关键词： 杂环化合物   控制合成   天然物   微生物分离   先导化合物   天然产品   生物活性   天然药物  

摘要： 1介绍哌啶和吡咯生物碱是从多样生物活性的植物或微生物分离得到的一类重要天然产品。许多合成或天然药物和先导化合物含有一个或多个哌啶结构,且杂环有不同方式的取代。

关键词： 串联反应   酸-酸催化串联   助剂   杂环  

摘要： 串联反应因其简洁高效而受到越来越多的关注,而酸-酸催化串联反应则是串联反应中的重要研究内容。近年来,通过酸-酸催化串联反应来合成五元或六元杂环化合物取得了长足的发展。但大多数已报道的酸-酸催化串联反应均立足于底物设计策略,底物分子往往需要多步合成,很多步骤需要用到贵金属催化剂。助剂协助的酸-酸催化串联反应具有体系简单、合成效率高的优势。在反应体系中加入小分子助剂,反应底物可以被活化或进一步转化。因此,在助剂协助的酸-酸催化串联反应中,底物往往不需要引入特定的官能团,由一些廉价易得的金属催化剂甚至非金属催化剂代替成本高昂的贵金属催化剂成为了一种可能。本论文通过在反应体系中添加小分子助剂,利用酸-酸催化串联构建了多种五元或六元杂环化合物。以脂肪醛和1,3-二羰基化合物为起始原料,N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为助剂,AlCl3催化作用下,通过Knoevenagel缩合/氧化芳构化串联反应,实现了多取代呋喃衍生物的合成。借助所发展的反应,首次实现了抗菌活性分子HHCA的化学合成。以丙烯醛二聚体和1,3-二羰基化合物为起始原料,在N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为助剂和AlCl3的催化作用下,通过Knoevenagel缩合/氧化芳构化的串联反应,合成了多取代苯并呋喃衍生物。借助所发展的反应,合成了药物分子胺碘酮和苯溴马隆,并由串联反应分离得到的中间体合成了4,5,6,7-四氢苯并呋喃衍生物。以分子I2为Lewis酸催化剂,利用其催化可烯醇化的醛与伯胺之间的缩合环化反应,实现了1,2,5-三取代吡咯衍生物的合成。借助所发展的反应,以α,β-不饱和醛酮和芳香胺为底物,实现了N-芳基取代吡咯衍生物的合成。并利用分离得到的带有缩醛结构的吡咯产物合成了吲哚取代的四氢吲嗪衍生物。以I2催化氨基乙醛缩二乙醇和苯乙醛反应得到的带有缩醛结构的吡咯分子,通过[4+2]环化构建了吲嗪骨架,以类似的[4+2]环化策略,合成了吲哚、萘、吡啶[1,2-a]吲哚、咔唑和苯并噻吩等多种重要的杂环化合物。受第五章工作启发,通过原位生成1,4-亲电/亲核双功能试剂,发展了N-甲基吲哚、苯乙酮和溴乙醛缩二乙醇三组分反应,在Bi（OTf）3的催化作用下,通过酸-酸催化串联过程“一锅法”实现了咔唑分子的合成。利用我们发展的合成方法,合成了在荧光材料领域有重要应用前景的咔唑分子和镇痛消炎药卡洛芬关键中间体。

关键词： 羰基化   替代羰源   杂环化合物   TFben   甲酸  

摘要： 碳基化学是生命的基础,碳元素在自然界中扮演者不可替代的角色,也是生命体中的必需元素。CO气体作为最简单的小分子之一,曾经被一直忽视。上个世纪70年代,Heck报道了第一篇钯催化的羰基化偶联反应,以CO作为羰基的来源,推动了CO气体在羰基化反中的研究和应用。CO气体是我们在科学研究中经常用到的气体,这种气体价格便宜,原子利用率高,特别是在工业中的应用十分广泛。然而,CO气体本身存在很大的缺点:(1)无色无味,泄露不易发现;(2)高毒性,致死率很高;(3)工业应用一般采用高压设备。为此,之后人们开发出了很多替代羰源,比如:Mo(CO),甲酰胺等。我们课题组近几年主要从事替代羰源的研究、开发和应用,甲酸是一种理想羰源,它具有制备简单、存储方便、性质稳定等诸多优点。本论文主要是以甲酸及其衍生物为羰源,通过过渡金属催化来合成杂环化合物,及其无过渡金属催化合成重要有机杂环化合物。现介绍所做工作如下:(1)通过一锅法第一次实现了以甲酸为羰源合成苯并呋喃类化合物,这类反应是以2-(2-碘苯氧基)乙酸甲酯为原料,Pd(OAc)作为催化剂,BuPAd作为配体,该反应操作简单,反应条件温和,分离简便,是合成苯并呋喃类化合物的简便方法之一。(2)首次实现了在Pauson-Khand反应中使用新型固体羰源1,3,5-均三甲酸苯酚酯(TFben)来合成环戊烯酮类杂环化合物。Pauson-Khand反应在合成环戊烯酮类化合物方面有着重要的地位。该反应采用简单易制备的芳基醚类化合物为底物,以Co(CO)作为催化剂,P(Bu)·HBF作为配体,具有非常广泛的官能团兼容性和底物适用性,可以得到良好到优秀的环戊烯酮结构的产物。(3)首次实现了使用新型固体羰源1,3,5-均三甲酸苯酚酯(TFben)来合成1,3-氧硫环戊烷-2-酮类化合物。开发了一种实用、简便合成1,3-氧硫环戊烷-2-酮类化合物的新方法,这里我们不使用过渡金属作为催化剂,避免金属污染,节约实验成本,而采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)来促进反应的发生,并且可以得到非常优秀的分离收率。

关键词： 不对称有机催化   串联反应   半缩醛   硝基烯烃   多元杂环化合物  

摘要： 手性四氢吡喃并呋喃以及异噁唑并呋喃的结构作为一种常见的基本骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和合成药物分子中。此外，该结构也经常被用作多功能的合成砌块来构建其他不同类型的杂环结构。因此，开发一种简单高效的方法来合成手性四氢吡喃并呋喃及异噁唑并呋喃结构，进而得到具有潜在生物活性的化合物具有重要的意义。　　对环状缩醛或者半缩醛进行不对称结构修饰是一种获得多官能团化的含有手性环状缩醛或者半缩醛产物的高效合成策略，通过进一步合成转化能够获得不同类型的杂环化合物。近年来，我们和其他课题组研究发现，环状半缩醛可以直接用于不对称烯胺催化的反应中，从而得到官能团化的含有手性半缩醛的产物，这些产物是合成结构和立体化学多样化分子的重要中间体。虽然关于该合成策略的研究已经取得了许多重要成果，但是依然存在一些不足，其中包括：1）环状半缩醛原料的结构相对简单;2）使用简单的β-硝基苯乙烯作为反应底物，尽管它们也可以转化为结构多样化的产物，但是环状半缩醛经不对称烯胺催化用于和官能团化的硝基烯烃以及α,β-不饱和酮的反应却很少。　　本论文包括两部分内容：1）不对称有机催化结构复杂的环状半缩醛与官能团化的硝基烯烃串联反应合成多元杂环。通过一种简单的方法制备了一系列具有外消旋季碳手性中心的结构复杂的环状半缩醛。以消旋环状半缩醛和官能团化的硝基烯烃为底物，通过不对称有机催化串联反应，开发了一种高立体选择性的合成两个可分离的差向异构体的方法。该过程操作简单并且适用于多种取代的环状半缩醛。此外，反应可以放大到8mmol，产物的产率和立体选择性不受影响。并且对中间体和产物进行了多种结构的修饰和转化。2）以含异噁唑烷结构的半缩醛与α,β-不饱和酮为底物，开发了一条通过不对称有机催化串联反应合成异噁唑并呋喃类骨架化合物的策略，该方法简单高效，具有广泛的底物适应性。

关键词： 钯催化   环加成反应   杂环化学   不对称催化   烯丙基烷基化   季碳中心  

摘要： 杂环作为一类常见的结构单元广泛存在于药物活性分子以及天然产物中,因此对于杂环化合物的高效合成一直是化学工作者们的研究热点。在众多的合成策略中,钯催化的偶极环加成反应能从简单易得的原料出发高效高选择性得到多种复杂产物结构因而在近些年来受到了越来越多的关注。本篇论文对该领域的最新研究成果进行了详细的阐述并通过手性配体的合理设计,可见光诱导过程的引入以及偶极前体的合理选择这三个方面围绕该领域中对于含季碳中心的杂环化合物的不对称合成开展了相关研究。首先,我们利用乙烯基苯并噁嗪酮作为钯稳定偶极中间体的前体,在我们小组所发展的新型手性P,S配体的调控下,原位产生的1,4-偶极体能与连有两个不同吸电子基的缺电子烯烃发生[4+2]环加成反应,高效高立体选择性地合成一系列含有三个连续手性中心包括一个季碳中心的四氢喹啉骨架。同时,控制实验表明手性硫醚骨架是实现立体诱导的关键,而亚磷酰胺结构是配体具有催化活性的核心。此外,我们还借助二维核磁和DFT计算提出了可能的立体诱导模型并对反应的高非对映选择性做出了合理的解释。随后,我们将可见光促进的Wolff重排过程引入钯催化的偶极环加成反应中。以简单易得的α-重氮酮作为起始原料在可见光照射下经过Wolff重排原位生成烯酮活性中间体,随后烯酮作为亲偶极体与乙烯基苯并噁嗪酮在钯催化作用下发生环化反应,在手性P,S配体作为最优配体的条件下成功构建含有全碳季碳中心的喹啉酮类产物。为了对该反应进行深入研究,我们首先测定了α-重氮酮的紫外可见吸收光谱以证明反应是一个可见光活化过程,随后通过开关灯实验以及核磁实验成功追踪反应进程。此外,我们还开展了α-重氮酮以及烯酮的分解实验和控制实验并对反应实现高化学选择性的原因进行了解释。不仅如此,利用我们小组自主设计的可见光流动反应装置我们还成功实现了光反应的放大量实验,在太阳光照射下反应能顺利放大至克级规模且收率和立体选择性不受影响。最后,我们尝试将碳酸乙烯亚乙酯作为偶极前体应用于可见光促进Wolff重排与钯催化偶极环加成的序列反应中。值得一提的是,碳酸乙烯亚乙酯在体系中原位生成的钯稳定的偶极体会作为1,5-偶极子参与到[5+2]环加成反应并以高达99%的收率和92%的对映选择性合成多种含有全碳季碳中心的七元环内酯化合物。不仅如此,我们还借助非线性效应实验和对钯络合物的ESI-MS分析实验对反应的机理进行了初步的研究并根据产物的绝对构型提出了可能的过渡态。

关键词： 杂环化学   罗丹宁   1,5-苯并硫氮(?)   喹啉   人血清白蛋白   荧光传感器   微管蛋白抑制剂  

摘要： 随着多组分反应(一锅法)、偶联反应、环化/环加成反应等现代合成新技术的不断发展,越来越多的新杂环化合物被报道。有机杂环化合物已是目前有机化合物中数目最多的一类化合物,而杂环化学也成为有机化学中最受关注的研究领域之一。含S、N杂环化合物在杂环化合物中占有非常重要的位置,广泛存在于天然产物、药物分子及染料的基本骨架中,拥有多种生物活性。其中1,5-苯并硫氮杂草和罗丹宁分别是七元、五元含S、N杂环,都具有多种药理作用,是药物研发中常用的分子砌块。而喹啉则是苯并六元含N杂环,具备优越的光物理性质,常作为荧光团被广泛应用于荧光传感器领域。在此基础上,本课题分别研究含硫氮杂环化合物在化学生物学(人血清白蛋白(HSA)小分子荧光传感器)、药物发现(微管蛋白(Tubulin)抑制剂)两方面的应用。因此本课题主要分为两部分,简述如下:1、含罗丹宁结构的喹啉类HSA荧光传感器的设计、合成及其应用HSA是人血浆中含量最丰富的转运蛋白,参与人体内的许多生理病理过程,在临床上作为辅助用药被广泛使用,因此也被称为“黄金救命药”。同时,它在不同体液中的异常水平是多种疾病的诊断标志,在疾病的临床预诊断中发挥着重要作用。此外,与HSA结构相似、功能不同的牛血清白蛋白(BSA)常被用作HSA的替代品,两者的滥用会对患者造成致命的伤害,而且将两者明显区分开来是一项大的挑战。因此准确检测各类体液中的HSA具有极其重要的临床意义。基于罗丹宁、喹啉、1,8-萘二甲酰亚胺等杂环的独特性质,我们设计并合成了4个荧光传感器分子NJUP1-NJUP4,其中化合物NJUP1表现出最优的选择性,能够明显区分HSA与BSA,并不受蛋白质、糖类、氨基酸、离子等其他分子的干扰。传感器NJUP1对HSA的检测限(LOD)为1.23μg/mL(18.1nM),且在0-1.0 mg/mL范围内荧光强度呈线性增长,满足人血清样品中HSA的检测要求。随后一系列的实验证明NJUP1结合在HSA上的结构域Ⅱa(位点SudlowⅠ),即华法林(Warfarin)结合位点。此外,传感器NJUP1被成功应用于大鼠尿液、人血清样品中HSA的检测,为HSA的临床预诊断提供了一种潜在的方法。2、1,5-苯并硫氮杂草类tubulin抑制剂的设计、合成及生物活性评价目前癌症仍然是人类的主要死因之一,而开发新的抗癌药物也成为药物研发中的热点。微管(MTs)在真核细胞的分裂等许多过程中都起着至关重要的作用,因此MTs/tubulin是抗癌药物研究中最常用的靶点之一。尤其是作用于秋水仙碱(Colchicine)结合位点(CBS)的微管抑制剂(MTI),是近年来备受关注的抑制剂之一,比如CA-4类似物。基于CA-4类似物的三个重要结构单元及1,5-苯并硫氮杂草骨架的多种药理活性,我们保留3,4,5-三甲氧基苯基(TMP)的优势结构并引入七元杂环1,5-苯并硫氮杂(?),设计、筛选并合成了2个系列共36个化合物。通过1H-NMR、13C-NMR、HR-MS等分析仪器对全部化合物的分子结构进行表征及鉴定,并对目标化合物的生物活性进行初步评价。研究结果表明大多数化合物具有一定的抑制作用,其中D08是最优化合物,对HeLa细胞、MCF-7细胞、HT29细胞、A549细胞的IC50分别为1.38±0.12μM、1.47±0.03μM、1.52±0.07μM、53.44±0.15μM,接近于阳性对照秋水仙素。细胞凋亡及细胞周期实验表明化合物D08能够以时间和剂量依赖的方式诱导MCF-7细胞凋亡,并引起MCF-7细胞周期阻滞在G2/M期。此外,分子对接模拟结果也显现出D08与tubulin通过氢键等多种作用力相互结合。因此含1,5-苯并硫氮杂(?)骨架的CA-4类似物是潜在的tubulin抑制剂,可进一步进行结构修饰以提高其生物活性。总而言之,本研究基于罗丹宁和1,5-苯并硫氮杂草两种硫氮杂环,为开发用于HSA临床预诊断的传感器提供了结构设计基础,也为发展新型CA-4类似物提供了新的设计思路,具有广阔的发展应用前景。

关键词： 杂环并苯化合物   C2-对称   喹啉   吡唑   Suzuki偶联   HOMO-LUMO  

摘要： 目前有机功能材料吸引了越来越多的关注,其中阶梯型并苯类稠环芳香化合物作为性能良好的半导体材料,已被广泛应用于有机场效应晶体管(OFETs),有机发光二级管(OLEDs)等多类光电器件的开发当中。并苯类稠环化合物中引入如氮原子、氧原子等杂原子既能提高材料的溶解性与可加工性,又能增强其发光效应,这均使得相应材料具有更广阔的应用前景。本文设计合成了系列杂环并苯类化合物,同时对相关化合物的基础光电性能进行表征。论文第一部分是3,3'-二甲氧基-8,8'-二取代-8 H,8'H-4,4'-二苯并[f]吡唑并[3,4-b]喹啉衍生物的合成与研究。以2-萘酚为原料,经由三氯化铁催化氧化得外消旋联萘酚,并通过硝化、甲基化、还原等多步反应合成了2,2'-二甲氧基-[1,1'-联萘]-6,6'-二胺。后者与醋酐反应转换为酰胺后用Meth-Cohn法合成关键中间体3,3'-二氯-8,8'-二甲氧基-[7,7'-二苯并[f]喹啉]-2,2'-二甲醛。将醛基用乙二醇转换为缩醛后经由芳香亲核取代引入肼基,酸性条件下脱保护并环合成3,3'-二甲氧基-8 H,8'H-4,4'-二苯并[f]吡唑并[3,4-b]喹啉化合物,最后通过与不同的溴代烷烃反应完成系列3,3'-二甲氧基-8,8'-二取代-8 H,8'H-4,4'-二苯并[f]吡唑并[3,4-b]喹啉衍生物的合成。同时通过氧化还原电位与高斯模拟预测了相应化合物的前线轨道能级,根据荧光发射相关数据推测系列化合物或可作为OLED蓝光材料得到应用。论文第二部分是3,11-二芳基二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃的合成与研究。以外消旋联萘酚为原料在6,6’位引入溴代基团,对甲苯磺酸催化脱水得关键中间体3,11-二溴代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃。后通过Suzuki偶联得15个芳基取代的二萘并呋喃衍生物;另外5个化合物通过先将关键中间体3,11-二溴代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃与联硼酸频那醇酯反应生成二硼酸酯取代化合物,后Suzuki偶联的方式制得。氧化还原电位与高斯模拟计算可知类似化合物具有与Au功函数相近的HOMO能级,或可应用于OFET领域。论文第三部分是6,12-二取代-[2',1':2,3]二苯并呋喃并[5,4-i]菲啶与6,7-二取代二苯并噻二唑[3,4-f][2,9]菲罗啉衍生物的合成。其中6,12-二取代-[2',1':2,3]二苯并呋喃并[5,4-i]菲啶的合成以上述关键中间体3,11-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃为原料,钯催化Suzuki偶联得到二苯胺取代二萘并呋喃化合物。后者与酰氯反应转换为酰胺后利用Bischler-Napieralski反应合成终产物6,12-二取代-[2',1':2,3]二苯并呋喃并[5,4-i]菲啶。6,7-二取代二苯并噻二唑[3,4-f][2,9]菲罗啉衍生物的合成则是以邻二苯胺为原料,环合溴代得4,7-二溴苯并[2,1,3]噻二唑,后与联硼酸频那醇酯反应生成二硼酸酯取代化合物,钯催化Suzuki偶联得二苯胺取代二萘并呋喃化合物。后者与酰氯反应转换为酰胺后用Bischler-Napieralski反应合成终产物6,12-二取代-[2',1':2,3]二苯并呋喃并[5,4-i]菲啶。两部分化合物均具有与ITO材料相匹配的HOMO能级与较强的荧光发射,或可作为OLED空穴传输材料得到应用。

关键词： 无金属催化   多取代吲哚和喹啉化合物   苯醌   吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物   联烯  

摘要： 氮杂环衍生物常常作为药物活性分子的核心骨架,其广泛存在于天然产物结构中。其在有机功能材料、生物化学、医药和农药等领域中有着越来越广泛的应用。其中多取代吲哚、喹啉类化合物和吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物是不可或缺的重要有机化合物,已经引起了广大学者们的极大兴趣。联烯在有机化学的不对称合成领域中常作为一种至关重要的不饱和合成砌块,该结构存在于自然界许多天然产物中,联烯的轴手性有利于生成目标产物。因此联烯的官能团化也成为了广大化学家们的研究热点之一。有机氮杂环化合物和联烯官能团化一直以来受到广泛关注,近年来相继报道了一系列新的合成策略。本文基于课题组先前在杂环化学及相关方法学的研究基础上,主要介绍了三氟甲磺酸催化多取代2-酯基吲哚与喹啉化合物的合成方法研究,新型螺环化的吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物的合成方法研究以及联烯三氟甲磺基官能团化的合成方法研究,主要包括以下三个部分:第一部分:三氟甲磺酸催化多取代的2-酯基吲哚与喹啉化合物的合成方法研究我们用2-（1-苯乙烯基）苯胺和丁炔二酸二甲酯通过迈克尔加成和分子内环化串联合成多取代的2-酯基吲哚与喹啉化合物。在该反应中,我们使用三氟甲磺酸与醋酸钯作为催化剂,调控C=C键与C≡C键的断裂,从而得到相应的吲哚和喹啉目标产物,而且目标产物具有较高的产率和良好的底物兼容性。第二部分:一种新型螺环化的吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物的研究进展吡咯并[1,2-a]喹喔啉是一类不可或缺的重要有机化合物,广泛应用于生物化学,有机化学和功能材料等领域。在该反应中,我们报道了一种以1-（2-氨基苯基）吡咯和对苯醌或环酮为底物,通过亚胺中间体,亲核取代等过程合成新型螺环化的吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物的方法。第三部分:关于联烯三氟甲磺酰基化的研究进展我们用联烯和三氟甲烷磺酰氯合成烯丙基型三氟甲磺酰基化合物。该反应具有无催化剂添加和底物简便易得等优点。TEMPO,BHT捕获剂验证该反应是一个自由基过程。目前,用三氟甲烷磺酰氯和亚磷酸二乙酯体系,经过自由基路径合成相关化合物尚未有过报道。该反应对底物具有很好的兼容性,且具有较高产率。

关键词： N-磺酰基-1,2,3-三唑   Rh2(oct)4   杂环化合物   金属卡宾  

摘要： 杂环化合物大多是具有生物活性的天然产物、药物分子及功能性材料的骨架结构,以其独特的性质广泛应用于医药、农药、功能材料等领域。因此寻找简单、高效的杂环化合物合成方法一直是有机合成领域研究的热点。N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物作为一种新型含氮金属卡宾前体,能发生各种有用的转化,如:环丙化、X-H键插入、1,2-烷基迁移、[2,3]-σ重排以及基于金属碳烯固有性质相关的其他新型反应,为快速构建结构复杂、多样的杂环化合物开辟了新的途径。本课题在绿色化学和可持续化学思想指导下,以原子经济、高官能团耐受、保护基团参与最少及环境友好为原则,设计构建了一条以N-磺酰基-1,2,3-三唑衍生物为底物,Rh2(oct)4催化其发生分子内环加成反应的合成路线,并得到了一系列新型杂环化合物。对该反应的产率、底物范围及其耐受性进行研究发现:无论取代基的电子性质如何,该反应都具有良好的产率及底物耐受性;但当取代基位置不同时会明显影响该反应的产率。本课题合成的新型杂环化合物含有咕吨和吲哚两种骨架结构,其在医药及功能材料方面具有巨大的潜在应用价值。

关键词： 碘   咪唑并[1,2-a]吡啶   苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑  

摘要： 咪唑并[1,2-a]吡啶是一类重要的含氮稠环化合物,广泛存在于天然产物中,由于其结构稳定、易得,而成为多种药物分子的核心骨架。功能化后的产物,特别是C-3位氧代的咪唑并[1,2-a]吡啶常具有显著的生物活性而被广泛应用于新药研发领域。因此,寻找咪唑并吡啶类稠杂环化合物的简洁、高效、绿色合成方法,依然具有重要的实际意义。另外,单质碘作为有机合成中结构最简单、且低毒、低成本的试剂,其促进的有机转化在近年来受到越来越多的关注。本文中,我们建立了一种在单质碘的作用下,以2-苯氧基苯乙酮、2-氨基吡啶或2-氨基苯并噻唑为起始原料,直接构建咪唑并[1,2-a]吡啶和苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑骨架的方法。该方法无需金属催化剂,操作简单,高效,对环境友好,底物适用范围宽,体系简单易处理。通过对反应溶剂、温度、催化剂、添加剂种类及其用量等条件的优化,最终高效合成了两个系列的74个化合物,其中67个为未见文献报道的新化合物。其结构均经NMR以及HRMS等的鉴定。并提出了碘参与的、无金属催化条件下构建咪唑并[1,2-a]吡啶和苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物可能的反应机理。