

摘要： 含氮杂环化合物具有特殊的化学结构和独特的物理、化学性质,在医药、功能材料等诸多领域具有非常广泛的应用。但是,已有的含氮杂环化合物合成方法很多都存在着成本昂贵、原子利用率不高等缺陷。因此,发展更加直接、高效、绿色可持续的方法来构建此类物质已成为合成有机化学领域重要研究课题。本文主要通过过渡金属催化构建新的C-C和C-N键,高效、直接地实现含氮杂环化合物合成。论文研究内容主要分为以下三个部分:(1)铁促进N-(2-羟乙基)吡咯合成反应在氯化亚铁催化条件下,以TBHP(过氧化叔丁醇)作为氧化剂,实现了 α-亚甲基酮与二乙醇胺环合反应,合成各种N-(2-轻乙基)吡咯衍生物。该体系不仅适用于二芳基乙酮化合物,还适用于茚酮、环酮、醛类以及1,3-二羰基化合物等。这为实现N-(2-羟乙基)吡咯的合成提供一条便捷的途径。(2)铜介导吲唑类化合物合成反应该工作以DMSO作为反应溶剂,通过Cu(OAc)2促进2-(1-苯乙烯)-苯胺和亚硝基苯环合反应,实现2,3-二芳基吲唑类化合物的合成。该反应无需外加还原剂,乙烯基相当于内在形式上的还原剂。此外,与传统合成方法相比,该反应不涉及选择性问题。这一方法是对吲唑类化合物合成反应的一个重要补充与发展。(3)铑催化双边环化反应合成吖啶化合物该工作以芳基甲醛和亚硝基化合物作为反应起始原料,以铑作为催化剂,使用催化量的苄胺通过导向基团亚胺的现场形成与消除,一锅法高效合成吖啶衍生物。反应涉及铑催化C-H键胺化、环化以及芳构化串联过程。

关键词： 叠氮化合物   自由基反应   碘苯二乙酸/叠氮基三甲基硅烷   喹喔啉   咪唑  

摘要： 叠氮化合物是一类重要的有机化合物,也是合成其它含氮化合物的常用中间体。本文主要论述了有机叠氮化合物的自由基反应用于构建C-N键的合成策略,主要包括三部分的内容。第一章里,从以下两方面对近年来的有机叠氮化合物参与的C-N成键反应做了简要的文献综述:(1)利用自由基反应制备有机叠氮化合物;(2)通过有机叠氮化合物的自由基反应构建C-N键。第二章和第三章为硕士期间的研究工作,概括如下:(1)利用N-芳基烯胺的叠氮化/环化反应,发展了新的合成喹喔啉的方法学。该方法采用N-亚芳基胺和TMSN3作为起始原料,碘苯二乙酸作为氧化剂,以串联的形式实现了两次C-N键的氧化偶联。该方法条件简便温和,合成效率高,具有一定的实际应用价值。(2)在上述工作基础上,以烯胺和TMSN3作为初始原料,碘苯二乙酸/醋酸铜/四丁基碘化铵为催化氧化体系,实现了C(sp2)-H和C(sp3)-H的串联双胺化。该反应为合成三氟甲基取代的咪唑类化合物提供了新的方法学。

关键词： 配体靶向药物传递系统   小分子-药物共轭物(SMDCs)   鬼臼毒素   生物素   二硫键   氮杂环化合物库  

摘要： 恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病。传统的治疗方法存在着选择性差、毒副作用大及易产生耐药等缺点。配体靶向药物传递系统则是以肿瘤细胞表面某些过度表达的受体为靶点,利用受体与配体的特异性反应,使配体与受体结合,具有导向作用的配体将药物靶向传送到肿瘤位点,从而实现主动靶向给药。近年来,配体靶向药物传递系统已经成为开发抗癌和抗肿瘤药物的有效手段。由于小分子有机化合物配体的相对较低的分子量、可以迅速扩散出血管,进而快速渗透到组织深处的特点,以小分子有机化合物为配体的靶向药物传递系统引起了药学工作者更广泛的关注。而鬼臼毒素是一种具有天然活性的木质素类化合物,近年来许多研究表明鬼臼毒素是一类非常重要的具有抗肿瘤作用的先导化合物,其衍生物的抗肿瘤活性也一直备受关注。本论文对文献中报道的及有临床应用的配体靶向药物传递系统进行了综述,并对鬼臼毒素的抗肿瘤作用机制及其构效关系进行了讨论,同时综述了小分子-药物共轭物的设计原则。在此基础上,我们以生物素为配体,可自裂解的二硫键为连接桥,4’-去甲基表鬼臼毒素为活性药物设计合成了两个小分子-药物共轭物。所有的目标化合物均经过1H NMR、13C NMR、HPLC-HRMS和熔点表征。在体外肿瘤细胞筛选中,所设计的化合物对生物素受体过表达的人早幼粒急性白血病细胞株HL-60 (BR+)和人宫颈癌细胞株Hela (BR+)有较好的增殖抑制活性,但是略低于阳性药物依托泊苷。所合成化合物的后续靶向性和作用机制研究仍在继续。化合物库的高通量筛选依然是新药发现的主要途径之一,含氮杂环在已上市的药物中占有很大的比例,因此构建数量巨大的含氮杂环化合物库对于发现先导化合物具有极其重要的意义。论文的第三部分利用新的化学方法构建了三类共计50个含氮杂环化合物。首先,我们以烯烃叠氮化合物和2-羟基-1,4-萘醌为原料,在乙酸锰催化条件下,开发了一种新型的、简便的、经济的方法来实现高产率地制备功能化的苯并[7]吲哚-4,9-二酮类化合物。其次,我们以烯烃叠氮化合物和4-羟基香豆素为原料,经过烯烃叠氮的热转化、分子内亲核进攻和4-exo-trig环合,构建出结构新颖的螺苯并呋喃环内酰胺类化合物。最后,我们以α-硝基环氧化合物、单氰胺和Na2S·9H2O为起始原料开发了一种简便的、三组分“一锅法”制备多取代2-氨基噻唑化合物的方法。这三个含氮杂环化合库的所有目标化合物的结构均经过1HNMR、13CNMR、HPLC-HRMS和熔点表征,它们的生物评价也在进行中。

关键词： 钯盐   C-H活化   苯并五元杂环化合物   滤纸片法   青霉   耻垢分枝杆菌  

摘要： 过渡金属钯(Pd)由于其高效的催化活性、优异的选择性而备受有机化学家的关注,它作为催化剂已经广泛地应用于各种偶联反应中。苯并五元杂环化合物广泛存在于自然界中,并且具有重要的生理活性,因此,这类化合物的合成成为有机合成研究领域的热点。目前,在苯并五元杂环的合成方法中,钯催化的串联反应占据主导地位,主要有:环化/偶联反应、偶联/环化反应、Wacker型反应、Catellani型反应等。尽管这些方法已经取得显著进展,但仍有不足需要改进。通过金属催化活化碳氢键形成碳碳键,是一种富有吸引性的策略,它不需要特定官能团参与反应,还可以减少副产物的生成,符合绿色化学中的原子经济性原则。在前人的研究基础上,我们以廉价易得的(±)-BINAP作为配体,进一步探索钯催化环化/C-H活化构建苯并杂环化合物,并且对部分化合物进行了生物活性研究。本论文的探索主要包括以下几个方面:1.我们以2-(2-甲基烯丙基)氧基溴苯和苯并噻吩为模型底物,分别对钯盐、配体、碱、溶剂、温度及添加剂等条件进行优化,最终选择最优的反应条件为:5mmol%Pd(PPh3)2Cl2,6mmol%(±)-BINAP,2.0eqK2CO3,0.3eqPivOH,DMA/110℃/30h。2.在最优条件下,对底物进行了扩展,包括不同种类的溴代芳烃,同时也包含苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、噻吩等芳杂环。最后我们成功地合成了 51个苯并呋喃、吲哚、吲哚酮和异苯并吡喃类衍生物,最高产率可达92%。3.将所得到的部分化合物进行生物活性试验。采用滤纸片法测定待测样品对青霉(Penicillium)的影响,初步结果表明,化合物4b在1mg/mL时对青霉有一定的抑制作用。采用阿尔玛蓝法测定耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)影响,初步结果表明待测样品在40μg/mL时对耻垢分枝杆菌没有明显抑制作用。

关键词： 二氢香豆素   2-取代手性喹啉   有机小分子催化   手性   邻甲亚基环己二烯酮  

摘要： 含氮、含氧类杂环化合物广泛存在于天然产物和药物中,在药物化学研究领域具有非常高的重要性和应用价值。二氢香豆素和喹啉化合物是两类较为常见的含氮、含氧类杂环化合物,许多以二氢香豆素或喹啉为核心结构的分子具有许多独特的药理、生理活性,例如抗高血压药物奥美沙坦酯、抗丙肝病毒药物索非布韦等。本论文利用有机小分子化合物作为催化剂,对二氢香豆素及喹啉的合成进行研究,发展出高效的二氢香豆素及喹啉的合成方法。本论文分为两个部分,第一部分介绍我们发展的3-取代二氢香豆素合成方法,而第二部分介绍我们发展的手性2-取代喹啉不对称合成方法。在第一部分,我们利用二级胺为有机小分子催化剂,促进了醛与即时生成的高活性中间体邻甲亚基环己二烯酮发生[4+2]环化反应,通过进一步氧化,以较高效率合成了一系列3-取代的二氢香豆素。我们进一步使用脯氨酸衍生物作为手性催化剂,初步实现了手性3-取代二氢香豆素的不对称合成,最高的对映选择性可以达到92%ee。在第二部分,我们应用BINOL衍生的手性磷酸为布朗斯特酸催化剂,促进N取代-2-(1-羟基-2-苯烯丙基)苯胺发生环化反应,实现了2-取代喹啉的不对称合成。在本论文研究中,我们合成了4种不同类型基于邻二萘酚或类似物为骨架的手性磷酸,并对其在本反应中的催化活性进行筛选,最高的对映选择性可以达到68%ee。本论文研究工作为2-取代喹啉今后的不对称合成研究奠定了一定的基础。

关键词： 裂环马钱子碱   一步法   立体选择性   吲嗪类化合物  

摘要： 生物碱是一类广泛存在于自然界中具有重要活性的天然产物,其中萜类吲哚生物碱和异喹啉类生物碱具有重要生物活性,这两类生物碱具有一个共同的前体裂环马钱子碱。裂环马钱子碱在生物化学中具有很高的研究价值不仅是因为其乃是生物碱合成的重要前体物质,并因为富含多个反应官能团和多个手性中心,使其能作为反应原料合成具有复杂结构和复杂光学活性的化合物,为新结构新活性化合物的合成提供了基础。论文第二部分主要是非天然生物碱的合成,针对裂环马钱子碱的多个官能团的反应特性,以裂环马钱子碱为基础,与一分子具有双负电性的化合物苯二胺类,乙二胺类,羟氨类,乙醇胺类以及脯胺醇进行反应,通过一步法构建了具有立体选择性的五类共21个非天然生物碱,分别为苯丙咪唑类生物碱,[5,6,6]-四氢咪唑类生物碱,[5,5,6]-四氢异恶唑类生物碱,[5,6,6]-四氢恶唑类生物碱以及六氢吡咯并恶唑类生物碱。得到的五类生物碱具有单一的手性构型,以及多个反应活性位点,为后续继续改造提供了基础。此外,上述21个生物碱中,其中1个具有五元骈合的新结构母核,与喜树碱结构具有相似性,我们通过结构修饰得到更加稳定并且具有刚性结构的衍生物,希望通过后续的活性筛选和不断改造能得到具有良好生物活性的化合物。论文第三部分是类药性杂环化合物的构建,我们用简单、易得的原料通过"一锅法"快速构建19个二氢吲嗪和19个吲嗪类化合物。此方法以N-吡咯-2-甲醛衍生物和硝基乙烯苯衍生物为原料,采用简单,高效的方法合成了三取代的吲嗪衍生物,为吲嗪类药物中间体衍生物的合成提供了参考。

关键词： 稠杂环化合物   香豆素   吡啶并噻吩   Domino反应   Pictet-Spengler反应   合成  

摘要： 随着有机合成技术的发展以及香豆素化学的深入研究,香豆素及吡啶并噻吩类衍生物因其在医药、香料、染料、分析及农药等领域表现出的巨大应用价值而得到广泛关注。本论文以香豆素及吡啶并噻吩为反应底物,针对杂环修饰的香豆素及吡啶并噻吩类衍生物类化合物的合成方法进行研究探讨。论文研究部分主要分为以下三个方面。第一部分,以4-氨基香豆素为起始物质,探讨在对甲基苯磺酸作用下,通过与茚三酮的Domino反应,合成新型异香豆素并吡咯并香豆素类化合物的合成方法。第二部分,以2-氨基-1,4-萘醌为起始物质,探讨在对甲基苯磺酸作用下,通过与茚三酮的Domino反应,合成新型吲哚并异香豆素类化合物的合成方法。第三部分,通过用7-氯甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶酮与2,2-二氰基-1-苯氨基乙烯硫醇钾Thorpe-Ziegler反应,制备活性氨基化合物,并进一步通过与醛的Pictet-Spengler反应,实现噻吩并吡啶修饰噻唑并[3,2-a]嘧啶酮类稠杂环化合物的合成策略。此实验合成的一系列化合物结构均经过红外、核磁共振、元素分析等手段进行了表征。

关键词： 绿色化学   蛋白酶   2-烷基氮杂芳烃   黄烷酮   生物催化  

摘要： 杂环化合物,是一类具有生物活性和医学价值的有机化合物,近几年来对其合成方法的研究一直是人们关注的重点,引起科研者的极大兴趣,已报道的合成方法虽然高效,但部分不符合“绿色化学”,因此本论文研究绿色合成杂环化合物。主要研究工作有:(1)碱性蛋白酶催化Michael-aldol串联反应合成3-羟基-5-苯基四氢噻吩并[2,3-C]吡咯-4,6(5H)-2-酮。研究证实了碱性蛋白酶可以催化1,4-二硫-2,5-二醇与N-苯基马来酰亚胺发生Michael-aldol串联反应合成3-羟基-5-苯基四氢噻吩并[2,3-C]吡咯-4,6(5H)-2-酮。经过对酶的种类、溶剂以及温度的优化,得到了以去离子水为反应介质,在40℃温度下,碱性蛋白酶催化合成3-羟基-5-苯基四氢噻吩并[2,3-C]吡咯-4,6(5H)-2-酮,反应产率达到了93%,产物dr值为3:1。(2)蜂蜜曲霉蛋白酶催化2-甲基喹啉与芳醛亲核加成合成2-烷基氮杂芳烃类化合物。经过对酶的类型、溶剂、温度、酶量等的筛选,得到了合成2-烷基氮杂芳烃类化合物的绿色合成方法:60℃下,在50%甲醇与水(v/v)溶剂中,蜂蜜曲霉蛋白酶催化以2-甲基喹啉与2-硝基苯甲醛的模板反应,产率达到了60.4%;拓展了15种产物,最高产率达到了72%。(3)牛血清白蛋白催化合成黄烷酮类化合物。60℃下,在甲醇溶剂中,以牛血清白蛋白为催化剂,2'-羟基查尔酮自身环化合成黄烷酮类化合物,该反应取得了88.2%的高产率;拓展了7种产物,取得了40%-90%的产率。