关键词： 苯并硒唑   苯并硒吩   硒粉   串联环化反应  

摘要： 含硒五元杂环化合物,特别是苯并硒唑和苯并硒吩,是一类重要的有机硒化物,其独特的骨架广泛存在于天然产物、药物分子及功能性材料中。Bayoumy等化学家已证实,合成的某些有机含硒化合物与天然含硒化合物相比有着更强的生物活性,更好的生物体相容性,且毒性更低。基于苯并硒唑和苯并硒吩类衍生物在药学和功能性材料等方面存在的潜在应用价值和广阔发展前景,因此寻找高效、简单的合成方法来构建苯并硒唑和苯并硒吩类化合物一直是化学研究工作者们关注的热点。本论文在概述和分析近年来苯并硒唑和苯并硒吩类衍生物研究进展的基础上,分别开发了一种原料简单易得,反应条件温和的方法来高效地合成苯并硒唑和苯并硒吩类化合物。论文研究内容主要包含三章:第一章:总结概述近年来合成含硒五元杂环化合物苯并硒唑和苯并硒吩的研究进展。第二章:在无金属催化剂条件下,通过简单易得的2-萘胺/1-萘胺、取代甲醛与硒粉发生串联环化反应得到2-芳基苯并硒唑类化合物。该反应的优点是应用三组分“一锅法”,以廉价易得、低毒且稳定的硒粉作为硒源,通过自由基策略成功构建C-N/C-Se键,实现了2-芳基苯并硒唑的一步合成。第三章:在无金属催化剂条件下,分别以1,3-二取代-1-丁烯和2,4-二苯基噻吩为原料,与硒粉发生自由基串联环化反应合成了2-苯基苯并[b]硒代[3,2-d]硒吩和2-苯基苯并[4,5]硒代[2,3-b]噻吩及其衍生物。该反应通过C(sp)-H功能化以及C-Se键的多次构建为苯并硒代硒吩和苯并硒代噻吩类化合物的合成开辟了一条新的路径。

关键词： 杂环化合物   C-H活化   过渡金属催化   串联反应   中环化合物  

摘要： 杂环不仅是天然产物的重要结构单元，而且是大部分医药和生物活性分子的核心骨架。所以探寻其简便高效的合成方法成为很多科研工作者的兴趣所在。其中，过渡金属催化的碳氢键活化在过去的几十年取得了长足发展，已经成为高效合成杂环化合物的重要策略之一。本论文首先综述了相关领域的最新研究进展;其次，在课题组工作的基础上，通过控制反应条件，发展了一种铑催化重氮化合物参与的异喹啉二酮和苯并吡喃酮类化合物的选择性合成方法;最后，发展了一种钯催化中环化合物吖庚因类衍生物的合成方法。具体内容如下：　　1.发展了[Cp*RhCl2]2催化N-磺酰基苯甲酰胺和丙二酸二乙酯重氮环化反应，合成一系列异喹啉二酮类化合物。该反应经历了C(sp2)-H活化、C-N环化以及脱羧的串联历程，操作简单，底物普适性较好。值得提出的是，应用该合成方法，从市售简单原料出发实现了蛋白酶选择性抑制剂TDP2衍生物的全合成;另外，经过条件修饰，以酮式重氮为底物，实现了C-H活化/C-O环化串联反应，合成得到苯并吡喃酮类化合物。该反应底物普适性好且条件温和，除催化剂外不需要其他任何添加剂。该研究为合成异喹啉二酮和苯并吡喃酮类化合物提供了一种简便高效的方法。　　2.研究了[Pd(PPh3)2]Cl2催化N-取代吲哚开环/重排串联反应，成功构建吖庚因环。研究发现，六氟锑酸银在该转化中起到决定性作用，无AgSbF6的条件下，反应不能进行;另外，苯乙烯作为添加剂也起到关键性作用，不加苯乙烯时，反应效率大大降低。该合成方法条件温和，操作简单，底物普适性好。该方法不仅可以实现两分子N-喹啉吲哚的自身反应，其他N-取代吲哚甚至NH吲哚也可以和N-喹啉吲哚进行交叉反应以较好的收率获得相应的产物。另外，我们还对该反应的机理开展了相关验证试验。该研究为合成吖庚因类衍生物提供了一种环境友好、收率可观的方法。

关键词： 绿色化学   光催化   含氮杂环化合物  

摘要： 与传统合成方法相比,可见光诱导的有机反应满足反应条件温和,操作简单和环境友好的要求。此外,可见光是一种很容易获得的光源,因此它在科学和工业上有很好的应用前景。“一锅法”反应同分步法相比,反应无需中间体的分离,在避免原料浪费的同时节省了反应时间。我们根据光催化反应中使用的催化剂种类对近年来可见光催化的反应进行了综述,随后对光催化的三、四、五、六元含氮杂环化合物进行了总结。在此基础上结合光催化和一锅反应的优势,合成了一些重要的含氮杂环化合物。论文第二章研究了一种简单高效的策略用于合成功能化的2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类衍生物。2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类化合物因为在天然产物,药物,农药等领域具有的良好生物学特性而备受关注。它们可以用作抗菌药,抗氧化剂,抗真菌药,抗癌药,和抗溃疡药。我们遵循“绿色化学”的理念,利用光催化,在环境友好的溶剂中以靛红,丙二腈,氰基丙酮为原料通过三组分一锅反应合成2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类衍生物。论文第三章研究了可见光催化的靛红,链状β-二羰基化合物和丙二腈为原料的三组分反应,通过对反应所用光源,溶剂,催化剂,催化剂用量等反应条件的优化,探索发现了最佳反应条件:绿色LED光做光源,EL/H2O（3:2）作为溶剂,0.02 mmol曙红Y为催化剂,靛红,链状β-二羰基化合物和丙二腈为原料的三组分一锅反应合成2-氨基-4H-吡喃衍生物。论文第四章在研究了一种经济高效合成1,4-二氢吡啶衍生物的新方法。该反应在10W白色LED光照射下反应4小时,一系列芳香醛,芳香胺,丙二腈,丁炔二酸二乙酯为原料,乳酸乙酯/水（3:2）为溶剂,四组分一锅反应生成1,4-二氢吡啶衍生物。该方法具有条件温和,操作简便,底物范围广的优点。论文共合成了98个化合物,全部通过IR、1H NMR、13C NMR以及质谱对其结构进行了分析鉴定。

关键词： 串联环化   二氟甲氧基化   三氟甲硫醇化   氮杂环化合物  

摘要： 含氟化合物是天然产物和现代医药、农药的重要组成部分。如何将含氟基团引入有机小分子,从而挖掘它们的潜在应用价值,一直是几代化学科研工作者追逐的热点。从最初使用含氟无机盐构建C-F键,到各种新型氟试剂的开发应用构建,各种新颖高效构建C-F键的方法相继被报道。其中,利用有机小分子的串联反应在合成含-F、-SCF3、-OCF2H等基团的化合物方面显得尤为出色。通过小分子串联可以大大减少反应步骤、减少试剂用量,并且操作更为简单,可直接对化合物进行部分官能团修饰。含氟苯并噻唑和吡啶骨架的化合物在医药和农药方面有着非常广泛应用。比如,邻位氟化的2-芳基苯并噻唑类衍生物对胃癌细胞起生物学调控作用—含氟吡啶环的药物分子氟啶酸（Flumark）,是一种抗菌类药物,可用于治疗支气管、尿路、肺等部位的感染。含氟吡啶单元的农药分子氟吡甲禾灵（Haloxyfopmethyl）可抑制一些特定草类脂肪酸的合成,是一种大豆、棉花、花生等农作物有效的选择性除草剂。因此,合成含氟苯并噻唑和吡啶骨架的氮杂环化合物非常有意义。基于目前本课题组对苯并噻唑邻位官能团化反应以及1,3-烯炔化合物串联环化反应的研究,本文主要通过串联反应对两种底物引入氟化基团展开研究。本文第一章主要介绍了二氟甲基化氟试剂的反应研究进展和直接三氟甲硫基化反应的研究进展。第二章介绍了使用ICF2COOEt作为二氟甲基源,与苯硫酚、邻羟基苯甲醛三组分串联实现2-芳基苯并噻唑邻位的二氟甲氧化反应,可以高产率得到邻位二氟甲氧基-2-芳基苯并噻唑衍生物,该反应官能团兼容性很好,吸电子取代基比供电子产率高。对于反应的机理,我们推测了两种途径,一种是氧化缩合亲核取代机理,另一种是二氟卡宾机理。并且我们使用了MTT测定法对其抗肿瘤活性进行了常规筛选。初步结果表明,某些化合物对人卵巢癌细胞（SKOV3）表现出良好的抑制作用。第三章介绍了以AgSCF3作为三氟甲硫基源,K2S2O8为氧化剂,CuF2为催化剂,通过加入S-phos配体成功实现了1,3-烯炔叠氮化合物的串联环化三氟甲硫醇化反应,合成了一系列含-SCF3的吡啶类化合物。该反应官能团适范围广,产物收率中等至良好。经过机理验证实验结果证明,该反应可能历经一个亲电取代自由基加成的过程。

关键词： 吲哚   铜催化   氧化偶联反应   单电子转移   金属插入   稠环化合物  

摘要： 吲哚及含吲哚骨架的衍生物是一类非常重要的有机化合物,广泛存在于天然产物和多种生物活性的药物中间体中,是药物分子和天然产物中最常见的结构单元。近年来,吲哚母核直接官能化一直是绿色合成催化的研究热点。因此,含吲哚骨架衍生物的合成和结构修饰也得到了重要发展,特别是过渡金属催化的吲哚类化合物的研究。在本论文中,我们发展了铜催化吲哚类化合物氧化偶联反应的研究,通过简便的操作,在温和、绿色的反应条件下,经过一步反应即可构建C-N键以合成新型含吲哚骨架的杂环化合物。其次,以多取代的吲哚为氧化偶联反应的底物,以过硫酸钠为氧化剂,在铜催化条件下成功合成含吲哚骨架的多元稠环化合物,避免了传统合成方法中使用有毒性的氧化剂、原料复杂、条件苛刻等弊端。本论文主要包含以下两部分研究内容:1:单电子转移引发铜催化吲哚类化合物的C-N成键我们发展了一种吲哚和吩噻嗪衍生物之间的绿色高效C-H/N-H氧化胺化反应方法。该方法可以在温和条件下通过Cu(I)/空气体系实现。在优化条件下,一系列吲哚衍生物和吩噻嗪以良好或优异的产率得到了胺化产物。机理研究表明,吲哚和吩噻嗪都可以通过单电子转移被铜(II)氧化,然后通过交叉偶联完成转化。同时,该方法也为吩噻嗪作为氮源进行C-N键形成反应开辟了新的路径。2:铜催化吲哚类化合物氧化偶联反应合成稠环化合物我们发展了一种基于Cu(II)催化多取代吲哚合成稠环化合物的策略。该策略利用金属铜与多取代吲哚的3位发生相互作用实现金属铜的插入并与体系中的3-芳基吲哚发生氧化偶联反应生成多取代稠环吲哚化合物。同时,该策略避免了常规方法使用复杂底物及有毒有害催化剂等弊端,符合绿色合成催化和可持续化学的发展目标,为合成稠环化合物提供了一条简单、绿色、高效的途径。

关键词： 杂环化合物   合成芳环   应用  

摘要： 目的:杂环化合物作为一种化合物,自从一个多世纪前发现以来,在科技进步和化学不断地发展的背景下,越来越多的杂环化合物被发现,并且这些杂环化合物的应用范围不断的在扩大,甚至在各个方面都有杂环化合物的踪影.杂环化合物是化学史上的一个重大的发现,最近这几十年来,有机物中的杂环化合物的比例在逐渐的增大,数目也在不断的增加,种类丰富多样,越来越多的科研人员去研究杂环化合物的成分,并且应用到生产生活中,为人们的生产生活带来了极大的便利.本文介绍了杂环化合物的概念,并且就杂环化合物在生产生活各方面的应用做了分析说明.

关键词： 杂环化合物   控制合成   天然物   微生物分离   先导化合物   天然产品   生物活性   天然药物  

摘要： 1介绍哌啶和吡咯生物碱是从多样生物活性的植物或微生物分离得到的一类重要天然产品。许多合成或天然药物和先导化合物含有一个或多个哌啶结构,且杂环有不同方式的取代。

关键词： 羰基化   替代羰源   杂环化合物   TFben   甲酸  

摘要： 碳基化学是生命的基础,碳元素在自然界中扮演者不可替代的角色,也是生命体中的必需元素。CO气体作为最简单的小分子之一,曾经被一直忽视。上个世纪70年代,Heck报道了第一篇钯催化的羰基化偶联反应,以CO作为羰基的来源,推动了CO气体在羰基化反中的研究和应用。CO气体是我们在科学研究中经常用到的气体,这种气体价格便宜,原子利用率高,特别是在工业中的应用十分广泛。然而,CO气体本身存在很大的缺点:（1）无色无味,泄露不易发现;（2）高毒性,致死率很高;（3）工业应用一般采用高压设备。为此,之后人们开发出了很多替代羰源,比如:Mo（CO）6,甲酰胺等。我们课题组近几年主要从事替代羰源的研究、开发和应用,甲酸是一种理想羰源,它具有制备简单、存储方便、性质稳定等诸多优点。本论文主要是以甲酸及其衍生物为羰源,通过过渡金属催化来合成杂环化合物,及其无过渡金属催化合成重要有机杂环化合物。现介绍所做工作如下:（1）通过一锅法第一次实现了以甲酸为羰源合成苯并呋喃类化合物,这类反应是以2-（2-碘苯氧基）乙酸甲酯为原料,Pd（OAc）2作为催化剂,BuPAd2作为配体,该反应操作简单,反应条件温和,分离简便,是合成苯并呋喃类化合物的简便方法之一。（2）首次实现了在Pauson-Khand反应中使用新型固体羰源1,3,5-均三甲酸苯酚酯（TFben）来合成环戊烯酮类杂环化合物。Pauson-Khand反应在合成环戊烯酮类化合物方面有着重要的地位。该反应采用简单易制备的芳基醚类化合物为底物,以Co2（CO）8作为催化剂,P（~tBu）3·HBF4作为配体,具有非常广泛的官能团兼容性和底物适用性,可以得到良好到优秀的环戊烯酮结构的产物。（3）首次实现了使用新型固体羰源1,3,5-均三甲酸苯酚酯（TFben）来合成1,3-氧硫环戊烷-2-酮类化合物。开发了一种实用、简便合成1,3-氧硫环戊烷-2-酮类化合物的新方法,这里我们不使用过渡金属作为催化剂,避免金属污染,节约实验成本,而采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）来促进反应的发生,并且可以得到非常优秀的分离收率。

关键词： 钯催化   环加成反应   杂环化学   不对称催化   烯丙基烷基化   季碳中心  

摘要： 杂环作为一类常见的结构单元广泛存在于药物活性分子以及天然产物中,因此对于杂环化合物的高效合成一直是化学工作者们的研究热点。在众多的合成策略中,钯催化的偶极环加成反应能从简单易得的原料出发高效高选择性得到多种复杂产物结构因而在近些年来受到了越来越多的关注。本篇论文对该领域的最新研究成果进行了详细的阐述并通过手性配体的合理设计,可见光诱导过程的引入以及偶极前体的合理选择这三个方面围绕该领域中对于含季碳中心的杂环化合物的不对称合成开展了相关研究。首先,我们利用乙烯基苯并噁嗪酮作为钯稳定偶极中间体的前体,在我们小组所发展的新型手性P,S配体的调控下,原位产生的1,4-偶极体能与连有两个不同吸电子基的缺电子烯烃发生[4+2]环加成反应,高效高立体选择性地合成一系列含有三个连续手性中心包括一个季碳中心的四氢喹啉骨架。同时,控制实验表明手性硫醚骨架是实现立体诱导的关键,而亚磷酰胺结构是配体具有催化活性的核心。此外,我们还借助二维核磁和DFT计算提出了可能的立体诱导模型并对反应的高非对映选择性做出了合理的解释。随后,我们将可见光促进的Wolff重排过程引入钯催化的偶极环加成反应中。以简单易得的α-重氮酮作为起始原料在可见光照射下经过Wolff重排原位生成烯酮活性中间体,随后烯酮作为亲偶极体与乙烯基苯并噁嗪酮在钯催化作用下发生环化反应,在手性P,S配体作为最优配体的条件下成功构建含有全碳季碳中心的喹啉酮类产物。为了对该反应进行深入研究,我们首先测定了α-重氮酮的紫外可见吸收光谱以证明反应是一个可见光活化过程,随后通过开关灯实验以及核磁实验成功追踪反应进程。此外,我们还开展了α-重氮酮以及烯酮的分解实验和控制实验并对反应实现高化学选择性的原因进行了解释。不仅如此,利用我们小组自主设计的可见光流动反应装置我们还成功实现了光反应的放大量实验,在太阳光照射下反应能顺利放大至克级规模且收率和立体选择性不受影响。最后,我们尝试将碳酸乙烯亚乙酯作为偶极前体应用于可见光促进Wolff重排与钯催化偶极环加成的序列反应中。值得一提的是,碳酸乙烯亚乙酯在体系中原位生成的钯稳定的偶极体会作为1,5-偶极子参与到[5+2]环加成反应并以高达99%的收率和92%的对映选择性合成多种含有全碳季碳中心的七元环内酯化合物。不仅如此,我们还借助非线性效应实验和对钯络合物的ESI-MS分析实验对反应的机理进行了初步的研究并根据产物的绝对构型提出了可能的过渡态。

关键词： 杂环化学   罗丹宁   1,5-苯并硫氮(?)   喹啉   人血清白蛋白   荧光传感器   微管蛋白抑制剂  

摘要： 随着多组分反应(一锅法)、偶联反应、环化/环加成反应等现代合成新技术的不断发展,越来越多的新杂环化合物被报道。有机杂环化合物已是目前有机化合物中数目最多的一类化合物,而杂环化学也成为有机化学中最受关注的研究领域之一。含S、N杂环化合物在杂环化合物中占有非常重要的位置,广泛存在于天然产物、药物分子及染料的基本骨架中,拥有多种生物活性。其中1,5-苯并硫氮杂草和罗丹宁分别是七元、五元含S、N杂环,都具有多种药理作用,是药物研发中常用的分子砌块。而喹啉则是苯并六元含N杂环,具备优越的光物理性质,常作为荧光团被广泛应用于荧光传感器领域。在此基础上,本课题分别研究含硫氮杂环化合物在化学生物学(人血清白蛋白(HSA)小分子荧光传感器)、药物发现(微管蛋白(Tubulin)抑制剂)两方面的应用。因此本课题主要分为两部分,简述如下:1、含罗丹宁结构的喹啉类HSA荧光传感器的设计、合成及其应用HSA是人血浆中含量最丰富的转运蛋白,参与人体内的许多生理病理过程,在临床上作为辅助用药被广泛使用,因此也被称为“黄金救命药”。同时,它在不同体液中的异常水平是多种疾病的诊断标志,在疾病的临床预诊断中发挥着重要作用。此外,与HSA结构相似、功能不同的牛血清白蛋白(BSA)常被用作HSA的替代品,两者的滥用会对患者造成致命的伤害,而且将两者明显区分开来是一项大的挑战。因此准确检测各类体液中的HSA具有极其重要的临床意义。基于罗丹宁、喹啉、1,8-萘二甲酰亚胺等杂环的独特性质,我们设计并合成了4个荧光传感器分子NJUP1-NJUP4,其中化合物NJUP1表现出最优的选择性,能够明显区分HSA与BSA,并不受蛋白质、糖类、氨基酸、离子等其他分子的干扰。传感器NJUP1对HSA的检测限(LOD)为1.23μg/mL(18.1nM),且在0-1.0 mg/mL范围内荧光强度呈线性增长,满足人血清样品中HSA的检测要求。随后一系列的实验证明NJUP1结合在HSA上的结构域Ⅱa(位点SudlowⅠ),即华法林(Warfarin)结合位点。此外,传感器NJUP1被成功应用于大鼠尿液、人血清样品中HSA的检测,为HSA的临床预诊断提供了一种潜在的方法。2、1,5-苯并硫氮杂草类tubulin抑制剂的设计、合成及生物活性评价目前癌症仍然是人类的主要死因之一,而开发新的抗癌药物也成为药物研发中的热点。微管(MTs)在真核细胞的分裂等许多过程中都起着至关重要的作用,因此MTs/tubulin是抗癌药物研究中最常用的靶点之一。尤其是作用于秋水仙碱(Colchicine)结合位点(CBS)的微管抑制剂(MTI),是近年来备受关注的抑制剂之一,比如CA-4类似物。基于CA-4类似物的三个重要结构单元及1,5-苯并硫氮杂草骨架的多种药理活性,我们保留3,4,5-三甲氧基苯基(TMP)的优势结构并引入七元杂环1,5-苯并硫氮杂(?),设计、筛选并合成了2个系列共36个化合物。通过1H-NMR、13C-NMR、HR-MS等分析仪器对全部化合物的分子结构进行表征及鉴定,并对目标化合物的生物活性进行初步评价。研究结果表明大多数化合物具有一定的抑制作用,其中D08是最优化合物,对HeLa细胞、MCF-7细胞、HT29细胞、A549细胞的IC50分别为1.38±0.12μM、1.47±0.03μM、1.52±0.07μM、53.44±0.15μM,接近于阳性对照秋水仙素。细胞凋亡及细胞周期实验表明化合物D08能够以时间和剂量依赖的方式诱导MCF-7细胞凋亡,并引起MCF-7细胞周期阻滞在G2/M期。此外,分子对接模拟结果也显现出D08与tubulin通过氢键等多种作用力相互结合。因此含1,5-苯并硫氮杂(?)骨架的CA-4类似物是潜在的tubulin抑制剂,可进一步进行结构修饰以提高其生物活性。总而言之,本研究基于罗丹宁和1,5-苯并硫氮杂草两种硫氮杂环,为开发用于HSA临床预诊断的传感器提供了结构设计基础,也为发展新型CA-4类似物提供了新的设计思路,具有广阔的发展应用前景。