关键词： 铜   碘   含氮杂环   高效合成   绿色化学  

摘要： 在杂环化合物中,含氮杂环化合物占有极大的比例;它们广泛存在于各种天然产物和药物分子中,在有机合成、催化、医药、材料、农药等领域有着极其重要的应用价值。铜不仅因为具有许多不同的氧化价态而被广泛的应用在合成中,而且价格低廉,具有巨大的前景。单质碘作为有机化学领域结构简单,性质稳定的试剂之一,由于其廉价易得和操作简便的优点,在绿色化学中发挥着巨大的作用。本论文重点研究了在铜、碘和碱促进下,各种具有应用价值的含氮杂环合成反应。主要介绍了以下工作:1.我们发展了一种通过过渡金属铜促进,以对甲苯磺酰腙和硫叶立德为原料通过[4+1]环加成反应合成多取代二氢吡唑类化合物的方法。该反应具有良好的区域选择性和官能团兼容性,可以进行克级反应,起始原料廉价易得,操作简便等优点,为高效合成二氢吡唑类化合物提供了一种简便的方法。2.我们发展了一种以2-氨基吡啶、苯乙酮和对甲苯磺酰肼为原料,在碘的促进下,多组分一锅法高效合成咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物。该方法可以避免用到有毒且气味刺鼻的硫酚和硫醇,而且操作简便。该方法可以很轻松的进行克级反应,为以后的工业用途提供了可能。3.我们发展了一种以三氟乙酰亚胺基氯和醛腙为原料在碘的促进下高效合成5-三氟甲基-1,2,4-三氮唑化合物的方法。此方法具有反应条件温和,操作简单,底物范围广,效率高的特点。该反应提供了一种简单高效合成三氟甲基取代1,2,4-三氮唑的方法。4.我们发展了一种碱促进的以三氟乙酰亚胺氯和异氰化合物为原料,通过[3+2]环加成反应合成5-三氟甲基咪唑化合物的方法。该方法可以非常方便地将三氟甲基引入产物中,并且不需要任何金属催化剂和配体,一步高效构建两个C-N键。该反应不但反应条件简单、温和,而且产率非常高,原子经济性高,为合成5-三氟甲基咪唑化合物提供了一种绿色、高效的方法。

关键词： 绿色有机合成   酞嗪衍生物   双吲哚衍生物   3-取代吲哚衍生物  

摘要： 近年来,含氮杂环化合物因其在药物、农用化学品和功能材料等领域中的广泛应用而受到越来越多的关注。酞嗪、双吲哚和3-取代吲哚骨架是含氮杂环化合物重要的基本结构单元,其衍生物具有多种生物活性和药理活性。因此,含氮杂环化合物的新合成方法是很多化学工作者研究的重点。本文设计选取廉价易得、高效绿色的催化剂和溶剂,简单便捷的操作方法高效绿色合成一系列酞嗪、双吲哚和3-取代吲哚衍生物,具体内容如下:1、实验表明水与催化量的有机碱(EtN)结合可以有效促进醛、丙二腈和邻苯二甲酰肼的三组分反应,以39%-97%的产率合成一系列1H-吡唑并[1,2-b]酞嗪-5,10-二酮衍生物。由于催化剂易溶于水,反应结束后经过简单的抽滤和淋洗即可达到催化剂的分离与产物提纯的目的。此方法具有反应条件温和、绿色环保、操作简单、后处理方便等特点。2、以芳香醛和2-甲基吲哚为底物,开发了一种在室温下可见光诱导的双吲哚衍生物合成的温和策略。该反应可以在无催化剂和无添加剂的条件下进行,以良好至优秀的产率合成一系列3,3’-(苯基亚甲基)双(2-甲基-1H-吲哚)衍生物。此外,评估了所有合成的双吲哚衍生物对人羧酸酯酶(CES1和CES2)的抑制作用,结果表明这些双吲哚衍生物是高效高选择性的CES2抑制剂。3、发展无催化剂条件下,以芳香醛、吲哚和1,3-二甲基巴比妥酸为原料合成5-((1H-吲哚-3-基)(苯基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮衍生物的方法。在PEG-400和水的混合物作用下,高产率的合成了5个目标产物,最高达99%。反应过程中避免使用复杂昂贵的催化剂,反应结束后只需要经过简单的抽滤和淋洗即可达到分离和提纯的目的。是3-取代吲哚衍生物绿色、高效的合成方法,底物扩展部分仍在进行中。

关键词： 锌催化   铜催化   炔烃   异噁唑   不对称  

摘要： 杂原子取代炔烃是一类特殊的炔烃,是指炔键直接与杂原子相连的一类炔烃。相比于普通炔烃,由于杂原子与碳原子有电负性的差异,杂原子取代炔烃一般会表现出更高度极化的三键,因此其化学反应活性会相对较高,通常可以实现廉价金属催化,而且在接受亲核试剂进攻时可实现区域选择性的逆转,更重要的是杂原子取代炔烃中的杂原子往往可以引入到目标杂环化合物中,实现有用杂环化合物的多样性合成。因此杂原子取代炔烃的研究在近十几年来越来越受到关注。杂环化合物广泛存在于天然产物和生物药物活性分子中,其中氮杂环、氧杂环和硫杂环化合物占据绝大部分比例。因此,本文将集中于三类富电子杂原子取代炔烃—炔酰胺、炔醚和炔硫醚的研究,实现廉价金属催化这三类杂原子取代炔烃的串联反应,构建一系列有用杂环分子,从而丰富杂原子取代炔烃化学,为构建天然产物和生物药物活性分子的核心骨架提供新的合成策略。论文主要包括以下四个部分:论文第一部分中,概述了几类重要的杂原子取代炔烃及其相关化学;介绍了近年来炔烃与异噁唑的研究进展;综述了电环化反应在有机合成的应用。通过对背景文献的分析和总结,提出了本论文的设计思路和研究目的。论文第二部分中,主要研究了锌催化杂原子取代炔烃与异噁唑的胺化反应。包括炔醚和炔硫醚与异噁唑的反应,实现了廉价金属锌催化炔醚或炔硫醚与异噁唑的催化反应,这也是首例廉价金属催化炔烃与异噁唑的反应。对于炔醚底物,可以控制不同类型取代的异噁唑选择性得到1H-吡咯和3H-吡咯两类杂环。而对于炔硫醚化合物,则可以单一得到β羰基取代的烯酰胺类化合物,得到的产物可进一步衍生化,合成四种不同类型的有用杂环骨架。结合密度泛函理论(DFT)计算,提出了一条全新的反应路径,相比传统的贵金属金或铂催化炔烃与异噁唑的反应,该类反应并没有经历传统的α亚胺金属卡宾中间体,同时明晰了反应区域选择性的根源。论文第三部分中,主要介绍了锌催化炔醚与异噁唑的不对称6π电环化反应。首次实现了廉价金属锌催化的经历6π电环化的形式上不对称[4+3]环加成反应,合成了一系列手性的2H-吖庚因类化合物。同时是首例基于炔烃与异噁唑的不对称催化反应,并第一次实现了炔醚化合物的不对称催化,该反应也是首次报道的庚三烯正离子型不对称6π电环化反应。结合密度泛函理论(DFT)计算,阐释了该反应的反应机理,尤其是阐释了反应化学选择性和立体选择性的控制根源。论文第四部分中,主要研究了铜催化二炔的不对称烯基金属卡宾环化反应。在之前课题组的工作基础上,我们利用炔丙基取代的烯炔酰胺为底物,铜催化下产生铜卡宾中间体,随后与分子内的烯烃发生不对称烯烃金属卡宾环化反应构建手性的含氮多环杂环化合物。该工作首次实现了廉价金属催化的涉及烯基金属卡宾的不对称C-H官能团化/环化反应,并且可以高收率高对映选择性得到相应的手性多环吡咯化合物。

关键词： 电化学   碘化物介导   DMF   色烯喹啉类化合物   博舒替尼  

摘要： 在现代社会中,环境问题日益突出,绿色化学在有机合成中越来越受重视。对于有机合成中的氧化或还原,电有机合成已经成为有用且对环境无害的替代方法。对于工业化生产的化学工艺,绿色合成是避免或减少三废产生的有效手段。本论文主要分成两个部分:第一部分主要研究了非金属催化的电化学条件下以DMF作碳源,构建喹啉类含氮杂环化合物的方法,主要通过以下四个方面来进行阐述:1、综述了电化学在构建含氮杂环化合物中的应用。2、阐述了碘化物介导的电有机合成反应。3、介绍了DMF作碳源所参与的反应。4、系统的阐述了碘化物介导的电化学条件下,以4-芳氨基香豆素为原料,DMF作碳源,构建色烯喹啉类化合物的方法,收率高达92%。第二部分主要开发了一种新型氯代试剂用于工业化生产抗慢性粒细胞性白血病药物博舒替尼的绿色合成工艺。在综述了博舒替尼的合成方法后,设计并发明了应用BTC和Ph3PO制备而成的一种新型氯代试剂与2-氰基-N-（2,4-二氯-5-甲氧基苯基）-3-{4-甲氧基-3-[3-（4-甲基哌嗪基丙基）]-苯胺基}丙酰胺在乙腈中加热反应制备得到高纯度的博舒替尼的方法,粗品收率达78%,并且一次重结晶后产品纯度高。该方法具有绿色、高效、原子经济性高等特点,利于工业化生产。本论文的研究为色烯喹啉及博舒替尼的合成提供了新的策略,具有一定的实用价值。

关键词： 烯胺酮   芳环化反应   硫代-1,2,3-三氮唑   氮杂稠环1,2,3-三氮唑   异噻唑  

摘要： 芳杂环化合物是数目最为庞大的一类有机化合物,在医药、农业、光电材料等领域均具有广泛应用。芳环化反应则是合成芳杂环化合物的主要手段之一,对芳香化学发展具有重要意义。本论文的主要研究内容是基于烯胺酮类化合物参与的芳环化反应合成芳杂环化合物。主要研究工作包括三方面的内容。第一部分,水相介质中无金属催化5-硫代-1,2,3-三氮唑合成。我们通过N,S-缩烯酮即烷硫基取代的烯胺酮和对甲苯磺酰基叠氮发生[3+2]环化反应,首次在无金属条件下实现5-硫代-1,2,3-三氮唑的合成。反应仅使用弱碱四甲基乙二胺(TMEDA)催化并在水介质中进行,提供了一条合成硫侧链取代1,2,3-三氮唑的绿色合成路径。第二部分,杂环烯胺酮芳环化反应合成氮杂稠环三氮唑。通过杂环烯胺酮和对甲苯磺酰基叠氮发生[3+2]环化反应,在无金属的条件下合成氮杂稠环的1,2,3-三氮唑衍生物。该方法除了适用于各种杂环烯胺酮也适用于N,N-缩烯酮,为合成稠环1,2,3-三氮唑及N-杂侧链取代的1,2,3-三氮唑提供了新途径。第三部分,烯胺酮和秋兰姆环化反应合成异噻唑。以一级烯胺酮与四甲基秋兰姆为原料,在I/TBHP共同作用下实现了全取代的异噻唑类衍生物合成。与传统的合成方法相比,本方法通过Newman-Kwart重排反应实现关键转化,揭示了烯胺酮类化合物的新合成应用。

关键词： 串联反应   环加成反应   β-烯胺酯   二氢吡啶   吩噻嗪   苯并[b]噻嗪  

摘要： 杂环化学是现代有机化学的重要领域,杂环化合物在生物化学、药物化学和应用化学等领域有着广泛的应用。近年来,β-烯胺酯已被广泛用作构建各种含氮杂环化合物,是合成含氮杂环化合物十分重要合成子。文献已经报道了许多有关β-烯胺酯用于合成杂环化合物的许多方法,但对于含有杂原子取代的β-烯胺酯参与的化学反应还有待进一步拓展。本文研究了含硫烯胺酯在构建含氮杂环化合物中的应用,成功地合成了一系列具有潜在生物活性的含氮氧硫的杂环化合物,如苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噻嗪衍生物、吡咯烷稠合噻嗪衍生物衍生物、五环结构的茚并[1,2-b]吩噻嗪衍生物、五环结构的茚并[2,1-c]吩噻嗪衍生物和稠环吩噻嗪衍生物。1、研究了乙酸催化下的含硫烯胺酯与1-芳基-2-硝基乙烯以及硝基色烯的串联环化反应。反应经过迈克尔加成、环合和芳构化等步骤,生成了苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噻嗪衍生物和二氢苯并[b]色烯[4',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,4]噻嗪衍生物。该反应具有反应条件简单、反应产率高等特点。所合成的24个未见报道的化合物的结构均通过IR、NMR、HRMS等表征,并测定了其中4个化合物的单晶分子结构。2、研究了乙酸存在下的含硫烯胺酯、芳醛与一系列环状β-二酮(1,3-茚满二酮、1,3-环己二酮、5,5-二甲基环己二酮、1,3-环戊二酮)的串联环加成反应。乙酸的浓度对反应起着至关重要的作用,使得反应具有很好的区域选择性,选择性的生成异构化的吩噻嗪稠环化合物。共合成了 11个未见报道的四氢茚并[1,2-b]吩噻嗪衍生物、5个二氢茚并[1,2-b]吩噻嗪衍生物、7个二氢茚并[2,1-c]吩噻嗪衍生物、9个2,3,4,7-四氢苯并[c]吩噻嗪-6-羧酸酯衍生物、15个7,9,10,12-四氢苯并[b]吩噻嗪-11-羧酸酯衍生物、6个1,2,3,10-四氢环戊[b]吩噻嗪-11-羧酸酯衍生物,所合成的化合物的结构均通过IR、NMR、HRMS等进行表征,并测定了其中7个化合物的单晶。3、研究了乙酸催化下的含硫烯胺酯与芳醛或α-二酮类化合物(苊醌、水合茚三酮和苯甲酰甲醛)的串联反应。含硫烯胺酯与芳醛的发生了独特的四分子反应,充分利用了β-烯胺酯各个位点的反应活性。通过环加成反应共合成了 21个未见报道的稠环吩噻嗪衍生物、8个吡咯稠合多环衍生物,所合成的化合物的结构均通过IR、NMR、HRMS等进行表征,并测定了其中6个化合物的单晶。

关键词： 苯并硒唑   苯并硒吩   硒粉   串联环化反应  

摘要： 含硒五元杂环化合物,特别是苯并硒唑和苯并硒吩,是一类重要的有机硒化物,其独特的骨架广泛存在于天然产物、药物分子及功能性材料中。Bayoumy等化学家已证实,合成的某些有机含硒化合物与天然含硒化合物相比有着更强的生物活性,更好的生物体相容性,且毒性更低。基于苯并硒唑和苯并硒吩类衍生物在药学和功能性材料等方面存在的潜在应用价值和广阔发展前景,因此寻找高效、简单的合成方法来构建苯并硒唑和苯并硒吩类化合物一直是化学研究工作者们关注的热点。本论文在概述和分析近年来苯并硒唑和苯并硒吩类衍生物研究进展的基础上,分别开发了一种原料简单易得,反应条件温和的方法来高效地合成苯并硒唑和苯并硒吩类化合物。论文研究内容主要包含三章:第一章:总结概述近年来合成含硒五元杂环化合物苯并硒唑和苯并硒吩的研究进展。第二章:在无金属催化剂条件下,通过简单易得的2-萘胺/1-萘胺、取代甲醛与硒粉发生串联环化反应得到2-芳基苯并硒唑类化合物。该反应的优点是应用三组分“一锅法”,以廉价易得、低毒且稳定的硒粉作为硒源,通过自由基策略成功构建C-N/C-Se键,实现了2-芳基苯并硒唑的一步合成。第三章:在无金属催化剂条件下,分别以1,3-二取代-1-丁烯和2,4-二苯基噻吩为原料,与硒粉发生自由基串联环化反应合成了2-苯基苯并[b]硒代[3,2-d]硒吩和2-苯基苯并[4,5]硒代[2,3-b]噻吩及其衍生物。该反应通过C(sp)-H功能化以及C-Se键的多次构建为苯并硒代硒吩和苯并硒代噻吩类化合物的合成开辟了一条新的路径。

关键词： 杂环化合物   C-H活化   过渡金属催化   串联反应   中环化合物  

摘要： 杂环不仅是天然产物的重要结构单元，而且是大部分医药和生物活性分子的核心骨架。所以探寻其简便高效的合成方法成为很多科研工作者的兴趣所在。其中，过渡金属催化的碳氢键活化在过去的几十年取得了长足发展，已经成为高效合成杂环化合物的重要策略之一。本论文首先综述了相关领域的最新研究进展;其次，在课题组工作的基础上，通过控制反应条件，发展了一种铑催化重氮化合物参与的异喹啉二酮和苯并吡喃酮类化合物的选择性合成方法;最后，发展了一种钯催化中环化合物吖庚因类衍生物的合成方法。具体内容如下：　　1.发展了[Cp*RhCl2]2催化N-磺酰基苯甲酰胺和丙二酸二乙酯重氮环化反应，合成一系列异喹啉二酮类化合物。该反应经历了C(sp2)-H活化、C-N环化以及脱羧的串联历程，操作简单，底物普适性较好。值得提出的是，应用该合成方法，从市售简单原料出发实现了蛋白酶选择性抑制剂TDP2衍生物的全合成;另外，经过条件修饰，以酮式重氮为底物，实现了C-H活化/C-O环化串联反应，合成得到苯并吡喃酮类化合物。该反应底物普适性好且条件温和，除催化剂外不需要其他任何添加剂。该研究为合成异喹啉二酮和苯并吡喃酮类化合物提供了一种简便高效的方法。　　2.研究了[Pd(PPh3)2]Cl2催化N-取代吲哚开环/重排串联反应，成功构建吖庚因环。研究发现，六氟锑酸银在该转化中起到决定性作用，无AgSbF6的条件下，反应不能进行;另外，苯乙烯作为添加剂也起到关键性作用，不加苯乙烯时，反应效率大大降低。该合成方法条件温和，操作简单，底物普适性好。该方法不仅可以实现两分子N-喹啉吲哚的自身反应，其他N-取代吲哚甚至NH吲哚也可以和N-喹啉吲哚进行交叉反应以较好的收率获得相应的产物。另外，我们还对该反应的机理开展了相关验证试验。该研究为合成吖庚因类衍生物提供了一种环境友好、收率可观的方法。

关键词： 串联环化   二氟甲氧基化   三氟甲硫醇化   氮杂环化合物  

摘要： 含氟化合物是天然产物和现代医药、农药的重要组成部分。如何将含氟基团引入有机小分子,从而挖掘它们的潜在应用价值,一直是几代化学科研工作者追逐的热点。从最初使用含氟无机盐构建C-F键,到各种新型氟试剂的开发应用构建,各种新颖高效构建C-F键的方法相继被报道。其中,利用有机小分子的串联反应在合成含-F、-SCF3、-OCF2H等基团的化合物方面显得尤为出色。通过小分子串联可以大大减少反应步骤、减少试剂用量,并且操作更为简单,可直接对化合物进行部分官能团修饰。含氟苯并噻唑和吡啶骨架的化合物在医药和农药方面有着非常广泛应用。比如,邻位氟化的2-芳基苯并噻唑类衍生物对胃癌细胞起生物学调控作用—含氟吡啶环的药物分子氟啶酸（Flumark）,是一种抗菌类药物,可用于治疗支气管、尿路、肺等部位的感染。含氟吡啶单元的农药分子氟吡甲禾灵（Haloxyfopmethyl）可抑制一些特定草类脂肪酸的合成,是一种大豆、棉花、花生等农作物有效的选择性除草剂。因此,合成含氟苯并噻唑和吡啶骨架的氮杂环化合物非常有意义。基于目前本课题组对苯并噻唑邻位官能团化反应以及1,3-烯炔化合物串联环化反应的研究,本文主要通过串联反应对两种底物引入氟化基团展开研究。本文第一章主要介绍了二氟甲基化氟试剂的反应研究进展和直接三氟甲硫基化反应的研究进展。第二章介绍了使用ICF2COOEt作为二氟甲基源,与苯硫酚、邻羟基苯甲醛三组分串联实现2-芳基苯并噻唑邻位的二氟甲氧化反应,可以高产率得到邻位二氟甲氧基-2-芳基苯并噻唑衍生物,该反应官能团兼容性很好,吸电子取代基比供电子产率高。对于反应的机理,我们推测了两种途径,一种是氧化缩合亲核取代机理,另一种是二氟卡宾机理。并且我们使用了MTT测定法对其抗肿瘤活性进行了常规筛选。初步结果表明,某些化合物对人卵巢癌细胞（SKOV3）表现出良好的抑制作用。第三章介绍了以AgSCF3作为三氟甲硫基源,K2S2O8为氧化剂,CuF2为催化剂,通过加入S-phos配体成功实现了1,3-烯炔叠氮化合物的串联环化三氟甲硫醇化反应,合成了一系列含-SCF3的吡啶类化合物。该反应官能团适范围广,产物收率中等至良好。经过机理验证实验结果证明,该反应可能历经一个亲电取代自由基加成的过程。

关键词： 绿色化学   光催化   含氮杂环化合物  

摘要： 与传统合成方法相比,可见光诱导的有机反应满足反应条件温和,操作简单和环境友好的要求。此外,可见光是一种很容易获得的光源,因此它在科学和工业上有很好的应用前景。“一锅法”反应同分步法相比,反应无需中间体的分离,在避免原料浪费的同时节省了反应时间。我们根据光催化反应中使用的催化剂种类对近年来可见光催化的反应进行了综述,随后对光催化的三、四、五、六元含氮杂环化合物进行了总结。在此基础上结合光催化和一锅反应的优势,合成了一些重要的含氮杂环化合物。论文第二章研究了一种简单高效的策略用于合成功能化的2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类衍生物。2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类化合物因为在天然产物,药物,农药等领域具有的良好生物学特性而备受关注。它们可以用作抗菌药,抗氧化剂,抗真菌药,抗癌药,和抗溃疡药。我们遵循“绿色化学”的理念,利用光催化,在环境友好的溶剂中以靛红,丙二腈,氰基丙酮为原料通过三组分一锅反应合成2-氨基-4H-吡喃-3,5-二腈类衍生物。论文第三章研究了可见光催化的靛红,链状β-二羰基化合物和丙二腈为原料的三组分反应,通过对反应所用光源,溶剂,催化剂,催化剂用量等反应条件的优化,探索发现了最佳反应条件:绿色LED光做光源,EL/H2O（3:2）作为溶剂,0.02 mmol曙红Y为催化剂,靛红,链状β-二羰基化合物和丙二腈为原料的三组分一锅反应合成2-氨基-4H-吡喃衍生物。论文第四章在研究了一种经济高效合成1,4-二氢吡啶衍生物的新方法。该反应在10W白色LED光照射下反应4小时,一系列芳香醛,芳香胺,丙二腈,丁炔二酸二乙酯为原料,乳酸乙酯/水（3:2）为溶剂,四组分一锅反应生成1,4-二氢吡啶衍生物。该方法具有条件温和,操作简便,底物范围广的优点。论文共合成了98个化合物,全部通过IR、1H NMR、13C NMR以及质谱对其结构进行了分析鉴定。