关键词： 钯催化   吲哚衍生物   串连反应   吲哚-3-磺酸酯  

摘要： 含氮杂环化合物广泛存在于自然界和含有生物活性的物质中,常用作医药、染料、农药或其他精细化工产品的中间体,并且其在有机合成中也有着重要的作用。吲哚作为一类重要的含氮杂环化合物,由于其具有独特的生物药理活性,庞大的数量和广泛的用途,受到了人们极大地关注,所以对于吲哚类化合物的合成研究一直是有机合成领域的热点。本文主要对钯催化合成吲哚类含氮杂环化合物进行了一些研究,旨在开发出更加新颖,更加高效,更具实用性的吲哚衍生物的合成方法。本文一共分成三个部分:第一部分,概述了含氮杂环化合物和吲哚的性质和重要用途,总结了一些常见的吲哚及其衍生物的合成方法。第二部分,我们开展2-炔基叠氮化合物和磺酸在钯催化剂作用下发生串联反应生成吲哚-3-磺酸酯的反应研究。该反应条件温和,速率快,并且产率高。在最优条件下,我们对底物的适用性进行研究,证实多种结构的2-炔基叠氮化合物都能发生该反应。最后提出了可能的反应机理。第三部分,我们以2-炔基叠氮化合物作为底物,使用钯作为催化剂,一锅法合成了吲哚啉-3-酮衍生物。运用同样的方法进行反应优化和底物适用性测试,提出反应机理:2-炔基叠氮化合物和甲烷磺酸或对甲苯磺酸在钯的作用下首先生成吲哚-3-磺酸酯,接着磺酸酯在加热和碱的作用下,发生磺酰基的迁移和脱去,最终形成吲哚啉-3-酮,并对机理进行了实验验证。本文提供了一种简单、高效、普适性高的吲哚-3-磺酸酯的合成方法,并且实现了磺酰基的迁移和离去的串联,有效的合成了吲哚啉-3-酮类化合物,开创了芳基磺酸酯的新的用途。

关键词： 钯催化   金催化   不对称C-H键活化   手性氮杂环化合物  

摘要： 含氮杂环化合物广泛存在于自然界中,由于含氮杂环化合物具有独特的生理活性和药理活性,因此在医药和农药行业得到广泛应用。本论文对过渡金属催化合成不对称含氮杂环化合物的反应进行了研究,主要内容如下:一、TADDOL衍生的亚磷酰胺作为配体应用于钯催化不对称C-H键活化反应中,合成平面手性氮杂环化合物。顺利实现了邻溴苯甲酰胺二茂铁的分子内芳基化反应。通过对手性配体优化,溶剂、催化剂和添加剂筛选,确定了最佳反应条件是10 mol%(C3H5)PdCp为催化剂,20 mol%L12 为配体,1.5 eq.K2C03 为碱,1 *** 为添加剂,toluene为溶剂,在110℃油浴加热下反应24 h。共合成10个目标产物。产物的ee值最高达94%,收率最高达96%。所有产物都使用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱、高效液相等仪器进行表征。其中一个化合物通过单晶X-衍射分析确定绝对构型为S型。二、实现了邻溴苯甲酰胺环戊二烯基钴四苯基环丁二烯的分子内芳基化反应。初步的配体筛选,确定最佳条件10 mol%(C3H5)PdCp为催化剂,20 mol%L10为配体,1.5 ***2C03为碱,***为添加剂,toluene为溶剂,在110℃油浴加热下反应24 h。产物收率最高85%,ee值最高30%。产物使用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等仪器进行表征。三、利用氯化金和手性膦配体络合,催化合成手性C-N轴化合物。通过对手性配体优化,溶剂、温度和手性磷酸的筛选,确定最佳条件AuCl/R-segphos为手性配体,DCM为溶剂,AgOTF为氧化剂,实现邻位炔基苯胺的5-端氨基分子内环化。产物收率最高100%,产物ee值最高27%。

关键词： 双功能催化剂   多相催化作用   纳米结构   含氮杂环化合物   多组分反应  

摘要： 1,2,3-三氮唑是一类重要的功能化合物,其广泛应用于医药和材料领域。其虽用途广泛却不是自然产物。三氮唑合成的主要方法是活性多键中间体与叠氮化物1,3-偶极环加成反应。非均相催化法由于环境友好、反应条件温和、操作简便、催化剂易于回收等优点,近年来在催化领域备受关注,均相催化剂的多相化也成为了热门领域。本论文正是在这样的背景下研究了以芳香醛、硝基甲烷和叠氮化钠一锅法为特征反应,利用酸碱双功能的纳米球为催化剂,催化合成NH-1,2,3-三氮唑,具体的实验研究及重要结论总结如下:首先,我们制备了磁性可分离的纳米球Fe3O4@nSiO2-SO3H@MS-NHCOCH3（n=nonporous,MS=microporous SiO2）,其作为一个酸碱协同的催化剂用于芳香醛、硝基甲烷和叠氮化钠一锅法合成三氮唑。双功能多相催化剂对该反应展现出高活性和好的选择性,并且剧毒物质HN3在反应过程中不会释放。含多种取代基的醛同样适用于该反应并且达到了 98%的产率。进一步,催化剂能通过外界磁场回收且重复使用十次活性没有任何损失。同时,我们也用均相的醋酸/醋酸铵体系催化该反应得到了三氮唑。

关键词： 杂原子中心自由基   环化反应   含氮杂环   高效合成  

摘要： 自由基反应是有机反应的一个基本类型,在现代有机合成和反应研究中扮演着重要的角色。相对于碳中心自由基已经获得广泛的研究和应用,涉及杂原子中心自由基的引发及其参与的反应仍然是具有挑战性的课题。本论文主要研究了以N-烷氧基酰胺自由基,肟自由基和磺酰自由基为代表的氮、氧、硫中心自由基的引发及其参与的环化反应,实现了一系列结构重要的杂环化合物的高效便捷合成。论文分为如下六章:第一章:首先简要介绍了杂原子中心自由基的种类、产生方式、反应类型以及Baldwin-Beckwith自由基环化规则。然后对N-烷氧基酰胺自由基,肟自由基和磺酰自由基的引发途径和它们参与的反应做了简要综述。第二章:提出了以CuCl/空气作为绿色高效的催化氧化体系,以易得的炔烃取代的N-烷氧基酰胺为原料的需氧氧化产生N-烷氧基酰胺自由基的策略,实现了该自由基对分子内炔烃的5/6-exo-dig环化串联反应,高效的合成了结构新颖的异噁唑烷并异喹啉酮和1,2-噁嗪烷并异喹啉酮类化合物。此外,通过反应中间体检测、同位素标记实验、动力学同位素效应以及EPR(电子顺磁共振)实验对反应机理进行了揭示和验证。第三章:发展了一种分子内烯烃的氧氰基化和胺氰基化方法,以廉价易得的CuCN作为氰基源,TBHP(叔丁基过氧化氢)作为绿色的氧化剂,不饱和酮肟为原料,通过原位氧化产生的肟自由基的氧、氮双位点5-exo-trig环化反应,实现了一系列具有潜在生物活性的氰基取代的异噁唑啉和环状硝酮的高效合成。第四章:实现了分子内烯烃非金属条件下的氧烯化和胺烯化反应,以不饱和酮肟为原料,利用氮氧自由基TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)作为肟自由基的引发剂和类Cope消除中的β-H受体,通过肟自由基的氧、氮双位点5-exo-trig环化反应,合成了一系列结构重要的异噁唑啉甲基烯和环状硝酮甲基烯。第五章:提出了非金属条件下磺酰自由基促进的自由基串联环化反应策略,该反应以亚磺酸作为磺酰化试剂,TBHP作为磺酰自由基的引发剂,2-炔基芳基叠氮为底物,通过磺酰自由基参与的炔烃的磺酰胺化反应实现了具有潜在生物活性的3-磺酰吲哚的绿色、高效合成。第六章:结论及展望。

关键词： 醌构稠杂环   1,4-萘醌   碘促进   吲哚-二酮   环合反应  

摘要： 1,4-萘醌及其衍生物广泛分布于医药、染料等化合物中,醌构稠杂环化合物在抗癌性、抗菌性、抗感染性等方面表现出很好的生物活性。基于1,4-萘醌及其衍生物经环合反应构建含氮稠杂环化合物是有机合成化学领域重要研究内容。在论文中,分别研究了分子碘促进的一锅三组分反应构建苯并[f]吡啶并[1,2-a]吲哚-6,11-二酮及其衍生物;钯催化的环合反应构建萘并[1’,2’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮及其衍生物;碘化钾/醋酸铜催化的分子内的环合反应构建萘并[2’,3’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,11-二酮及其衍生物。共合成三大系列共53个醌构稠杂环类目标化合物,其中27个新化合物,主要内容如下:以1,4-萘醌、α-溴代苯乙酮、吡啶为原料,在分子碘存在的条件下通过亲核加成、环合、氧化等反应一锅多组分反应合成一系列苯并[f]吡啶并[1,2-a]吲哚-6,11-二酮及其衍生物,探究出一条绿色、高效的合成路线。考察并优化了反应条件,筛选了催化剂的量、溶剂、温度、反应底物的配比、添加剂等条件,在2当量的碘存在下,乙腈为反应溶剂,于80℃条件下反应,以24-95%的收率合成27个苯并[f]吡啶并[1,2-a]吲哚-6,11-二酮及其衍生物。以1,4-萘醌、苯乙酮、吡啶为原料,在分子碘的促进下,通过碘对苯乙酮上的甲基进行SP3 C-H官能化,经亲核加成、环合、氧化反应一锅分步法合成一系列的苯并[f]吡啶并[1,2-a]吲哚-6,11-二酮及其衍生物。考察并优化了反应条件,筛选了催化剂的量、溶剂、温度、反应底物的配比等条件,在2当量碘存在下,乙腈为溶剂,反应温度为80℃,以31-93%的收率合成23个苯并[f]吡啶并[1,2-a]吲哚-6,11-二酮及其衍生物。以1,4-萘醌和2-氨基吡啶为原料,在醋酸钯/醋酸铜催化体系下经亲核加成、环合、氧化反应,合成了一系列的苯并[1’,2’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮及其衍生物。探究了反应的条件,筛选了催化剂的量、氧化剂的量、溶剂、温度等。在7.5 mol%醋酸钯和1当量的醋酸铜存在下,以乙酸为溶剂,80℃条件下反应,以10-73%的收率合成11个萘并[1’,2’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮及其衍生物。以1,4-萘醌和2-氨基吡啶的加成产物2-（吡啶-2-氨基）-1,4-萘醌为原料,在KI/CuCl2·2H2O催化体系下,经分子内的亲电取代、亲核取代、氧化反应合成了一系列的萘并[2’,3’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,11-二酮及其衍生物。筛选了催化剂、温度、溶剂等,以碳酸铯为碱,在1当量的KI、2当量的CuCl2·2H2O存在下,二甲基亚砜为溶剂,120℃条件下反应6 h以58-93%收率得到7个萘并[2’,3’:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,11-二酮及其衍生物。

关键词： 无过渡金属反应   自由基加成环化   异喹啉二酮   菲啶化合物  

摘要： 含有氮、氧、硫等杂原子的杂环化合物普遍存在于天然产物以及药物分子片段中,常被应用到生物、农药杀虫剂、染料、医药等各类范畴,是以具有重要的研究意义。近年来,通过自由基加成烯烃环化反应合成杂环化合物的策略被广泛应用,尤其是在加热条件下,通过无过渡金属催化产生自由基;或在可见光下,以有机染料为光催化剂合成杂环类化合物的方法。本论文详细介绍了近年来合成杂环化合物的研究进展,并围绕烯酸胺的自由基加成环化反应开展了一系列研究。本论文主要包括以下两个方面的研究内容:1二氧化氮加成碳碳双键串联环化构建硝基化异喹啉二酮我们使用清洁高效的二氧化氮作为为硝基源,1,4-二氧六环为溶剂,在80 ℃加热12小时,可实现N-芳基-N-甲基丙烯酰胺的硝基化。该反应条件十分温和,不需要任何催化剂,底物的适用性较好,产率较高。同时通过简单的还原反应,将产物转化为氨基甲基或羟基取代的杂环衍生物。2光还原氧化:通过烷氧羰基加成/环化反应构建多元杂环。我们以5 W白光灯为光源,曙红Y作为光催化剂,叔丁基过氧化氢为氧化剂,肼基甲酸酯作为烷氧酰基源,光照条件反应36小时。通过自由基加成环化反应,实现合成酯官能化的菲啶衍生物。该反应在较为平和条件下进行,自由基源易购买且较为廉价,同时底物较好的适应各类官能团。此外,为了确定该反应产物的构型,我们进行了 X单晶衍射。

关键词： 过渡金属催化   乃春转移   碳氢胺化   氢酰胺化反应   选择性   密度泛函理论   反应机理  

摘要： 乃春具有反应活性高,反应类型多样等特点,是非常重要的有机活性中间体,在有机合成中占有非常重要的地位。近年来,过渡金属催化的乃春转移反应直接构建碳氮键受到了有机合成领域广泛的关注。过渡金属催化乃春转移的经典反应有氮杂环丙烷化反应和碳氢胺化反应,除此之外,还包含烯烃的双官能团化反应、串联反应以及环加成反应。其中关于以芳基叠氮试剂为氮源,在二价铑催化下扩环,构建氮杂环化合物取得了很好的研究成果,但是对于其详细的反应机理还缺乏深入的研究。本文采用理论计算方法对二价铑催化邻位环丁醇取代的芳基叠氮扩环得到氮杂环化合物的反应机理进行了详细深入的研究。同时,本文对邻位环丁醇/环戊醇取代的芳基叠氮的不同化学选择性的根源进行了探讨。计算研究结果表明,在生成关键的铑-氮-芳基乃春中间体A之后,单重态中,从环丁醇部位的羟基到乃春位置的质子转移,同时通过[1,2]迁移促使四元环扩环,以协同的方式形成关键中间体B是更为可行的。随后,重新芳构化可以驱动[1,3]羰基迁移,生成最终的苯并氮杂卓酮产物。对于底物邻位环戊醇取代的芳基叠氮,在形成铑氮芳基乃春中间体之后,在三重态中,从近端sp3 C-H键进行攫氢(HAA)比从O-H基团进行竞争的HAA/氢转移更为有利。随后,通过自由基重组步骤得到碳氢胺化产物二氢吲哚。近年来,过渡金属催化的炔烃氢胺化反应得到了广泛的关注。与传统构建碳氮键方法相比,该方法具有原料简单易得、反应原子经济性高、简洁高效等优点。因此,利用氢胺化反应合成含氮化合物具有重要的科学意义和应用价值。一价银催化炔丙醇发生分子内氢酰胺化反应,得到5-exoN进攻环化产物,且该反应的区域选择性很高。但理论上该反应具有两个亲核进攻反应活性位点,即成环反应是通过酰胺的氮还是氧进攻闭合成环的化学选择性问题;另外三键上有两个区域选择性位点,决定分子内氢酰胺化反应形成exo-环化产物还是endo-环化产物。对于此反应化学选择性和区域选择性产生的根源还不明确,还需深入研究,我们通过理论计算研究了这一反应的机理及选择性产生的根源。计算研究结果表明,对于初始环化过程,以Ag…CH3CN为催化剂模型更为有利;而四种亲核进攻可能途径,5-exo N亲核进攻过程最为有利,其原因在于酰胺基团上的氮原子比氧原子的亲核性强,从而致使5-exoN亲核进攻优先发生。紧接着经过醋酸银辅助拔取酰胺基团氮原子上的氢,随后氢原子转移到烯基C2位置,脱去催化剂,生成最终产物。

关键词： 异氰   1,3-偶极子   不对称合成   五元杂环化合物  

摘要： 含氮杂环化合物是很多天然产物、药物分子以及有机合成中间体的核心骨架,大多具有一定的生理活性,其合成方法的研究对于推动医药、农药、材料、化工等领域的发展具有重要意义。异氰基乙酸酯是一类重要的异氰化合物,其α-CH酸性较强,很容易在碱性条件下脱去质子形成1,3-偶极子参与反应。异氰基乙酸酯类化合物和各种亲偶极子之间的1,3-偶极环加成反应,是合成含氮杂环化合物的重要方法。第一部分工作是含有杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成研究。在金鸡纳碱衍生的手性胺膦配体和Ag(I)络合物作为多功能共催化剂作用下,实现了异氰基乙酸酯类化合物和α位硫、氮、氧原子取代丙烯酸甲酯的不对称1,3-偶极环加成反应,将得到吡咯啉化合物通过一步简单还原,可以在近乎当量的收率且不影响立体选择性的情况下得到对应的吡咯烷化合物。通过该方法,一步构建了一到两个季碳中心,高收率高对映选择性(收率高达99%,ee值高达99%)地得到了一系列含有杂原子取代的吡咯烷衍生物。第二部分工作是具有螺环结构的吡咯啉衍生物的不对称合成研究。在0 oC条件下,通过手性催化剂作用,成功实现了α位有取代基的异氰基乙酸酯和橙酮衍生物的不对称1,3-偶极环加成反应,以优异的收率和立体选择性(收率高达99%,dr高达>20:1,ee高达97%)得到了一系列具有螺环结构的吡咯啉衍生物。然而在扩展α位没有取代基的异氰基乙酸酯底物与橙酮的反应时,由于生成的螺环吡咯啉开环异构形成了2,3,4-三取代吡咯,导致收率大幅降低,但通过降低反应温度,也同样能够实现这一类化合物的不对称环加成,得到对应的螺环吡咯啉衍生物。第三部分工作是实现无过渡金属参与的多取代吡咯的催化合成。目前,异氰化合物参与的吡咯合成多使用到银、铜、铑等重金属催化剂,且部分反应还需要在高温条件下进行,极大限制了这一类反应的应用。该部分工作介绍了通过氢氧化钠催化实现异氰基乙酸酯类化合物和橙酮衍生物通过环化/开环/异构串联过程生成多取代吡咯的例子,反应无需金属催化剂参与,简单高效,经济环保。通过异氰基乙酸酯参与的1,3-偶极环加成反应合成含氮五元杂环化合物的方法操作简单,反应条件温和,原子经济性高,底物适用性广,为这一类化合物的合成研究、结构修饰以及药物发现提供了重要参考,具有潜在的应用前景。

关键词： 荧光   稠环系统   含氮杂环化合物   光环化反应  

摘要： 稠杂环化合物是其中一个或多个苯环被杂环取代的多环芳香族化合物,因杂原子有助于改善各种光电性能而具有额外特性。本论文主要研究的是通过分别将溴和噻吩取代基引入到3-甲酰基-9-正己基咔唑中成功合成的基于咔唑和萘的两种新型的不同类型的稠杂环芳香化合物:10-溴-7-正己基-7-单氮杂[6]螺烯和14-正己基-11-(2-噻吩)-14-菲并[4,3-b]咔唑。化合物10-溴-7-正己基-7-单氮杂[6]螺烯是对已知的单氮杂[6]螺烯进行的扩展。同样以咔唑为原始材料,在其3,6,9位进行化学修饰,通过相转移催化反应,维尔斯迈尔—哈克反应,叶立德反应和光环化反应等一系列经典的化学反应合成的咔唑并菲类衍生物。我们完成了化合物的1HNMR、13CNMR、HRMS和单晶构等表征,并对化合物的光学性能、电化学性能和热学性能进行研究。化合物的分子结构型为螺旋状,咔唑和萘的二面角是41.3°。化合物在二氯甲烷中的吸收峰位于319 nm附近,最大发射峰位于435 nm附近,在薄膜状态下最大发射峰分别位于447和470 nm附近。在不同溶剂中的荧光量子产率为8%-18%,最高的是在甲苯溶液,可达18%。在电化学测试中,化合物经历了准可逆氧化还原过程,其HOMO能级为-4.95 eV,LUMO能级为-2.04 eV,能隙为2.91 eV。热学测试结果表明化合物的分解温度Td为236.82℃,说明化合物具有良好的溶解性和热稳定性。化合物14-正已基-11-(2-噻吩)-14-菲并[4,3-b]咔唑和10-溴-7-正己基-7-单氮杂[6]螺烯相比,反应步骤多了一步铃木一宫浦反应来引入噻吩。我们完成了对化合物的1HNMR、13CNMR、HRMS和单晶结构等表征,并对化合物的光学性能、电化学性能和热学性能进行研究。化合物的分子构型为平面,咔唑和萘的二面角是155.8°。单晶结构显示14-正己基-11-(2-噻吩)-14-菲并[4,3-b]咔唑和10-溴-7-正己基-7-单氮杂[6]螺烯相比具有更小的变形和更好的平面性。化合物在二氯甲烷中的吸收峰位于337 nm附近,最大发射峰位于447 nm附近,在薄膜状态下最大发射峰位于460 nm附近。在不同溶剂中的荧光量子产率为35%-74%,在甲苯溶液中的荧光量子产率为最高74%。在电化学测试中,化合物经历了准可逆氧化还原过程,其HOMO能级为-4.85 eV,LUMO能级为-2.09 eV,能隙为2.76 eV。化合物的分解温度Td为214.96℃,说明化合物具有良好的溶解度和热稳定性。这些结果表明,向咔唑中引入噻吩的官能取代基团不仅可以将光环化产物从螺烯转化为其他类型的稠杂环化合物,而且还将14-正己基-11-(2-噻吩)-14-菲并[4,3-b]咔唑的荧光量子产率提高三倍半以上。这种简单的合成方法将为合成具有不同类型和性质的稠杂环化合物铺平道路。

关键词： 环加成反应   含氮杂环化合物   α-卤代羟肟酸  

摘要： 含氮杂环化合物在自然界中分布十分广泛,具有重要的生物活性,在生物化学和医药化学领域中都占有重要地位,其合成研究受到化学家的广泛关注。环加成反应是一种高效简洁的构建含氮杂环化合物的合成方法。α-卤代羟肟酸是构建含氮杂环化合物的重要合成砌块,本论文利用α-卤代羟肟酸的环加成反应,合成三个系列结构新颖、具有潜在生物活性的含氮杂环化合物,研究内容主要分为以下三部分:一、α-卤代羟肟酸与硝酮的[3+3]环加成反应合成1,2,4-噁二嗪-5-酮类化合物的研究首先利用α-卤代羟肟酸与1,3-偶极硝酮的模型反应,进行溶剂的筛选、碱的筛选、各反应物投料比的优化,确定最佳反应条件;然后在最佳反应条件下,通过变换不同结构的α-卤代羟肟酸与硝酮,考察底物的普适性,合成了24个不同结构类型的1,2,4-噁二嗪-5-酮类化合物,最高产率达99%。通过X-射线单晶衍射确定了目标产物的化学结构,并对[3+3]环加成反应的机理进行了推测。二、α-卤代羟肟酸与异硫氰酸酯类化合物的[3+2]环加成反应合成2-亚胺噻唑烷酮类化合物的研究利用α-卤代羟肟酸和异硫氰酸酯化合物的模型反应,考察各种因素(溶剂、碱、各反应物的投料比)对环加成反应的影响,建立最优反应体系。在最优反应体系下,[3+2]环加成反应能高效地进行,合成了26个具有潜在生物活性的2-亚胺噻唑烷酮类化合物,化学收率为25-99%,并对2-亚胺噻唑烷酮化合物进行了衍生化反应。通过X-射线单晶衍射确定了目标产物的结构,推测了[3+2]环加成反应的反应机制。三、α-卤代羟肟酸与腙酰氯类化合物的[3+3]环加成反应合成1,3,4-噁二嗪-6-亚胺类化合物的研究利用模型反应,考察了溶剂、无机碱、有机碱、各反应物的投料比及温度对反应的影响,确定了最优反应条件;在最优反应条件下,考察了不同结构的底物对环加成反应的影响,以中等到良好的化学收率合成了26个结构多样的1,3,4-噁二嗪-6-亚胺类化合物;通过X-射线单晶衍射确定了产物的化学结构,同时通过DFT理论计算确定了该反应的优势途径,并对α-卤代羟肟酸与腙酰氯化合物的反应机理进行了推测。