关键词： 氟环化反应   2-叠氮基烯丙醇/胺   官能化氧杂环丁烷/氮杂环丁烷   碘苯二乙酸  

摘要： 饱和四元杂环化合物是一类重要的有机合成原料和中间体,其不仅可以作为不对称催化反应中的手性催化剂,同时是许多药物分子和生物活性天然产物的核心结构,目前其合成及应用已经引起了人们的极大关注。四元杂环化合物的经典合成方法是分子内环化反应和[2+2]环加成反应。此外,重排反应、亲电环化反应、通过形成C-C键成环、四元杂环合成砌块的转化也是构建四元杂环化合物的有效方式。虽然传统的合成方式发展成熟且被广泛应用,但是这些方法目前仍然存在一些限制,例如:环化前驱体需要多步合成,需要预先构筑杂环,四元环不良的环化动力学使得成环反应难以进行等。因此,建立新颖实用的饱和四元杂环合成方法极具吸引力。近年来,高价碘(Ⅰ-Ⅲ)试剂参与的烯烃的分子内氟氧化、氟胺化反应已经成为一种构建含氟杂环的有效方法,这一策略在构建氟化五元、六元、七元甚至三元杂环中的应用已经取得了极大的研究进展。但是,这种新颖的策略目前尚未应用于氟化四元杂环化合物的合成。为了解决以上问题,我们设计了一种新的合成策略,以2-叠氮基烯丙醇和胺作为反应底物,实现了一系列3-官能化的氧杂环丁烷和氮杂环丁烷化合物的合成。同时,实验研究和理论计算结果表明叠氮基团增强了烯烃双键极化程度,在促进动力学上不利的分子内环化反应中起着重要作用。此外,直接使用醛酮作为起始原料,通过多步操作也能够高效制备四元杂环,并且成功实现了对天然产物和药物分子的后修饰;对天然产物Bradyoxetin的合成也进行了初步尝试。

关键词： 多元杂环化合物   邻羟基肉桂醛   多组分催化   药理活性  

摘要： 手性含氮和含氧的多元杂环骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物中，作为核心骨架发挥着多种不同的生理作用。该多元杂环骨架也作为重要的药效团，在许多应用于临床的药物中为药理活性的发挥提供结构基础。此外，在有机合成中，含氮和含氧多元杂环常被用作多功能的合成砌块，参与各类合成转化。因此，开发一种简单高效的方法来构建手性含氮或含氧的多元杂环骨架具有重要的研究意义。　　多反应位点的邻羟基肉桂醛在结构复杂的多元杂环化合物的构建中具有极高的应用价值。近年来，我们和其他课题组在关于邻羟基肉桂醛的合成应用研究方面取得了大量成果，各种含有色满或色烯结构的多元杂环化合物相继被报道，但这些化合物大多仅单一地含有稠环、桥环或螺环骨架，结构更为复杂的螺-桥环甚至笼状多环产物的合成方法学研究却鲜有报道。　　本论文主要包括两部分内容：1）利用一种全新的多组分催化模型，将亚胺盐活化与氢键活化结合在一起，以邻羟基肉桂醛为原料，通过底物类型控制的串联反应，分别经过两种不同的反应途径，以优秀的区域选择性和立体选择性得到了一系列结构复杂的螺-桥环及笼状多元杂环化合物。该合成策略步骤简单、条件温和且底物适用性广泛，反应的投料规模可被放大至1mmol，所得产物可以进行多种结构修饰和转化。另外该合成策略还能实现催化剂的循环利用，在提高反应效率的同时又大大节约了反应成本。2）以邻羟基肉桂醛和符合“插烯规则”的亲核试剂为原料，在手性仲胺催化剂的作用下，经过Michael加成、分子内oxa-Michael加成和aldol缩合的串联反应，分别构建了一系列含有色满、吲哚酮或吡唑啉酮结构的螺-桥环化合物，该合成策略简单高效，表现出广泛的底物适用性、优秀的区域选择性和立体选择性。

关键词： C(sp3)-H官能化   自由基   串联反应   氘代药物  

摘要： 利用自由基对碳碳双键的加成,可以引入或者合成多种具有复杂功能的官能团化产物,例如常见的三氟甲基化引入氟原子,磺酰基化引入磺酰基,抑或是利用串联环化合成更加复杂的稠环化合物等等。本论文分别介绍了自由基与碳碳双键的加成串联反应合成烷基化的含氧杂环与氘化的含氮杂环化合物的新方法。论文主要内容有以下两个方面:***促进二芳基乙烯基醚与非活化烷烃的C(sp)-H官能化反应以2-芳基乙烯基醚为底物,在过氧化物条件下环己烷形成碳自由基,加成到末端的碳碳双键,再经过分子内的串联环化芳构化合成6-烷基-6H-苯并[c]色烯化合物。该反应使用廉价易得的非活化烷烃作为烷基自由基源和反应溶剂,兼容苯环上的多种取代基。并且,以二芳基乙烯基硫醚为原料,同样可以很好地得到相应的6-烷基-6H-苯并[c]硫色烯产物。2.铁调控下氘自由基的氰基插入/环化反应合成氘代基团取代的菲啶衍生物利用现成的廉价铁盐Fe(NO)·9HO与Na BD或Na BH产生氘自由基或氢自由基,再对N-芳基丙烯酰胺的末端烯烃进行自由基加成,串联至氰基上,形成亚胺氮自由基,最后环化芳构化得到菲啶衍生物。该反应对于各种给电子基团,吸电子基团甚至是一些还原敏感性基团取代的N-芳基丙烯酰胺,都以良好的收率获得了氘代取代的菲啶衍生物,其具有潜在的药物价值,值得进一步拓展与探索。

关键词： 不对称催化   去对称化   手性季碳中心   α-芳基化   钯催化  

摘要： 去对称化是指将具有前手性中心或内消旋的分子中两个对称因素中的一个选择性地转化,获得高光学纯度的手性化合物的方法。去对化策略在构建位阻较大的手性季碳中心领域有着广泛的应用。本论文利用钯催化分子内去对称芳基化策略,发展了两类去对称化反应,构建了两类含季碳中心的稠环化合物。这两类反应分别是γ位季碳环己酮前手性化合物去对称化构建[3.3.1]壬酮化合物以及4位季碳的1,4-二氢吡啶前手性化合物去对称化构建茚并二氢吡啶化合物。第一部分工作中,本文发展了一类钯和苄胺共催化的γ位含有前手性季碳中心环己酮参与的去对称α-芳基化反应,以优异的收率和对映选择性得到了一系列含有一个桥头季碳的双环[3.3.1]壬酮化合物。芳基、烯基溴代物、芳基碘代物以及芳基三氟甲磺酸酯类底物都能很好地参与反应。这一方法表现出了良好的官能团兼容性和底物范围。相应的产物通过进一步转化可以合成一系列有用的骨架,如二氢萘、稠环吲哚、内酯、四氢萘酮和[6,6,5]稠环化合物等。另外,控制实验与理论计结果算表明苄胺在加速反应进程以及增强对映选择性方面起着重要作用。第二部分工作中,本文发展了一类钯催化的1,4-二氢吡啶分子内的去对称芳基化反应,以优秀的对映选择性和收率得到了一系列茚并二氢吡啶化合物。通过调控还原条件,茚并二氢吡啶化合物可以进一步精确合成手性四氢吡啶和哌啶骨架化合物。

关键词： 羰基化   串联反应   碳/杂环化合物   替代羰源  

摘要： CO作为有机化工中重要的原料在18世纪曾经被人们忽视,直到1801年英国化学家Cruickshank证实CO的存在。在20世纪70年代,Heck报道了第一篇Pd催化的羰基化反应后,羰基化反应的发展突飞猛进。经过数十年的发展,羰基化反应为CO嵌入有机化合物提供了比较直接且原子经济性高的方法。又因为替代羰源具有易制备,易储存,设备要求低,安全,经济等优点使得利用替代羰源的羰基化反应已经成为合成羰基化合物的有利手段。另一方面,串联反应能够有效地合成碳/杂环化合物而且较一般方法具有经济,环保,步骤简短的明显优势。因此利用替代羰源的羰基化串联反应合成碳/杂环化合物的研究具有重要意义。本论文利用替代羰源,通过Pd催化的羰基化串联反应合成碳/杂环化合物。现工作如下:1.实现了以TFBen为羰源的羰基化串联反应合成苯并二氢吡喃酮类化合物。以2-碘苯酚,肉桂氯类化合物为底物,Pd(OAc)2为催化剂,BuPAd2为配体,在温和的反应条件下该反应能以中等至良好的收率得到苯并二氢吡喃酮类化合物。2.实现了以甲酸为羰源的羰基化串联反应合成环戊烯酮类化合物。以碘苯,3-已炔类化合物为底物,Pd(acac)2为催化剂,Sphos为配体,在温和的反应条件下该反应能以中等至良好的收率得到环戊烯酮类化合物。3.实现了以甲酸乙酸酐为羰源的羰基化串联反应合成咪唑类化合物。以三氟乙酰亚胺基氯,三氟乙酸二苯基碘鎓盐,炔丙胺为底物,PdCl2为催化剂,PPh3为配体,在温和的反应条件下该反应能以非常优秀的收率得到咪唑类化合物,并且该反应具有非常好的官能团兼容性和底物的适用性。

关键词： 钯催化   环化反应   Catellani反应   环异构化反应   氮杂环化合物  

摘要： 多取代的芳香杂环化合物,在天然产物及药物合成中具有重要意义,因而受到合成有机化学家的广泛关注。过渡金属钯催化的有机串联环异构化反应,是一类可用于快速合成多取代的芳杂环化合物的方法。本论文首先利用钯和降冰片烯共同促进的Catellani反应作为合成策略,成功地构建了具有“3-D”空间结构的苯并硫氮八元杂环骨架;随后,还发展了利用异氰化物作为C1来源,在钯催化剂的作用下发生的插入/环化反应,构建了新型吲哚衍生物。本论文总共分为三部分。论文第一部分,综述了Catellani反应的最新研究进展。该部分以不同的亲电试剂作为Catellani反应的终止试剂为思路,简述了烷基化试剂、芳基化试剂、胺基化试剂和酰基化试剂等参与的Cattellani反应的最近研究进展。同时,还介绍了降冰片烯本身作为底物参与的Catellani反应构建碳环骨架的研究成果,以及利用降冰片烯辅助的间位碳氢键活化反应方面取得的新进展。论文第二部分,研究了使用邻位取代的NH-亚氨基砜和降冰片二烯(NBD)作为底物,(4-FCH)P为配体,Pd(dba)作为催化剂促进的串联环化反应,在精心优化的条件下合成了一系列含有硫氮八元杂环结构的亚氨基砜衍生物。研究发现在本反应中,dba作为重要的添加剂,可有效地抑制副产物的形成。在此条件下,以中等到优秀的产率合成了含苯并八元环的亚氨基砜杂环衍生物。论文第三部分,发展了在钯催化下的邻碘代联烯基芳胺与异腈的串联环化反应,高效高选择性地合成了几类特殊结构的吲哚衍生物。机理上分析认为在该转化中,依次通过零价钯的氧化加成、联烯基的区域选择性加成、异氰酸酯的1,1-插入以及β-H消除等重要历程而完成了环化反应。

关键词： 1,3-偶极环加成   铜催化   多取代吡咯   多组分反应   串联反应  

摘要： 含氮杂环化合物是有机化合物的重要组成部分,广泛地存在于许多天然产物中。其中,吡咯和吡唑类化合物由于其特殊的结构和良好的生物活性常被作为一类重要的精细化工中间体,不仅可以应用在医药、农药和染料等方面,而且在光电材料方面发挥着重要作用,因此对吡咯和吡唑类化合物的合成研究成为了热门,不断有新颖的合成方法被报道。基于此背景,研究课题为:铜催化下[3+2]环合氧化合成五元氮杂环化合物研究。本论文利用催化量的催化剂,通过高效新颖的环合氧化过程,共合成出了三大系类70个稠杂环类目标化合物,其中46个为新化合物。主要研究内容如下:1.研究了以吡啶、苄溴和查尔酮为原料,在催化量醋酸铜促进下,经1,3-偶极环加成、氧化反应一锅多组分合成一系列苯基吲哚并苯基甲酮类化合物。通过筛选催化剂、溶剂、温度、反应物投料比及投料顺序等条件,得出了较佳反应条件为:以碳酸钾为碱,0.25当量的醋酸铜为催化剂,DMF作溶剂,反应温度为120℃,在氧气的保护下以44～89%的收率合成了33个苯基吲哚并苯基甲酮类化合物,其中28个为新化合物。该方法操作简单,无需分离中间产物。2.研究了以吡啶、苄溴和1,4-萘醌为原料,在氯化铜催化下,通过环合氧化一锅多组分反应合成一系列异吲哚酮类化合物。经过一系列实验条件的探究和优化,考察了溶剂、温度、添加剂、投料顺序和反应底物的配比等条件的影响,得出该反应的较优条件为:以碳酸铯为碱,DMF作溶剂,在温度为110℃时,0.5当量的氯化铜催化反应4 h,以55～85%的收率合成了17个异吲哚酮类化合物,其中6个为新化合物。3.研究了亚苄基苯基肼和2-环己烯-1-酮为原料,在氯化铜的催化下,通过亲核加成和环合氧化反应合成一系列1,3-二苯基吡唑类化合物。考察优化了反应条件,筛选了催化剂、温度、溶剂、添加剂和反应物配比等条件,得出较佳反应条件为:以氯化铜为催化剂,碳酸钾为碱,反应温度为50℃,在四氢呋喃中反应8 h,以55～90%的收率合成了21个1,3-二苯基吡唑类化合物,其中12个为新化合物。

关键词： 农药   喹啉   香豆素并吡啶   合成   抑菌活性  

摘要： 喹啉和吡啶两类化合物具有重要的生物活性,是很多农药中间体和化工原料。绿色、高效的合成喹啉和吡啶骨架化合物在农药创制过程中越来越受到人们的关注。本文开发出了3-酰基喹啉和香豆素并吡啶骨架的简便合成方法,合成了27个3-酰基喹啉和11个香豆素并吡啶化合物,化合物的结构通过H NMR、C NMR和高分辨质谱的表征。这两种方法具有新颖、高效、绿色环保、条件温和等优点,对反应底物具有较好的普适性。论文对合成化合物进行了抑菌活性的测试,结果表明这两类化合物具有一定的抑菌活性,其中香豆素并吡啶化合物抑菌活性较好,为这两类化合物的更深入研究和改进提供了有力的依据。主要研究结果如下:1、以对甲苯胺和烯胺酮为原料,在Ts ***的催化作用下DMSO提供碳源一步合成3-酰基喹啉;以烯胺酮和4-氨基香豆素化合物为原料,在DCE做溶剂的条件下一步合成具有香豆素结构取代的吡啶类化合物。2、通过优化反应条件,筛选出最佳的反应条件。合成3-酰基喹啉的最佳条件为:添加剂Ts ***(2.0 equiv),DMSO(1.0 m L),氧化剂(空气),温度(110℃),时间(24 h);合成香豆素并吡啶环化合物最佳条件为:Ts ***(2.0equiv),DCE(1.0 m L),氧化剂(空气),温度(100℃),时间(24 h)。3、在最佳的反应条件下对底物进行拓展发现底物取代基为吸电子和供电子时所得产物产率不同,且当改变底物上取代基的位置和数量时所得产物产率也不同,所以空间位阻效应不利于反应的进行。4、提出了一步合成3-酰基喹啉骨架可能的机理,并进行了验证。根据实验机理证实了该反应是利用DMSO提供碳源来合成3-酰基喹啉类化合物,且DMSO提供的碳源在3-酰基喹啉的2号位。5、选择了部分化合物进行了抑菌活性的实验,根据活性测试表明两类化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、油菜菌核病菌都有一定的抑制作用。其中化合物6b,6d,6e,6i,6j这5种化合物在20 mg/L浓度下对油菜菌核病菌和苹果腐烂病菌的抑制率大于90%。6i对苹果腐烂病菌和油菜菌核病菌的EC值分别为6.793 mg/L和13.398 mg/L,6j对油菜菌核病菌的EC值为12.801mg/L。

关键词： 含氮杂环化合物   2-亚氨基噻唑烷-4-酮   吲哚   光催化   EDA复合物  

摘要： 含氮杂环化合物广泛存在于天然产物中,同时也是多种药物分子的核心骨架之一,具有多种生物活性。由于这类化合物在化学生物学以及药物领域中所展现的巨大价值,因此发展绿色环保并且高效的合成含氮杂环化合物的方法成为了当前的研究热门。本论文的研究工作主要是通过利用可见光来开展多组分环化反应,在不需要其他有毒过渡金属催化剂的条件下合成两种含氮杂环化合物。并充分探究了两种方法的底物适应性以及各自的反应机制,主要的研究工作如下:（1）在没有外加光催化剂的条件下,以苄胺、异硫氰酸酯以及乙炔二甲酸二乙酯为原料,通过可见光促进的三组分偶联环化合成2-亚氨基噻唑烷-4-酮类化合物。实验发现,反应过程中形成了电子给体-受体（EDA）复合物,该复合物可能在反应中充当了光催化剂。EDA复合物可以通过紫外-可见光谱检测。该方法具有反应条件温和,底物适应性好,操作简单,对环境友好等优点。（2）在第一个工作的基础上,我们同样尝试使用乙炔二甲酸二乙酯这种电子受体参与反应,在碱的作用下与N-甲基苯胺发生环化反应,通过可见光促进C-C/C-N键形成,从而合成吲哚类化合物。反应过程中同样形成了EDA复合物。此外,该反应过程不需要外加光催化剂以及金属,具有反应条件温和,原料易得,操作简便等优点。同时,该方法在有机合成和药物筛选领域具有潜在应用价值。

关键词： 氮杂环化合物   ICT   pHi   Click反应   原位药效活性分析  

摘要： 复杂的生命活动一直以来是科学界的一个重要研究领域,研究人体的生命活动不仅能够了解疾病的形成原因,还可以对特定疾病进行治疗。目前,对疾病的治疗方法多种多样,例如药物治疗、光治疗、物理治疗等,但在众多治疗方法中,适用范围最广的仍然属药物治疗。大多数药物是需要进入人体内来发挥药效作用的,然而人体的限制导致我们无法很好地观察分析药物的药效活性和作用途径,因此,还需要通过合适的方法对药物在体内的药效活性进行分析。常见的分析法大多在体外作用于药物本身进行分析,而荧光成像分析法因为其优秀的灵敏度、高效的时空分辨能力、生物成像穿透能力被广泛运用于生物细胞层面的药物分析。有机荧光小分子结合显微成像的荧光成像分析法,近年来已经成为药物分析的热门方法,基于荧光成像分析法优秀的应用前景,针对药物在人体内的药效评价,本论文开展了,构建基于ICT机理用于检测p Hi的氮杂环化合物,和构建以ICT为机理通过Click反应与厄洛替尼结合并分析其细胞内药效活性的氮杂环化合物两个方面的工作。细胞内环境中有许多影响生命活动的因素,其中细胞内的p H(p Hi)是一个十分重要的理化因素,它影响着机体基本生命活动,对探索治疗疾病也起着至关重要的作用。研究发现,当细胞进入不可逆的程序性死亡过程时,p Hi会变得稳定不会再出现可逆性变化。因此,为了能够监测这一理化性质,我们在第一个工作中,基于分子内电荷转移的机理,构建了一类具有特定基团的氮杂环化合物,作为可以对细胞内p Hi进行实时监测的荧光化合物(UV-SP)。工作中我们证明了UV-SP对细胞内p Hi的变化有着十分灵敏的响应,且在细胞内环境中不容易受到其他因素的干扰,有着良好的稳定性和选择性,对p Hi能够特异性的识别和监测。这表明,化合物UV-SP能够通过监测p Hi的变化来检测细胞是否进入程序性死亡,为评价抗肿瘤药物在体内是否发挥药效杀死癌细胞,评估诱导癌细胞进入程序性死亡打开了新的方向。厄洛替尼是治疗非小细胞肺癌的药物,为了研究其在人体内的作用过程,对其药效活性进行评价分析,在第二个工作中,我们设计并合成了一类以ICT为机理的氮杂环化合物,来作为分析药效的荧光化合物(UW)。UW以苊醌为母体,经过修饰后具有能够和厄洛替尼的端炔基发生Click反应的叠氮基团。在对UW进行测试分析后,我们发现UW能够同厄洛替尼发生环加成反应,且生成的化合物E结构稳定不易被破坏。经过体外相关测试,UW显示出良好的稳定性和生物相容性,且具有较强的荧光信号。根据体外测试结果,我们又对UW进行了相关生物测试,在细胞成像测试中UW表现出了比厄洛替尼更强的荧光信号和成像能力。体外反应与细胞成像的结果,为UW和药物在体内结合后进行相关生物测试打下了基础。