关键词： 含氮杂环化合物   绿色催化合成   硝基苯类化合物   苯胺   单甲基化反应  

摘要： 含氮化合物是一类非常重要的化合物，在很多领域都有广泛的应用。例如:其经常作为药物合成的中间体使用，且在农药、染料、香料、生物活性物质、功能性材料的合成中也有重要作用。绿色高效的实现含氮化合物的合成在现代有机合成中具有重要的意义。其中，胺和杂环化合物是含氮化合物的重要存在形式。本论文的研究目的是建立高效的非均相催化体系，以从生物质中可以获得的醇为原料，基于“氢转移”的反应机理，实现苯胺和硝基苯类化合物的单甲基化反应以及吡咯等含氮杂环化合物的合成。反应过程绿色且原子经济性高，水（和氢气）是唯一的副产物。　　由于甲醇脱氢所需的能量比较高，而且单甲基化的胺易于继续发生甲基化生成双甲基化的产物。因此，利用甲醇高选择性的实现胺的单甲基化的反应是具有挑战性的。此外，实现硝基化合物的单甲基化还需要甲醇先将其还原。本论文中合成的铱(Ir)纳米催化剂高效的实现了苯胺和硝基苯的单甲基化反应。当反应温度为170℃，时间为30h，Ir的使用量分别为0.5mol％与1.5mol％时，原料可完全转化，N-甲基苯胺的选择性高达97％。反应体系对多种底物具有适用性，得到的大部分单甲基化胺的选择性在90％以上。催化剂也对多种官能团具有耐受性，包括:-CH3，-OMe，-Cl，-Br，-COOCH3以及吡啶环。催化剂在相对温和的反应条件下催化邻苯二胺和甲醇生成了苯并咪唑和N-甲基苯并咪唑，总的选择性可以达到95％。催化剂的循环稳定性实验证明催化剂可以循环使用4次且没有活性损失，催化剂的结构也没有发生太大变化。　　以1-苯乙醇和乙醇胺的反应为模板反应，N、P改性活性炭负载金属Ir的催化剂在水中实现了对2-苯基吡咯的合成。当反应温度为170℃，反应时间为24h，Ir的使用量为0.5mol％时，1-苯乙醇的转化率为65％，2-苯基吡咯的选择性为80％。催化剂的筛选结果表明，碳载体中杂原子的存在可以对反应起到一定的促进作用，而且载体中含有适当量的杂原子且具备氧化态金属Ir的催化剂对于反应具有更高的活性。最终，S6型N、P功能化的碳载体负载Ir再经过250℃氧化处理后的催化剂(Ir/S6-250-Air)为筛选出的最优催化剂。物理吸附的数据表明，最优的催化剂具备较小的孔直径和较高的比表面积;TEM和XRD分析发现Ir在S6型载体上具有较小的粒径和较好的分散度。拓展底物发现，反应体系对一些醇和氨基醇具有适用性，可以高选择性的催化合成吡咯的衍生物，但是原料的转化率仍需进一步提高。

关键词： 含氮稠杂环化合物   吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮   咪唑并[1,5-a]吡啶   生物活性  

摘要： 近几十年来,随着含氮类化合物的开发应用,含氮稠杂环化合物在化学、药物等领域中占有十分重要的地位。自然界中存在着大量的含氮化合物,如:维生素、生物碱、激素、核酸等[1,2,3],由于其独特的理化性质和生物活性,含氮稠杂环化合物被广泛应用于医药、农药、新型材料等领域,其合成方法逐渐成为现代有机合成的热点研究方向。本论文的工作是应用新型的合成方法,以铜盐及硫粉分别作为反应偶联剂和氧化剂,发展了两种新型高效构建含氮稠杂环化合物的方法。本论文主要工作内容如下:（1）对过渡金属铜诱导偶联构建吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮的反应进行了研究。对反应中铜盐种类、氧化剂、溶剂、温度及投料量进行筛选,得到了最优的反应条件,实现了吡啶并喹唑啉酮化合物的高效合成。研究了反应的机理,结合相关铜诱导双导向C-H活化反应的参考文献和机理反应实验,提出了过渡金属铜诱导构建吡啶并喹唑啉酮结构的可能反应机理。（2）研究了单质硫氧化合成咪唑[1,5-a]并吡啶的反应。在反应条件优化筛选方面,通过对吡啶乙酸乙酯、苄胺、硫粉、溶剂及温度等因素的优化筛选,得到最优反应条件:2-吡啶乙酸乙酯为1.0当量（0.2mmol）、苄胺为1.2当量（0.24mmol）、硫粉为3.0当量（0.6mmol）、1mL DMSO为反应溶剂,在110℃下反应2小时。通过对吡啶乙酸乙酯衍生物和苄胺衍生物的底物扩展,成功合成了29种不同的产物,且最高产率可达92%。发展了一种新型无金属参与的高效构建咪唑并吡啶的方法。（3）通过对比两类含氮稠杂环化合物与姜黄素对酪氨酸酶活性抑制作用的差别,来判断合成的两类含氮稠杂环化合物对酪氨酸酶抑制的生物活性作用的优劣。对两个系列化合物的酪氨酸酶抑制活性测试结果表明,所合成的化合物对酪氨酸酶的抑制活性普遍高于姜黄素。含有吡啶结构的含氮稠杂环化合物具有较强的酪氨酸酶抑制活性,具有进一步研究的价值。

关键词： 钯催化   纤维素基催化材料   碳-氢键活化   串联反应   含氮杂环化合物  

摘要： 含氮杂环化合物是一类非常重要的有机化合物,其广泛存在于自然界和生物体中,是许多天然产物、药物和有机功能分子的核心骨架结构,并且广泛应用于医药、农业、光电功能材料等领域,因此,其合成方法的研究在现代有机合成化学、医药化学和材料化学等领域有着重要的地位。但是由于其具有复杂的结构和丰富的杂原子,使其在人工合成方面依然存在着操作繁杂、条件苛刻和产率低等弊端,因此发展简单高效的合成策略用以合成含氮杂环化合物具有重要研究意义和广阔应用前景。本论文重点研究碳-氢官能化参与的钯催化多芳基化串联反应,不仅成功开发出合成喹诺酮稠合异喹啉、苯并咔唑醌、菲并咪唑稠合喹啉和苯并咪唑稠合菲啶一系列含氮杂环化合物的合成方法,也提出了相应的反应机理,使用钯催化碳—氢官能化的方法不仅简化了反应步骤,提高了反应效率,也拓展了底物的应用范围,实现了原子和步骤经济性。在此基础之上,为了克服钯催化剂价格昂贵和不易回收等弊端,可以使其与其他材料进行复合,纤维素作为广泛存在的天然高分子,具有无毒无害,价格便宜,绿色环保等特点,并广泛应用于材料、医药等热门的研究中。因此,本论文又将钯催化剂固载于纤维素上,合成了可回收再利用的纤维素基催化剂材料,进而催化碳—氢官能化反应合成含氮杂环生物碱,实现了绿色化学的理念。本论文的主要研究内容如下:(1)首先,以底物2-苯基喹诺酮和炔基溴为反应底物,基于钯催化碳-氢键芳基化与N-芳基化偶联反应.“一锅两步法”合成喹诺酮稠合异喹啉类物质。经过反应条件的筛选,得到的优化实验条件如下:先以特戊醇为溶剂,两当量K3PO4作为碱,在110℃下反应24小时生成中间产物后冷却至室温,再加入5 mol%PdCl2催化剂、两当量K2CO3和0.5毫升DMF,并将反应温度提升到160℃反应6小时,即可获得目标产物,产率可达80%。在此标准反应条件下,论文又探究了反应的普适性和局限性,合成得到了 29种多取代的喹诺酮稠合异喹啉类衍生物,并且都能获得良好的收率。在以上研究的基础上,论文提出了相应的反应历程:首先碱作用于喹诺酮,使喹诺酮中的仲胺失去质子,然后与底物炔基溴发生亲核加成反应得到中间产物。零价钯与中间产物进行氧化加成反应生成络合物,络合物在碱的作用下生成七元钯环。最后,七元钯环化合物进行还原消除形成目标产物。该方法具有简单有效、区域选择性高和收率较高等特点,在有机合成研究领域及药物合成等方面具有潜在的应用价值,也为合成新药物以及新材料提供了可靠的理论依据。(2)论文开展2-氨基萘醌和邻二溴苯在钯催化剂作用下发生串联反应生成苯并咔唑醌类化合物的反应研究。通过反应条件的优化来实现“一锅法”多芳基化的反应过程。优化的反应条件是以PdCl2(10 mol%)为催化剂、Xphos(20 mol%)为配体、K2CO3为碱(3.0当量)、DMF为溶剂,在反应温度为160℃条件下反应72小时,即可获得目标产物苯并咔唑醌类物质,产率可达到81%。在此标准反应条件下,论文对底物的适用性和局限性进行研究,证实多种结构的邻二溴苯类化合物都能发生该反应。在此基础上,本论文提出了可能的反应机理,该反应在Pd(0)作用下经过Buchwald-Hartwig胺化反应和分子内碳-氢键芳基化反应,最终得到目标产物,这种Pd催化的串联双芳基化反应在药物化学和材料化学领域具有潜在的应用前景。(3)新型杂多环芳香族化合物在有机光电领域的应用越来越广泛,多环芳香族化合物可以通过改变稠环化合物的共轭长度,可以有效的控制材料的光学和电学性质。本论文利用钯催化碳-氢键活化,在温和的反应条件下以2-苯乙烯基菲并咪唑类化合物和碘苯为原料,通过Heck芳基化和氧化环化串联反应,实现了菲并咪唑类杂环化合物的合成,经过反应条件的优化得到该过程的标准反应条件:催化剂Pd(OAc)2(10 mol%)、Xphos(20 mol%)、碱K2CO3(3.0当量)、溶剂DMF,反应温度为160℃反应72小时,即可获得目标产物,产率可达到91%,并且各种官能团取代的2-苯乙烯基菲并咪唑和碘苯化合物均能发生反应且产率良好,说明此反应具有广泛的底物适应性,然后,论文又对所有产物进行荧光性质的研究,发现产物具有较优异的光学特性。最后,论文通过深入地研究反应历程,提出了可能的反应机理:在二价钯催化下,使反应物先进行Heck反应,再经过氧化胺化生成C-N键合成了菲并咪唑稠和喹啉类杂环化合物,将多种不同碳—氢键的多芳基化反应耦合为串联反应,为合成新型有机荧光材料提供更有效和快速的新途径。(4)为了克服钯催化剂价格昂贵、难以回收等缺点,以简单易得,可再生的纤维素为原料,将其改性后与钯负载合成钯@纤维素催化剂材料。再以2-苯基苯并咪唑和碘苯为反应底物,基于钯催化碳-氢键官能化/分子内胺化反应过程,“一锅法”串联反应合成苯并咪唑稠合菲啶类化合

关键词： 二氯二茂钛   协同催化   Br?nsted酸   苯并杂环  

摘要： 本文以合成1,2-二取代苯并咪唑、1,5-苯二氮卓、苯并噻唑类化合物为目标,结合前期对于茂金属催化相关的研究基础,通过Lewis-Br(?)nsted双酸协同催化策略,设计了一系列以二氯二茂钛为核心、多种有机Br(?)nsted酸为配体进行调节的催化反应,发展了二氯二茂钛协同Br(?)nsted酸催化的高效合成多种苯并氮杂环化合物的方法。通过原位核磁滴定、ESI-MS、X-ray单晶衍射等多种手段对反应机理进行探究,结果表明Br(?)nsted酸通过配位作用对钛金属中心Lewis酸性产生影响,从而揭示了双酸协同催化的作用机制。本论文主要包括以下三部分内容:(1)发展了一种二氯二茂钛协同3-羟基-2-萘甲酸催化醛与邻苯二胺缩合关环制备1,2-二取代苯并咪唑的方法。反应以乙醇为溶剂,仅添加1 mol%的二氯二茂钛和2 mol%3-羟基-2-萘甲酸,在50℃条件下反应一个小时,获得了 17例1,2-二取代苯并咪唑类化合物,产率高达96%。通过机理的研究表明:在该催化体系中原位形成了催化活性物种[Cp2Ti(η2-OC10H6CO2)],并且单晶培养及X-ray单晶衍射证实其分子结构,进一步分析表明反应经历亚胺中间体,二氯二茂钛/3-羟基-2-萘甲酸催化了亚胺中间体与醛生成目标产物的过程。(2)发展了一种二氯二茂钛协同L-苏氨酸催化邻苯二胺和酮缩合关环制备1,5-苯二氮卓的方法。该反应绿色高效,在无溶剂条件下,仅添加2 mol%二氯二茂钛和2mol%L-苏氨酸,在50-70℃条件下反应数小时,成功制备了 14例苯二氮卓类化合物,产率高达100%。相关的机理研究表明:L-苏氨酸在反应过程中能与二氯二茂钛配位,形成催化活性物种[CpTi(C4H7NO3)]+。通过与二氯二茂钛/3-羟基-2-萘甲酸催化体系的对比,发现它们在催化效果上的差异性主要是由于配体Br(?)nsted酸对钛中心Lewis酸性的影响不同造成的。反应经历亚胺中间体,二氯二茂钛/L-苏氨酸主要催化亚胺与酮反应得到最终产物。(3)发展了一种二氯二茂钛协同5-磺基水杨酸催化邻氨基苯硫酚与苯甲醛缩合关环制备苯并噻唑的方法。反应使用乙醇为溶剂在60-70℃条件下,仅需添加1 mol%二氯二茂钛和2 mol%5-磺基水杨酸反应2小时,获得13例产率在68%-95%的苯并噻唑类化合物。通过对Br(?)nsted酸的筛选,分析了苯甲酸、水杨酸、氨基酸及其衍生物的酸性、取代基电子效应对二氯二茂钛催化活性的影响。

关键词： 多组分反应   催化   合成   吡喃衍生物   酞嗪衍生物  

摘要： 近年来,多组分反应(MCRs)作为一种有效的合成方法,由于其良好的原子经济性、产物收率高、节能和环保等优点,被广泛地运用在组合和药物化学中合成多种具有生物活性的杂环化合物。吡喃和酞嗪类化合物具有广泛的生物和药理活性,存在于众多天然产物中。因此,这两类化合物的多组分催化合成方法得到了众多研究者的关注。本文设计以多组分反应体系为基础,研究吡喃和酞嗪衍生物高效、简便、绿色的催化合成方法,并对催化体系进行优化与扩展,具体内容如下:1、无催化剂条件下,乙醇作辅助溶剂,水促进醛、丙二腈和双甲酮/1,3-环己二酮为原料三组分反应,高产率地合成了两种36个2-氨基-3-氰基-4H-吡喃衍生物。调整最佳反应条件,将反应体系拓展到醛、丙二腈和4-羟基香豆素的三组分反应,合成了17个苯并吡喃衍生物。该方法具有反应条件温和、不使用催化剂、底物适用性广、反应和后处理过程简单以及环境友好等优点。所得目标化合物均通过IR、H NMR、C NMR进行结构表征。2、廉价易得的磷酸氢二钾(KHPO·3HO)为催化剂、水和乙醇的混合液为溶剂,应用于芳香醛、丙二腈和邻苯二甲酰肼为原料的三组分反应中,高效地合成了16个酞嗪衍生物,并且大部分产物产率良好。此方法具有催化剂绿色环保、反应条件温和、产物不需要再进行额外的提纯操作就可以得到纯净的化合物等特点。所得部分目标化合物通过IR、H NMR、C NMR进行结构表征。

关键词： 噻二唑并嘧啶酮   2-氨基-1,3,4-噻二唑   吲哚   香豆素   多组分反应  

摘要： 本文论述了通过以2-氨基-1,3,4-噻二唑及其衍生物为底物合成噻二唑类稠杂环化合物的合成方法,整体分四个部分。第一部分,综述了以噻二唑为结构单元的含氮含硫稠合杂环化合物的合成方法及相关化合物的应用前景。第二部分,考察了以2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物与4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,通过Thorpe-Ziegler反应和Pictet-Spengler反应制备[1,3,4]噻二唑并[3,2-α]噻唑并[5’,4’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶酮。第三部分,考察了[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5,7(6H)-二酮与1-甲基吲哚和芳醛的三组份反应。确定了以哌啶和固体酸催化剂Amberlyst-15为催化剂的两步一锅法合成途径。第四部分,考察了2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物与3-溴乙酰基香豆素合成咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑类化合物的缩合反应过程。合成产物结构经过元素分析,红外,核磁共振进行了表征。

关键词： 二氯二茂钛   Br(?)nsted酸   芳香胺   α-酮酯   3-吡咯啉-2-酮   喹啉  

摘要： 氮杂环结构骨架因其独特的生物活性、物理化学性质以及在许多领域的广泛应用而成为有机化学的重要分支之一。通过有效控制反应路径,将简单的起始材料选择性转化为多种杂环结构面临着巨大挑战。本文以前过渡金属配合物Cp2TiCl2为Lewis酸前体,通过配体Br(?)nsted酸及溶剂的协同调控,构建不同的茂钛Lewis酸/Br(?)nsted酸反应体系分别合成五元、六元氮杂环化合物,实现了芳胺与α-酮酯向氮杂环化合物的高效选择性转化。主要内容及取得的结果如下:(1)利用二氯二茂钛Lewis酸前体的可调控性和环戊二烯基独特的亲油属性,通过引入合适的Br(?)nsted酸配体对硝基苯甲酸,发展了一种稳定的金属有机表面活性剂催化剂。该催化剂在水/氯苯乳液体系中高效催化了芳香胺与α-酮酯的反应,成功制备了 3-吡咯啉-2-酮及其衍生物。该方法的建立,成功拓展了廉价易得、对空气和水稳定的二氯二茂钛在乳液催化方面的应用,也为3-吡咯啉-2-酮衍生物的合成提供一种方便、高效、快捷的方法,并利用偏光显微镜、高分辨质谱、X-Ray单晶衍射等现代分析手段对机理进行了初步探究。(2)发展了一种3,5,6-三氯水杨酸协同二氯二茂钛在乙醇/水的绿色体系中催化芳香胺与α-酮酯合成四氢喹啉化合物的方法。该方法无需使用贵金属,避免了催化剂、底物的预合成,为四氢喹啉衍生物的合成提供一种绿色、新颖、有探究价值的策略。通过高分辨质谱及X-Ray单晶衍射分析证实了催化活性物种为[Cp2Ti(OOOC)PhCl3]。(3)发展了一种5-磺基水杨酸协同二氯二茂钛催化芳香胺与α-酮酯合成1,2-二氢喹啉衍生物的方法。该方法反应条件温和、高效、底物适用性良好,成功获得16例1,2-二氢喹啉类化合物,最高收率达95%。机理研究发现,可能的催化活性物种是[Cp2Ti(OOOC)PhSO3H],该物种通过活化α-酮酯来促进分子间脱水缩合,并进一步加速了中间体向目标产物的转化。

关键词： HAS   可见光氧化还原催化   串联成环   含氟杂环化合物  

摘要： 近年来,通过均裂芳环取代(HAS)过程合成杂环类化合物越来越受到科学家们的广泛关注。该方法为构建新的碳-碳以及碳-杂键提供了良好的方法。可见光催化氧化还原反应由于绿色,高效等特点逐渐成为研究的热点之一。利用可见光催化氧化还原反应,经历HAS过程可以高效地合成一些杂环化合物。论文介绍了近年来通过HAS过程合成不同杂环化合物的方法。在此基础上,主要论述了通过可见光催化串联环化反应,开发了两种不同的方法合成含氟杂环化合物。论文的主要内容包括以下两个方面:1.可见光催化炔丙基芳胺串联成环合成含氟喹啉。开发了一种可见光催化下,炔丙基芳胺与含氟的溴代酯通过自由基串联成环合成含氟喹淋类化合物的方法。该反应条件温和,并且底物的适用性也比较广泛。苯环上含有不同取代基团的炔丙基芳胺都能够较好地反应,得到中等至较好收率的产物。通过机理研究,该反应可能经历脱氢芳构化过程。2.可见光催化二芳基乙烯基醚串联成环合成含氟二苯并吡喃。溴代含氟试剂在可见光催化剂作用下产生氟甲基自由基,与二芳基乙烯基醚加成,进而发生串联成环反应合成含氟的二苯并吡喃类化合物。该方法底物的兼容性比较好,芳环上的不同取代基都可以保留。另外,二芳基乙烯基硫醚也能够很好地发生串联成环反应,合成含硫杂环化合物。

关键词： 二苯并七元含氮杂环   高价碘试剂   Hofmann重排   条件筛选   反应机理  

摘要： 二苯并七元含氮杂环化合物是非常重要的一类杂环化合物,具有抗癌、抗炎、抗抑郁、抗菌等生理活性,氯氮平、二苯西平、哌仑西平等重要药物的中间体都含有二苯并七元含氮杂环母核。探索二苯并七元含氮杂环化合物的合成新方法可以为药物化学家提供合成含该片段新分子的方法学选择。由于高价碘试剂的中心碘原子较为缺电子,与富电子的反应物作用后离去产生碳正离子中间体,可以引发一系列氧化重排反应,我们设计了一种由高价碘试剂介导的经Hofmann重排再成环反应制备二苯并七元含氮杂环化合物的新方法。该方法以一系列不同取代基取代的2-(甲基（苯基）氨基)苯甲酰胺为底物,首先对反应温度、高价碘试剂,反应所用碱、反应溶剂等进行筛选,筛选出反应较优条件为:反应温度为冰盐浴、亚碘酰苯介导、氢氧化钾作碱、反应溶剂为甲醇。在较优条件下合成含有不同取代基的二苯并七元含氮杂环化合物,并考察带不同取代基的底物对反应的影响。发现当不带酰胺基部分的苯环上含供电子基时目标产物收率高于其含吸电子基时;当带酰胺基部分苯环上含吸电子基时目标产物收率高于其含供电子基时。所得产物和重要的反应底物经1H NMR、13C NMR、IR、HRMS进行结构确证。除此之外,我们还探究了反应的应用。最后通过进行相关实验验证提出了可能的氧化重排环合反应的机理。

关键词： 含氮杂环   1,2,3-三氮唑   1,3,5-三嗪   异噻唑   噻唑  

摘要： 含氮杂环化合物存在于许多天然产物中,具有广泛的药理和生理活性。它不仅广泛应用于医药、农药领域,在工业、多功能材料等领域也多有应用。同时,因其特殊的性质和结构,各类含氮杂环的构建一直是有机合成化学的研究热点。本论文在分析归纳国内外大量文献的基础上,结合本课题组研究方向开发了一系列简便高效构建1,2,3-三氮唑,1,3,5-三嗪,异噻唑和噻唑类含氮杂环骨架的新方法。本论文主要分为以下四个部分:第一部分主要介绍了近些年来合成1,2,3-三氮唑,1,3,5-三嗪,异噻唑和噻唑类含氮杂环化合物的研究进展。第二部分主要介绍了在空气中室温下,利用Cu(I)催化末端炔、叠氮化合物和芳基硼酸的Click反应构建含氮杂环。在双分子氧的作用下,芳基硼酸氧化中断Click反应体系合成带有不同取代基的C-5芳基化1,2,3-三氮唑。这种方法具有反应绿色高效、条件温和、原料易得、操作简单(反应在敞口试管中进行)、产物高区域选择性的优点。第三部分主要介绍了脒类化合物和卤代二氟烷基化试剂在无机强碱作用下合成一系列对称和非对称的1,3,5-三嗪类化合物。不需要金属催化剂和危险的过氧化物类氧化物的加入,只需在廉价的无机碱作用下断裂卤代二氟烷基化试剂C-X,C-COOEt键,生成二氟卡宾(:CF)进而提供一个新的碳源,与简单的脒类盐酸盐反应构建多个C-N键。第四部分主要介绍了烯胺酯、硫粉和卤代二氟烷基化试剂三组分在不同条件下高效构建C-S/X-N/N-S键的合成异噻唑和噻唑的策略。其创新点是,用尽可能少的步骤进行三组分一锅法反应;选用廉价易得自然界广泛存在的硫粉作为硫化试剂;卤代二氟烷基化试剂提供C-COOEt,所以该方法为合成在天然产物和具有生物活性分子中常见的异噻唑和噻唑提供了有价值的合成途径。