关键词： 含氮杂环   高炔丙胺   炔酰胺   光反应   非金属催化  

摘要： 含氮杂环化合物是一种重要的化合物。含氮杂环的骨架很广泛地存在于有机材料,天然产物,以及药物小分子中。因此,发展氮杂环化合物的合成方法学尤为重要。本论文从高炔丙胺和炔酰胺两种重要的含氮合成子出发,发展绿色的合成方法学,如光致氧化还原催化和非金属催化,合成功能化的含氮杂环化合物。本论文主要分为四个部分:论文的第一部分,概述了基于高炔丙胺的反马氏加成反应和基于炔酰胺的自由基反应和不对称催化反应。其中,在炔酰胺的自由基反应中,重点研究了自由基加成的区域选择性。在炔酰胺的不对称催化反应中,我们主要综述了不对称催化合成含氮杂环化合物的反应,和列举了不对称催化炔酰胺构建轴手性化合物的反应。论文的第二部分,介绍了光促进有机反应的原理和金/光催化剂协同催化的有机反应。在此基础上,我们发展了基于高炔丙胺的两次金/光催化剂协同催化循环,实现了炔烃的三官能团化反应,构建了双芳基的手性二氢吡咯化合物。论文的第三部分,概述了光促进羰基自由基的偶联反应和自由基Smiles重排反应。基于此,我们发展了光促进羰基自由基炔酰胺偶联串联反应。其中,分子内的脱二氧化硫的Smiles重排反应,高效合成了吲哚和异喹啉两类有用的骨架。此外,该重排反应也可以拓展到外加自由基源的炔酰胺Smiles重排反应。值得一提的是,这是首例炔酰胺Smiles重排的反应。同时,当炔酰胺的保护基为甲磺酰基时,一锅法的烯丙醇移位能合成有用的2-羟甲基吲哚化合物。在该部分中,我们对产物进行简单的衍生化,合成了四种生物活性分子。论文的第四部分,介绍了轴手性吲哚化合物的构建方法,其中,绝大多数反应需要贵金属的催化。然而,非金属催化的邻炔基苯胺类型底物的5-endo-dig环化,构建更为有用的N-芳基吲哚化合物尚未见报道。另外,手性Br?nsted酸催化炔酰胺能实现不对称催化。受此启发,我们设计并实现了 Br?nsted酸催化的邻炔酰胺苯胺5-endo-dig环化构建轴手性N-芳基吲哚化合物。并且,我们也成功合成了基于该骨架的硫脲和有机膦分子,这有望应用到不对称催化反应中。

关键词： 硫代酰胺   含硫杂环化合物   电催化   碳自由基   硫自由基   合成  

摘要： 含硫杂环化合物在自然界中广泛存在,比如青霉素、异烟肼等典型药物,草除灵、噻草酮等典型农药,在医药、农药领域都有着十分广泛的应用,因此,合成含硫杂环化合物仍是当代有机化学研究者的研究重点。近年来,有机电化学合成作为有机化学与电化学技术相结合的一门学科,发展迅猛。相比于传统的有机合成,有机电化学合成具有精准控制化学反应的选择性和进程等优势。因此,发展电化学合成是十分有必要的。本文利用β-芳甲酰基硫代酰胺(KTAs)为原料,不使用任何金属和氧化剂,在电化学条件下,室温选择性合成三种含硫杂环化合物。当反应体系在恒定电流2.0 m A、与酰胺相连的基团为芳香族、乙腈为溶剂时,区域选择性得到二氢噻吩类产物;当反应体系在恒定电流1.0 m A、乙醇为溶剂时,区域选择性得到噻唑啉类产物;当反应体系在恒定电流2.0 m A、与酰胺相连的基团为脂肪族、乙腈为溶剂时,区域选择性得到二噻姻类产物。体系在室温空气下即可反应,具有高化学选择性、无金属、无氧化剂、电解条件温和、操作简单、可放大等优点,并且反应具有较广的官能团适用范围。通过循环伏安实验、理论计算、控制实验以及本课题组对硫代酰胺的研究,我们首次提出了硫代酰胺产生硫自由基和碳自由基互变的机理。我们将所有目标化合物的结构进行了谱图表征,并对化合物2a进行了单晶X射线衍射,确定其产物结构。

关键词： 胺基烯炔   含氮杂环化合物   吡嗪氮氧化物   多取代的异噁唑   喹啉  

摘要： 自由基反应可以构建C-N,C-O,C-S等化学键,并且具有反应活性高、反应条件温和、选择性好等许多优点。在过去的几十年中,自由基反应在原子经济性和化学选择性等方面的优势也使得其在有机合成中得到了广泛应用。众所周知,含氮杂环化合物是一类非常重要的有机化合物,通常都具有特殊的结构和独特的生物活性,在医药、农药、材料和生物学等领域得到了广泛的应用。最近几年,高效构建含氮杂环化合物的合成策略得到了快速发展。但传统的合成方法仍存在反应条件苛刻、操作复杂等问题。针对以上问题,本论文利用高效的自由基串联反应策略,以胺基烯炔为原料合成了一系列吡嗪、多取代异噁唑和喹啉衍生物。具体研究内容为:1.使用叔丁基亚硝酸酯(TBN)作为氧化剂,在氧气气氛室温下,胺基烯炔通过NO自由基插入和分子内自由基环化等一系列化学反应,合成了吡嗪氮氧化物。这种方法无需金属参与,反应时间短,条件温和,为吡嗪氮氧化物的合成提供了一个新方法。2.叔丁基亚硝酸酯(TBN)作为氧化剂,PMHS作为还原剂及氢源,四氢呋喃作为溶剂,在氩气气氛60°C下通过铁(III)催化胺基烯炔的还原环化反应得到产物酮肟,再进行分子内的自由基氧氯化或氧碘化,为多取代的异噁唑的合成提供了一个新方法。3.可见光照射下,Cu Cl作为催化剂,四氢呋喃作为溶剂,在氧气气氛室温条件下,胺基烯炔通过分子内氧化环化/插氧,同时形成C-C和C-O键,实现了多取代喹啉的高效合成。

关键词： 含氮杂环化合物   苯肼腙   1,3-二芳基丙烯   串联氧化成环反应   药理活性  

摘要： 含氮杂环化合物广泛存在于自然界中且类型多样，在有机生命体内扮演着非常重要的作用。串联反应能够利用简单原料通过少的操作步骤转化成复杂分子，表现出高效率和高原子利用率等优点，因此，通过串联氧化环化反应来构建含氮杂环化合物的研究引起了化学工作者的广泛关注。近年来，课题组报道了DDQ促进的推拉型烯胺的串联氧化成环反应，构建了一系列具有潜在药理活性的含氮杂环化合物。基于课题组的前期研究基础，本论文将开展苯肼腙和1,3-二芳基丙烯在不同条件下的氧化偶联及串联氧化环化的反应研究，具体内容包括以下三个方面：　　1）研究了DDQ介导的1,3-二芳基丙烯与苯肼腙的交叉脱氢偶联反应。首先，考察了不同的溶剂、反应温度、反应时间等因素对反应的影响，确定了最佳的反应条件：0.5mmol苯肼腙，0.6mmol1,3-二芳基丙烯，0.6mmolDDQ为氧化剂，3mL DCE为溶剂，在60℃下加热2小时;在最佳条件基础上，考察了不同的1,3-二芳基丙烯与苯肼腙在该反应中的适用情况，得到了一系列β,γ-不饱和腙,收率最高可达95%;最后，通过自由基对比试验并结合实验结果，提出了可能的反应机理。该反应条件温和且操作简单，对于各种官能团底物具有良好的耐受性。　　2）在1）的基础上，研究了1,3-二芳基丙烯与苯肼腙的串联氧化环化构建1,2-二氢哒嗪骨架的反应。首先，考察了不同的溶剂、反应温度、氧化剂用量等因素对反应的影响，确定了最佳的反应条件：0.5mmol苯肼腙，0.6mmol1,3-二芳基丙烯，0.6mmolDDQ为氧化剂，3mL DCE为溶剂，在60℃下加热2小时，再加入0.75mmolTBHP和0.5mmol碘单质，在氧气氛围下，80℃继续反应0.5小时;在此基础上进行方法学考察，并得到了一系列1,3,4,6-四取代的1,2-二氢哒嗪类化合物，收率为43%-72%;最后，通过对比试验并结合实验结果，提出了可能的反应机理。　　3）在1）的基础上，研究了1,3-二芳基丙烯与苯肼腙的串联氧化环化构建吡唑环骨架的反应。首先，考察了不同的溶剂、反应温度、氧化剂用量等因素对反应的影响，确定了最佳的反应条件：0.5mmol苯肼腙和0.6mmol1,3-二芳基丙烯，0.6mmolDDQ为氧化剂，3mL MeCN为溶剂，在60℃下加热2小时，再加入0.75mmolTBHP，在氧气氛围下，80℃继续反应8小时;在此基础上进行方法学考察，并得到了一系列1,3,4,5-四取代的吡唑类化合物，收率45%-64%;最后，通过对比试验并结合实验结果，提出了可能的反应机理。　　上述研究方法一共合成了64个化合物，均为新化合物，其结构经过核磁、质谱等手段进行鉴定。本论文的研究为含氮杂环化合物吡唑和1,2-二氢哒嗪，以及β,γ-不饱和腙的合成提供了简便、有效的方法。

关键词： 含氧杂环化合物   脂肪酶   固定化   多组分反应   级联反应  

摘要： 含氧杂环化合物广泛存在于自然界中,因其种类繁多,数目庞大,具有较高的生理活性与应用价值,是许多药物、农用品、精细化学品的杂环骨架分子。随着现代生物技术的飞速发展,对酶学研究的不断深入,酶作为生物催化剂应用的越来越广泛。脂肪酶作为具有非专一性的水解酶,具有作用条件温和,对环境无污染等优点,逐渐成为了有机合成中应用较为广泛的一种酶,脂肪酶经过固定化后,催化效率大大提高,并且其对于反应介质、反应温度的耐受性也大大提高,并且固定化脂肪酶可以重复利用。本论文主要研究了固定化脂肪酶通过多组分反应和级联反应合成2H-色烯与多羟基呋喃两种含氧杂环化合物。2H-色烯是多种生物活性分子中的关键结构单元,2H-色烯的衍生物具有较高的药用价值,本文是首次将磁性多璧碳纳米管固定化脂肪酶应用于2H-色烯衍生物的合成。将猪胰脂肪酶(PPL)固定在磁性多壁碳纳米管上,成功地合成了取代的2H-色烯,固定化脂肪酶的初始酶活力与催化效率高于游离的脂肪酶。本文对反应介质、温度以及酶用量对反应的影响进行了探究,得到最适反应条件如下:水杨醛(1 mmol)、乙酰丙酮(1 mmol)、甲醇(10 mmol)、蛋白质含量(30 mg)、DMF(5 ml)在65℃下反应6小时可以得到令人满意的取代2H-色烯的产率(78%-97%)。固定化PPL对取代的2H-色烯合成具有良好的催化性能,并且固定化PPL不仅因为具有磁性而易于分离,而且稳定性提高了,可以重复使用5次。多羟基烷基呋喃作为一种经典的含氧杂环,是许多天然化合物中重要的杂环结构单元,特别是药类、化学物质、精细化学品和农用化学品,一直以来都是用化学方法合成多羟基烷基呋喃,本文首次用酶法催化糖与丙二腈通过级联反应合成多羟基烷基呋喃。我们探究了酶源、反应溶剂、反应温度、酶用量对于产率的影响,得到最佳条件为:糖(1 mmol)、丙二腈(1 mmol)、水(1 ml)、Novozym435(200 U,13.2 mg),反应温度(60℃)反应6小时后可以得到产物产率(79%-92%),该体系中未发现副产物,此外,即使经过六次循环,Novozym 435仍有较好的催化活性。Novozym 435在该反应中表现出令人满意的化学选择性和良好的可重用性。本工作探索了酶法合成多羟基烷基呋喃的巨大潜力,并扩展了酶催化非专一性在有机合成中的应用。

关键词： 杂环化合物   绿色溶剂   深共融溶剂   水   多组分反应  

摘要： 杂环化合物广泛存在于自然界,因其生物学特性而发挥着重要的作用。大多数药物、生物活性农药、添加剂和改性剂等都是杂环化合物。因此,研究人员一直在寻找新的有效合成杂环化合物的方法。而传统的合成方法由于使用大量有毒、有害与易挥发的有机溶剂,会对环境造成严重的污染。因此,溶剂绿色化是实现清洁生产的核心技术之一。目前备受关注的绿色溶剂是水、深共融溶剂、超临界流体、离子液体等。近年来,在一些科学领域中,使用对环境友好的水为溶剂和由生物基化合物构成的深共融溶剂已得到了重要的发展。因此,本文基于绿色化学的理念,在深共融溶剂或水中合成了三类杂环化合物,主要内容如下。(1)在氯化胆碱-葡萄糖深共融溶剂中合成2-氨基-4H-色烯类化合物。以氯化胆碱-葡萄糖(n﹕n=1﹕1)组成的深共融溶剂为催化剂和溶剂,在无其它催化剂作用下,合成了一系列2-氨基-4H-色烯类衍生物。实验主要考察了深共融溶剂种类、底物摩尔比、共溶剂(深共融溶剂与其它溶剂共同组成)、温度和时间对反应的影响,最终在氯化胆碱-葡萄糖深共融溶剂中,以0.2 mmol水杨醛、0.4 mmol 2-甲基喹啉或4-甲基喹啉与0.4 mmol氰基化合物为原料,在80℃反应2 h之后,得到了最高产率为80%的2-氨基-4H-色烯类化合物。实验拓展了20种底物,都可以取得中等到良好的产率。(2)在氯化锌-乙酰胺深共融溶剂中合成吡喃并[3,2-c]香豆素类化合物。以氯化锌-乙酰胺(n﹕n=1﹕4)组成的深共融溶剂为催化剂和溶剂,在无其它催化剂作用下,合成了一系列吡喃并[3,2-c]香豆素类衍生物。通过考察深共融溶剂的种类、底物摩尔比、共溶剂(深共融溶剂与其它溶剂共同组成)、温度与时间对反应的影响,最终确定了以氯化锌-乙酰胺深共融溶剂为反应介质,2 mmol 4-羟基香豆素、0.2 mmol芳香醛与0.4 mmol氰乙酸酯为原料,并加入0.5 m L二甲亚砜,在60℃的油浴中反应5 h为最佳条件。在最佳条件下,以最高93%的产率得到了吡喃并[3,2-c]香豆素类化合物。实验拓展了26种底物,都可以取得中等至优异的产率。(3)水介质和无催化剂条件下合成异吲哚啉-1-酮类衍生物。在无催化剂的条件下,以邻甲酰苯甲酸、苄胺和苯乙酮为原料,在水中进行三组分反应,合成了一系列异吲哚啉-1-酮类衍生物。通过考察溶剂种类、底物摩尔比、温度和时间等对反应的影响,最终确定了以水为溶剂,0.2 mmol邻甲酰苯甲酸、0.2 mmol苄胺与0.6 mmol苯乙酮为原料,在70℃下反应12 h为最佳条件。在最佳条件下,以最高96%的产率得到了异吲哚啉-1-酮类化合物。实验拓展了20种底物,产率都在90%左右。

关键词： 磷杂环化学   磷杂香豆素   磷杂环戊二烯   人乳腺癌细胞   细胞色素P450酶   OleT酶活性增强  

摘要： 磷杂环化合物因具有独特结构性能和生物活性,在细胞成像、生物化学和医疗药物等领域显示出巨大的潜力。开发简单高效的合成新方法构建磷杂环化合物,并探索和发掘其潜在的生物学应用价值,是磷杂环化学领域具有重要意义的研究课题。本论文主要包括三部分内容,具体研究内容如下: 第一部分:发展了由醋酸钯促进邻羟基芳基硼酸与炔基膦酸酯的加成环化反应构建多样化的六元磷杂香豆素类化合物的新方法 采用醋酸钯作为催化剂,以邻羟基芳基硼酸、炔基膦酸酯、水为原料经加成环化反应合成六元磷杂香豆素类化合物,系统地考察了反应温度、催化剂、配体和溶剂等对反应的影响;探索出最佳的反应条件:Pd(OAc)2(3 mol%)作为催化剂,三苯基膦PPh3(6 mol%)作为配体,甲苯(2 mL)作为溶剂,1-炔基膦酸酯试剂(1.0 equiv,0.3 mmol)和邻羟基芳基硼酸试剂(1.5 equiv,0.45 mmol)为底物,H2O(2 equiv),在氩气保护下90℃反应24 h;并且进行了拓展应用和产物稳定性研究,探讨了反应机理,证明了产物磷杂香豆素母环在碱中的稳定性。本方法简单高效,具有良好的底物适用性和产物区域选择性,成功制备了 27个新型磷杂香豆素产物,并且通过1H NMR、13C NMR、31P NMR和高分辨质谱对化合物进行详细的结构表征,进一步丰富了磷杂香豆素分子库。 第二部分:设计和合成了一系列五元磷杂环戊二烯,并对其生物学功能进行了研究 合成了一系列五元磷杂环戊二烯小分子(CPHs),研究了其对人乳腺癌细胞的抑制作用以及其与细胞色素P450 OleT酶之间的相互作用。利用CellTiter Blue(CTB)细胞活力检测、细胞染色和荧光共聚焦显微镜等方法研究CPHs对两种人乳腺癌细胞MCF-7和T47D的抑制作用,发现CPHs对该两类癌细胞的抑制作用呈浓度依赖关系,并且CPHs具有良好的细胞膜通透性,能够在两类癌细胞MCF-7和T47D的细胞质中富集;并且采用荧光光谱、核磁共振、紫外光谱等技术手段深入研究CPHs与OleT酶之间的作用关系和作用机制,结果表明CPHs通过动态猝灭方式与OleT酶相互作用;两者之间的结合位点数约为1;根据Van't Hoff定律计算得到的热力学参数数值(ΔH=-296.1 kJ/mol,ΔS=-915.7 kJ/mol,ΔG<0)表明CPHs与OleT酶之间主要是通过范德华力和氢键相互作用,并且该过程是一个自发过程;紫外光谱和磷谱实验结果表明CPHs能够进入OleT酶的活性中心,从而引起酶的内部环境变化。本研究工作从细胞及蛋白水平,初步探讨了 CPHs在生物学领域的应用。 第三部分:研究了五元磷杂环戊二烯和芳香族小分子对细胞色素P450酶活性的影响 利用CPHs对OleT酶催化活性进行调节,发现不同的CPHs分子对OleT酶活性存在不同的调节作用;进一步设计和合成7个新型芳香族1,2,3-三唑类和磺酰胺类小分子用于OleT酶催化活性研究,初步探索小分子结构-酶促作用的构效关系,成功实现OleT酶活性的增强,最高活性增强高达5倍;利用紫外光谱、分子对接和酶活性检测等实验深入探索高活性小分子I增强OleT酶反应活性的可能作用机制,紫外光谱、分子对接模拟结果表明小分子能够顺利进入OleT酶活性中心,靠近活性位点从而调节OleT酶活性;H202浓度梯度和不同释放方式等实验研究表明小分子可能通过缓解H202对OleT血红素活性中心的氧化压力,从而实现酶活性的增强。本研究工作首次利用简单小分子促进OleT酶催化活性,生成高附加值生物燃油—烯烃碳氢化合物。

关键词： 二茂铁   燃速催化剂   电化学性能   抗迁移性能  

摘要： 复合固体推进剂(CSPs)是一种含能材料,通常由金属燃料铝(A1)、可燃粘合剂端羟基聚丁二烯(HTPB)、无机氧化剂高氯酸铵(AP)和少量其它成分如固化剂、稳定剂和燃速催化剂(BRCs)等组成。添加茂金属燃速催化剂(如二茂铁和卡托辛)是一种有效提高推进剂燃速的办法。二茂铁基化合物由于具有较好的微观均匀性及与粘合剂较好的相容性等优势,是目前广泛使用的燃速催化剂之一。然而,二茂铁基燃速催化剂还存在一些缺点,如在固化或长期储存时,它们很容易升华或迁移至推进剂表面,使得推进剂燃烧不均匀,并且形成高度敏感的边界层,从而降低推进剂的抗老化能力。为了克服迁移问题,二茂铁基燃速催化剂抗迁移性能的改善受到了广泛关注。本论文设计并合成了系列二茂铁基燃速催化剂,发现氧和氮等极性元素会使二茂铁基燃速催化剂具有一定极性,从而与高氯酸铵产生偶极-偶极相互作用,同时,N-H等基团也会使燃速催化剂与高氯酸铵和粘合剂产生氢键作用。氢键和偶极-偶极相互作用会使茂铁基燃速催化剂具有优异的抗迁移性能,并且对高氯酸铵也有加速催化分解的作用。(1)合成了二茂铁基碳环酰胺基(AM-Fcs)化合物。通过X射线光电子能谱(XPS)、紫外可见光(UV-Vis)、质子核磁共振(1H NMR)、13C核磁共振(13C NMR)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)等表征手段对合成的AM-Fcs进行了结构表征。采用循环伏安法(CV)研究了 AM-Fcs的电化学性能,结果表明这些AM-Fcs具有良好的电化学性能。采用热重法(TG)和差热重法(DTG)研究了 AM-Fcs对高氯酸铵的催化分解作用,结果表明这些AM-Fcs对高氯酸铵的热分解具有较好的催化作用。同时抗迁移性能研究发现AM-Fcs 比常用的二茂铁基燃速催化剂2,2-双(乙基二茂铁)丙烷(卡托辛)具有更好的抗迁移性能。(2)通过二茂铁羧酸与相应醇之间的酯化反应,合成了含极性元素(氧和氮)的二茂铁基杂环酯类化合物(Es-Fcs)。采用XRD、XPS、1H NMR、13C NMR和FT-IR等手段证实了 Es-Fcs的成功合成。用CV法和TGA法分别研究了Es-Fcs的电化学性能和催化高氯酸铵热分解性能,并提出了催化高氯酸铵热分解的可能机理。TG实验结果表明这些Es-Fcs对高氯酸铵的热分解具有较好的催化效果,同时抗迁移性能研究发现Es-Fcs具有比卡托辛和二茂铁更好的抗迁移性能。(3)通过二茂铁羧酸与相应的呋喃和三唑基单体之间的偶联反应,合成了二茂铁基杂环呋喃和三唑化合物(FT-Fcs)。用XPS、1H NMR和FT-IR表征了FT-Fcs的结构。利用CV法对FT-Fcs的电化学性能进行了研究。采用TG和DTG法测试了 FT-Fcs对高氯酸铵热分解的催化性能,同时对FT-Fcs的抗迁移性能进行了研究,结果表明N、O等较大电负性元素以及N-H等基团的存在使得FT-Fcs与高氯酸铵和粘合剂分别产生了偶极-偶极相互作用和氢键作用,从而表现出比卡托辛和二茂铁更好的抗迁移性能。(4)通过二茂铁羧酸与相应苯酚类单体之间的偶联反应,成功合成了二茂铁基碳环苯酚化合物(PD-Fcs)。用XPS、1H NMR和FT-IR等表征技术证实了PD-Fcs的成功合成。用CV法研究了 PD-Fcs的电化学性能。并采用TG法研究了 PD-Fcs对高氯酸铵热分解的催化性能,结果表明PD-Fcs对AP的热分解具有较好的催化作用。抗迁移研究结果表明PD-Fcs的抗迁移性能比卡托辛和二茂铁有明显改善。(5)合成了二茂铁基杂环噻唑和琥珀酰亚胺化合物(HT-Fcs)及聚(丙烯酸二茂铁甲酰氧基乙酯-co-N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺)化合物p(Fc-HEA-co-NSA)。采用 XRD、XPS、1H NMR 和 FT-IR 表征了 HT-Fcs 和 p(Fc-HEA-co-NSA)的结构。CV法研究结果表明其溶液电化学行为是准可逆或不可逆过程。同时用TG法研究了 HT-Fcs和p(Fc-HEA-co-NSA)对高氯酸铵热分解的催化性能,结果表明HT-Fcs和p(Fc-HEA-co-NSA)对高氯酸铵的热分解具有较好的催化作用,并且抗迁移性能研究发现HT-Fcs和p(Fc-HEA-co-NSA)比卡托辛和二茂铁具有更好的抗迁移性能。