关键词： Chemistry  

摘要： Bioorthogonal chemistry is a powerful tool for bioconjugation under physiological conditions and has expanded the understanding of functions of biomolecules in native environments. The condensation reaction of carbonyl-containing molecules with α-effect amines is among the earliest bioorthogonal reactions studied for bioconjugation. The sluggish kinetics at physiological pH impeded broad utility of the carbonyl condensation for bioorthogonal applications. Recently, it was found that the kinetics of the carbonyl condensation reaction is dramatically enhanced by a boronic acid moiety of ortho-carbonyl substituted phenylboronic acids (CO-PBAs). Initial studies in our research group showed that 2-formylphenylboronic acid (2fPBA) underwent rapid reaction with hydrazine derivatives, generating an unusual boron-nitrogen heterocyclic product, a substituted 2, 3, 1 - benzodiazaborine (DAB). The object of this dissertation has been to understand structural reactivity/stability properties of the reaction of CO-PBAs with hydrazide derivatives in order to eventually apply this chemistry as a bioorthogonal reaction. Model reactions of CO-PBAs with substituted hydrazides revealed that α-amino and β-hydroxy hydrazides can form stable tricyclic DAB products in pH 4-9. Reactions of 2fPBA with α-amino hydrazides and β-hydroxy hydrazides exhibited second order rate constants of near 1000 M-1s-1 for the hydrazone formation, which enables rapid conjugation reactions at low micromolar concentration. Inspired by the study of small molecule reactions, the next task was to incorporate one of the reactive groups into a biomolecule for bioconjugation applications. Derivatives of 2fPBA with multiple reactive functionalities were synthesized and designed to be used to react with proteins. Complementary reactive fluorescent probes were designed and synthesized for labeling 2fPBA-containing proteins. An application of the DAB reaction, a protein immobilization and purification strategy, was design

关键词： 吖啶酮衍生物   C2v对称性   合成   结构   空穴传输性能  

摘要： 有机半导体材料是有机光电功能材料领域的一个重要分支,设计合成具有高效电荷传输性能的新颖有机化合物,并探索其结构-性质关系,对有机半导体材料的发展具有重要意义。本论文致力于研究π-电子高度离域而分子骨架高度刚性的平面(准)C对称型的低电荷迁移能垒(即低的重组能λ)的稠杂环芳香化合物。具体而言,论文以C对称的吖啶酮为骨架,在其上引入给电子基团,合成了吲哚稠合吖啶酮和苯并噻吩稠合吖啶酮的两个系列的新型有机半导体化合物。本论文共合成了 30余个新化合物,并测试了大部分化合物的晶体结构,研究了它们的光物理-化学性质,制作了部分单晶器件并测试了半导体性能。主要研究内容和结论如下(下文所述目标化合物的结构式列于绪论中的表1-2):1.N-甲基吲哚稠合吖啶酮:合成,结构,分子内质子转移和分子间空穴传输以吖啶酮为起始物,采用Suzuki偶联反应、Cadogan环化反应等首次合成了三对关环位置异构的吲哚稠合吖啶酮目标化合物:1-IAD vs 3-IAD,Br-1-IAD vs Br-3-IAD,1,1’-IAD vs 1,3’-IAD。其中1-位关环产物(1-IAD,Br-1-IAD和1,1’-IAD)的产率较高、分子能量较低。单晶结构测试表明,上述化合物具有良好的分子平面性。含分子内氢键的化合物(1-IAD,Br-1-IAD,1,1’-IAD和1,3’-IAD)的荧光光谱有两个发射波段,表现出激发态分子内质子转移(ESIPT)的特点。DFT理论计算的1,1’-IAD和1,3’-IAD的重组能λ约为0.10 eV,基于两个化合物的单晶场效应晶体管器件的迁移率的初测值分别为1.5×10cmVs和3.9×10cmVs,这表明吲哚稠合吖啶酮化合物具有良好的空穴传输性能和开关性能。2.苯并噻吩稠合的吖啶酮:合成,结构,空穴传输性能以吖啶酮为起始物,采用Suzuki偶联反应、三氟甲磺酸诱导的关环反应以及碘催化关环反应等首次合成了6个N-甲基化和N-乙基化的苯并噻吩稠合吖啶酮目标化合物(BT-AD-1/2,BTS-AD-1/2,BTSO-AD-1 和 BBT-AD-2),并完成其中 4 个化合物的晶体结构测定。研究了N-乙基化目标化合物的能级结构、发光性质和空穴传输性质。这些化合物的吸收峰和发射峰随着π-扩展程度的增加而红移。空穴迁移率的计算结果表明,苯并噻吩稠合吖啶酮系列化合物相对于吲哚稠合吖啶酮系列化合物,空穴迁移能垒更低,分子间相互作用更强,空穴传输性能更好。3.N-乙基卤代吖啶酮和双吲哚稠合吖啶酮:合成,结构和空穴传输性能首次合成了2,7-位卤素取代的吖啶酮(Cl-Et-AD,Br-Et-AD和I-Et-AD)。用Suzuki偶联反应和Cadogan环化反应首次合成了双吲哚稠合吖啶酮Et-IAD。完成了所有化合物的结构测定。可利用不同的结晶溶剂调节Et-IAD晶体中分子堆积方式。不同卤素原子的引入使相应晶体中的分子堆积和固态荧光光谱有显著差异。DFT计算表明,吸电子卤素的引入使分子的LUMO能级降低,有向n-型材料转变的可能。4.两个基于芘的含S阻转异构体:结构和Ag响应研究了两个基于芘的含S阻转异构体(s-BSPPy和a-BSPPy)的单晶结构和光物理性质。探索了两个异构体对金属离子的荧光响应行为,顺式异构体s-BSPPy呈现λ-型激基缔合物的发光特点,加入Ag后,激基缔合物发光淬灭,单体发光增强,因而该化合物可作为Ag的灵敏荧光探针。终上所述,我们设计合成了一类基于吖啶酮骨架的π-扩展有机半导体分子,研究了它们的晶体结构和溶液态及固态的发光,并基于目标化合物的分子结构和晶体结构,进行了空穴传输性能的DFT计算和有机场效应晶体管(OFETs)器件性能测试。本论文探索了基于吖啶酮的新型光电材料及其在OFETs中的应用,得到了诸多有意义的实验结果。

关键词： 氮杂环卡宾   不对称催化   串联反应   α,β-不饱和酰基唑鎓离子   吡咯[3,2-c]喹啉   苄基碳活化  

摘要： 吡咯[3,2-c]喹啉结构作为有机合成的基本框架广泛存在于天然产物和药物分子中,传统合成含此类结构的化学方法步骤繁多,如何通过简单、高效的反应过程一步合成具有多手性中心的吡咯[3,2-c]喹啉结构一直是本领域的研究热点和难点。NHC作为有机小分子催化领域的重要分支,其独特的催化活化模式不仅能够对已有的反应进行高收率及高立体选择性控制,而且能够合成出传统途径无法合成的骨架新颖的化合物。基于NHC催化实现的串联反应不仅能够很好的控制化学选择性、区域选择性而且能够对复杂分子进行高立体选择性控制。中间体α,β-不饱和酰基唑鎓离子对于构建不同环状产物具有独特的作用,本课题利用α-溴代烯醛在NHC催化下发生自身氧化形成α,β-不饱和酰基唑鎓离子和N-Boc保护的邻氨基芳香醛亚胺的苄位碳原子发生串联反应,一步构建具有四个连续手性中心的吡咯[3,2-c]喹啉结构。(1)α,β-不饱和酰基唑鎓离子中间体在NHC催化反应中以亲电试剂形式参与反应,其可通过α,β-不饱和醛和氧化剂、α,β-不饱和酯、α-溴代烯醛等化合物在NHC催化剂的存在下形成,本章主要介绍了近年来在氮杂环卡宾催化下基于α,β-不饱和酰基唑鎓离子中间体的反应的文献综述。(2)本章介绍了本课题的研究目的及意义,基于我们课题组之前报道的关于4-硝基苄位碳的工作,我们设想4-硝基苄位碳的C-H键上的H是否具有足够的酸性,在碱的作用下去质子化形成碳负离子与α,β-不饱和化合物发生共轭加成,因此设计了以α-溴代烯醛与带有4-硝基苄位碳的亚胺为底物的模型反应,并介绍了氮杂环卡宾前体和底物的合成路线。(3)本章首先对建立的模型反应进行条件优化,从催化剂、碱、溶剂、温度、时间等方面进行条件筛选,在得到相对较优的条件下进行底物的普适性探索,能以优异的产率、对映选择性和非对映选择性获得预期产物,并将获得的手性化合物3a用作不对称催化实现了丙酮与isatin的不对称合成。

关键词： 环钯化合物   一锅法   串联反应   嘌呤杂环修饰   β-羟基丁酸-氨基酸类肽   生物活性  

摘要： 对嘌呤杂环化合物进行修饰是小分子激酶抑制剂合成的一个重要方向。本论文以2,6-二氯-7-氮杂嘌呤为母体,利用母核上不同位点的活性差异,以二茂铁亚胺环钯化合物为催化剂,与各种反应子偶联,利用“一锅法”反应模式构筑多种嘧啶嘌呤类衍生物。该“一锅法”交叉偶联反应,大大降低了催化剂用量,减少了合成步骤,开发了一种绿色、环保及原子利用率高的催化合成方法。β-羟基丁酸广泛的存在于动物和人类体内,是重要酮体之一和最普通的微生物降解物,β-羟基丁酸类衍生物在医药领域具有广泛的应用。而氨基酸又是人体的基本结构单元,近几十年,随着多肽药物的研究发展迅猛,数个多肽药物已经成功上市,而这些多肽药物大多是由天然氨基酸组成的,现代医疗中有相当一部分疾病的治疗离不开氨基酸药物的参与。本论文以β-羟基丁酸为研究对象,将β-羟基丁酸与氨基酸结合成一系列类肽化合物,并对这些化合物进行毒理及生物学性质研究。以β-羟基丁酸乙酯为原料,经叔丁基二甲基硅进行保护后水解,得到叔丁基二甲基硅醚β-羟基丁酸,通过优化了缩合剂,与α-氨基酸缩合成β-羟基丁酸氨基酸类二肽,再以β-羟基丁酸氨基酸类二肽为原料合成β-羟基丁酸氨基酸类三肽,以此类推,共合成了65个β-羟基丁酰氨基酸类一到六肽化合物,产物通过1H-NMR、13C-NMR核磁共振波谱和元素分析确定其结构。对部分β-羟基丁酸氨基酸类肽化合物进行了动物和细胞安全评价、减肥、抗癌方面评价。研究表明部分化合物和化合物组合表现出较好的活性和功效,为后期新药、化妆品及食品添加剂领域的研究和开发提供理论依据,在生物医药方面具有潜在的应用前景。

关键词： 杂环化合物   立体选择性   环烷烃   催化氢化   硼酸酯  

摘要： Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6554～6558在合成化学中,顺式硼基取代的环烷烃和饱和杂环化合物通常难以制备.催化氢化是现代合成化学最重要的手段和策略之一,已被广泛应用于医药、农药等功能分子的合成.值得注意的是,以商业易得的(杂)芳基硼酸酯为原料,对不饱和的芳环进行去芳构化催化加氢面临脱硼化副反应,具有一定的挑战性.四川大学化学学院曾小明课题组发展了一类谐二甲基取代的环状单胺基卡宾-铑催化剂,以廉价易得的(杂)芳基硼酸酯为原料,通过去芳构化催化氢化

关键词： 氯代-吲哚   喹啉   喹喔啉   嘧啶   三嗪-[5,6-b]吲哚-3-硫醇  

摘要： 吲哚由于其具有特殊的化学性质与化学结构,是构筑其他重要复杂化合物的基本结构单元,在医药、农药、工业制品、食品及高性能材料等领域具有广泛的应用。大量实验证明氯取代基的存在对于生物活性具有重要的意义,是生物活性的先决条件。因此设计合成结构新颖的含有氯取代基的吲哚骨架杂环化合物是具有一定切实意义的工作。本论文分为四个部分:第一部分,在查阅了相关文献的基础上,对含氯代吲哚骨架的杂环化合物进行综述。第二部分,以7-乙基-吲哚-2,3-二酮1为底物,以磺酰氯为氯代试剂,冰醋酸为溶剂回流条件下得到5-氯-7-乙基-吲哚-2,3-二酮2a,再以2a为原料进行氮上烃基化,得到1-烃基-5-氯-7-乙基-吲哚-2,3-二酮2b-2f。化合物2a-2f分别与邻苯二胺和氨基硫脲反应,以73.2-86.5%的较好收率得到9-氯-7-乙基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉衍生物3a-3f,以43.9-82.7%的收率得到8-氯-6-乙基-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇衍生物3g-3l。第三部分,以5-氯-7-乙基-吲哚-2,3-二酮2a为原料,用水合肼作为还原剂,回流条件下反应得到5-氯-7-乙基吲哚酮4,化合物4经过Vilsmerier-Haack反应,甲酰化得到2,5-二氯-7-乙基-1H-吲哚-3-甲醛5a,乙酰化得到1-(2,5-二氯-7-乙基-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮5b;对化合物5a,5b进行N上烃基化反应,分别得到1-烃基-2,5-二氯-7-乙基-1H-吲哚-3-甲醛6a-6e和1-(2,5-二氯-7-乙基-1-烃基-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮6f-6j,以6a-6j为底物与硝酸胍,KOH为碱,乙醇为溶剂回流条件下反应,以39.6-71.7%的收率得到6-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺类衍生物7a-7j。第四部分,以取代的1-(2-氯-1-烃基-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮6f-6h,6j-6x为底物,与2-氨基二苯甲酮5在以KOH为碱,40%甲醇-水溶液为溶剂,200 W白炽灯光照、加热回流条件下反应,以12.3-49.4%的收率合成18种11-苯基-6H-吲哚并[2,3-b]喹啉类衍生物的8f-8h,8j-8x。化合物8f,8n经X-射线衍射测试得到其空间结构,并对化合物8n表现出的荧光性能进行了一系列测试。本文所合成的目标化合物均为新化合物,并利用红外光谱,核磁共振谱,高分辨质谱对其结构进行了表征,化合物8f,8n经X-射线衍射测试得到其晶体结构。

关键词： 钯催化   碳氢官能团化   氰基   三取代噁唑   β-咔啉   γ-咔啉  

摘要： 近年来,过渡金属催化芳基化合物的碳氢键对氰基参与的加成反应已广泛报道,但大多数的反应产物是氰基提供碳源的无环状的芳基酮类化合物,造成了氮原子流失,不符合原子经济性的基本原则。含氮杂环化合物是重要的有机合成中间体,广泛的存在于天然产物,药物和有机材料中。因此,研究过渡金属催化芳基化合物的碳氢键对氰基参与的加成反应,充分利用氰基的C-N结构单元合成含氮杂环化合物具有重要意义。本论文的主要内容如下:(1)我们发展了钯催化分子间芳基杂环化合物的碳氢键对氰基参与的加成反应,合成了2,4,5-三取代噁唑类化合物。通过对反应条件的优化,以及底物的拓展,以中等到较优的收率合成了一系列官能团化的2,4,5-三取代噁唑类化合物。通过生物活性测试,初步证明该类化合物对HepG2和SMMC-7721肿瘤细胞具有较明显的抑制作用。(2)我们发展了钯催化分子间吲哚的碳氢键对氰基参与的加成反应,合成了β-咔啉和γ-咔啉类化合物。通过对反应条件的优化,以及底物的拓展,以中等到较优的收率合成了一系列官能团化的β-咔啉和γ-咔啉类化合物。

关键词： 脱氢偶联   脱羧偶联   联芳杂环化合物   金属催化  

摘要： 联芳杂环化合物广泛存在于染料、药物、高分子材料、以及天然产物中。杂芳环化合物具有独特的性质,由于杂原子N、O、S的引入,增大了苯环的电子云密度,使得芳环上某些C-H键无需导向基团也易于活化,这为通过C-H键功能化来构建联芳杂环化合物提供了坚实的理论基础。近几年,过渡金属催化的C-H键功能化一直是研究热点,且大多数反应是通过使用Pd、Pt、Rh、Ru、Ir等贵金属催化剂来实现的。而金属钴催化剂以低成本、低毒性和独特的反应机制等优点,使其在过渡金属催化的C-H键功能化从而构建新的C-C键的领域中占有巨大的优势。过渡金属催化的交叉脱氢偶联和交叉脱羧偶联反应遵循了最理想的绿色化学反应策略,理想情况下此类反应的副产物是H2O和CO2,符合绿色和可持续化学理念,因此,对交叉脱氢偶联和交叉脱羧偶联反应的研究,成为了有机化学研究领域最热的课题之一。本文第一章主要概述了联芳杂环类化合物的物理化学性质和广泛的应用价值,介绍了一系列过渡金属催化的联杂芳烃类化合物合成的发展进程。交叉脱氢偶联(CDC)反应,原子利用率高,副产物少,且无需对反应底物进行预官能团化,具有较高的应用价值以及经济效应。近几年来,尽管通过CDC策略构建联芳杂环化合物的方法已有报道,但仍存在着底物范围比较窄,条件比较苛刻等缺点,使得含氮杂环间的交叉脱氢偶联反应研究仍具有一定的探索空间。本文第二章介绍了廉价金属催化的苯并恶唑和苯并噻唑以及苯并恶唑(噻唑)与噻唑之间的交叉脱氢偶联反应研究,以空气中的氧气作为氧化剂,并在醋酸钠的辅助下,实现了通过交叉脱氢偶联方法合成联芳杂环化合物苯并恶唑-苯并噻唑,除此之外,带有不同取代基的苯并噻唑-苯并噻唑和苯并恶唑-苯并恶唑的偶联也可以得到很好的反应效果。另外,该反应避免使用大量重金属盐作为氧化剂,而是利用空气作氧化剂,为设计合成含联芳杂环骨架结构的天然产物提供了一种新的高效方法。过渡金属催化的交叉脱羧偶联在有机合成方法学中是一种常用的方法。至今为止,这一类偶联反应大多使用贵金属催化剂,包括Pd、Ag、Ru、Rh等。虽然Cu、Ni等廉价金属催化剂已受到广泛关注,但扩展低价、低毒性的脱羧偶联反应体系仍具有前瞻性。本文第三章介绍了以富电子类芳基羧酸与苯并杂芳环化合物为反应底物,CoBr2为催化剂的交叉脱羧偶联反应。该反应的关键是氮杂卡宾配体能够抑制Ag促进的脱羧后的自偶联,并辅助CoBr2催化活化碳氢键的过程,从而提高反应产率。与以往文献报道的方法相比,该反应使用的催化剂为廉价低毒的Co(Ⅱ),副产物是二氧化碳和水,此外该方法具有底物适用范围广,官能团容忍性强等特点,为合成含有联芳杂环化合物骨架的药物以及染料提供了一种简便通用的方法。

关键词： 咪唑并杂环化合物   乳腺癌   活性   凋亡  

摘要： 研究了咪唑并杂环化合物的设计、合成及抗乳腺癌活性。以裸鼠作为实验对象,对咪唑并杂环化合物进行设计与合成实验,同时对其抗乳腺癌活性进行验证。结果表明,对其进行活性筛选之后发现,2a、4a、4b、4c的活性相对较好,其中2a具有最强活性,能够促进乳腺癌细胞凋亡;合成12个咪唑并杂环化合物,其中存在3个结构比较新颖的化合物,从中找到4个抗癌活性较好化合物。2a能够促进癌细胞凋亡,其在体内具有较高安全性,具备抗乳腺癌活性。

关键词： 咪唑   杂环   抗癌   凋亡   乳腺癌  

摘要： 目的合成以咪唑并杂环为母体的化合物,并评价抗乳腺癌活性。方法利用甲基N-杂环化合物与脂肪胺的有氧铜催化的卤环化反应合成1a-1e、2a和2b;通过sonogashira偶联反应合成3a;使用suzuki偶联反应合成3b;相应胺与1e的BuchwaldHartwig偶联分别得到4a-4c。通过MTT法测定目标化合物的抗乳腺癌活性和肾毒性。通过Annexin V-FITC/PI试剂盒检测目标化合物对乳腺癌细胞的凋亡诱导作用。通过裸鼠异种移植模型评价2a的体内安全性和有效性:利用SPSS产生随机数字将裸鼠随机分为治疗组与对照组,每组6只。治疗组腹腔注射2a的生理盐水溶液[10 mg/(kg·d)];对照组注射等量生理盐水,持续14 d。实验结束时处死小鼠,取出肿瘤并测量,计算体积。结果通过活性筛选发现4个活性较好的化合物2a、4a、4b和4c。其中2a活性最好,IC_(50)值是9.77±2.32μmol/L,接近阳性对照药物顺铂(IC_(50)=8.96±2.35μmol/L),且肾毒性略小于顺铂(2a的CC_(50)为10.79±0.87μmol/L,顺铂的CC_(50)为8.45±0.68μmol/L)。2a促进乳腺癌细胞发生凋亡。2a在10 mg/(kg·d)的剂量下对小鼠体内肿瘤生长有一定抑制作用,且未引起严重不良反应。结论合成了12个咪唑并杂环化合物,有3个结构新颖的化合物。发现4个抗癌活性较好的化合物。化合物2a以浓度依赖的方式促进sk-br-3细胞凋亡,从而引起细胞死亡。2a在体内具有安全性和一定的抗乳腺癌活性。