关键词： 螺杂环   炔醇   串联反应   环外烯醇醚  

摘要： 螺杂环化合物独特的立体结构和丰富的理化特性,激发了研究工作者对其高效合成方法的持续关注.炔醇在过渡金属作用下经exo-dig式分子内环化可原位形成环外烯醇醚.其作为一类高活性的C2合成子,能够与同时具有亲电和亲核特性的“双亲性底物”发生串联反应,实现螺杂环骨架的快速构建.综述了近年来炔醇分子内环化促发的串联反应在螺杂环化合物合成中的应用进展,以期激发更多相关研究工作的设计与报道.按照参与螺环构建的“双亲性底物”原子数目的不同进行分类,重点阐述了反应采用的催化体系和反应机制,分析了目前该领域存在的挑战,并对未来的发展进行了展望.

关键词： 含氧杂环   含氮杂环   自由基反应   串联反应   环化反应  

摘要： 含氧及含氮杂环化合物广泛应用于医药、化工及材料等领域,其合成方法一直备受关注.近年来,自由基加成串联环化策略被认为是构筑含氧及含氮杂环化合物的简洁、高效方法之一.根据杂环种类的不同进行分类,综述了近年来基于自由基加成环化历程合成各类含氧及含氮杂环化合物的研究进展.

关键词： 多组分反应   杂环化合物   研究进展  

摘要： 利用多组分反应合成结构复杂多样的杂环化合物,在有机合成领域具有广阔的应用前景和研究价值。本文综述了近年来多组分反应在五元杂环、六元杂环、多元杂环合成中的研究进展,同时对杂环化合物的绿色合成方法做出展望。

关键词： 1,6-烯炔   自由基   串联反应   双官能团化   杂环化合物  

摘要： 杂环化合物广泛存在于天然产物与药物分子中,尤其是五元杂环,如吡咯环等在天然产以及药物分子中尤为常见,因此高效快速构建五元杂环化合物不仅对于药物的研发具有重要作用,而且在学术领域也具有一定意义。在阅读大量国内外文献的基础上,结合本课题组的研究方向,本文介绍了基于自由基历程的1,6-烯炔的环化双官能团化反应,高效地构建了一系列含有二氟亚甲基(-CF2R),烯基溴,烯基碘,硝基等结构的五元含氮或全碳环状化合物。主要包括以下三个部分:一、以1,6-烯炔与二氟溴乙酸乙酯为底物,碘化亚铜为催化剂、1,10-菲啰啉(1,10-phen)为配体,联硼酸频哪醇酯(B2pin2)为添加剂,NaHCO3为碱,在80℃条件下,通过原子转移自由基环化反应,实现了一系列以四氢吡咯衍生五元杂环化合物的合成。该化合物含有Z式烯基溴及二氟乙酸乙酯等基团。新合成的化合物结构通过红外(IR)、核磁共振(1H NMR,13C NMR和19F NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行了表征,并通过X-Ray单晶衍射确定其相对构型。二、以1,6-烯炔与二氟溴代乙酰胺为底物,碘化亚铜为催化剂、1,10-菲啰啉(1,10-phen)为配体,联硼酸频哪醇酯(B2pin2)为添加剂,NaHCO3为碱,加热(80℃)状态下发生原子转移自由基环化反应(ATRC)得到一系列以四氢吡咯为核心结构单元的五元杂环化合物,该化合物主要构型为Z式,并且还均含有二氟乙酰基(-CFCOR)和烯基溴结构。合成的新化合物的空间结构均通过红外(IR)、核磁共振(1HNMR,13C NMR和19F NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行了表征,该方法具有环境友好,原子经济性高等特点。三、以1,6-烯炔与碘仿(CHI3)、叔丁基亚硝酸酯(TBN)为原料,在氮气氛围下,加热(80℃),实现了无添加剂及过渡金属参与条件下快速制备一系列四氢吡咯衍生物,该类化合物含有易于官能团转换的烯基碘和硝基等结构和基团。通过交叉偶联反应对得到的新化合物进一步衍生化反应,合成了一系列含多种官能团的多取代五元杂环化合物。所合成的化合物均通过红外(IR)、核磁共振(1H NMR,13C NMR和19F NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行表征,其结构及相对构型通过单晶衍射方法测定。该方法操作简单,绿色高效,底物兼容性强。

关键词： 不对称合成   手性磷酸   手性杂环   萘并呋喃   苯并咪唑  

摘要： 手性杂环化合物的合成一直是有机合成的研究热点。近年来,有机小分子催化剂如生物碱衍生物、氨基酸衍生物、手性磷酸等在不对称合成领域中取得了巨大进展。作为一种双功能的有机小分子催化剂,手性磷酸与底物是通过布朗斯特(Br?nsted)酸位点(P-OH)形成氢键、路易斯(Lewis)碱位点(P=O)与底物分子协同作用以及手3,3’位芳基所组成的活性口袋来活化底物,从而实现底物的不对称转化。本论文围绕萘并呋喃和苯并咪唑的合成展开研究,取得了如下结果:建立了手性磷酸催化C-炔基-N-Boc-缩醛胺与β-萘酚的偶合形成手性β-羟基-α-萘基炔丙胺、随后分别通过2,6-二甲基吡啶/醋酸银和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)一锅法接力辅助分子内环化合成了两类萘并呋喃衍生物的新方法。该方法第一步在手性磷酸的催化下高产量地合成了手性β-羟基-α-萘基炔丙胺,第二步当在反应体系中加入20 mol%2,6-二甲基吡啶和10 mol%醋酸银于30

关键词： 功能性氮杂环化合物   催化合成   逆向设计微生物组   一锅法  

摘要： 氮杂环化合物作为一类重要的杂环化合物，不仅作为生物系统运行的基础物质参与生物的新陈代谢，也作为重要化工产品的前体，广泛应用于医药、农业和食品领域。因其重要的地位，人们也对氮杂环化合物的合成和修饰也进行了深入研究。在高附加值氮杂环化合物合成领域，生物法因催化特异性高、反应条件温和、环境友好等特点越来越受到人们的青睐。　　2，5-二甲基吡嗪(DMP)作为一类食品添加剂，可赋予食品坚果香气和烤面包香气，广泛应用于食品调香领域。此外，DMP也是合成5-甲基吡嗪-2-羧酸(MPCA)的重要前体，而MPCA作为重要的药物中间体，主要用于合成第二代降血糖药格列吡嗪和降血脂阿西莫司。本论文通过对MPCA结构的解析、官能团的转换和合成路径的筛选，逆向设计了一条生物合成MPCA的路径。其中包括合成酶、转运体和辅因子再生酶等11个酶在基因组或质粒上的过量表达，以及四条旁路代谢途径的阻断。为了高效的实现这一合成过程，我们将整条合成路径按照催化功能区分为三个模块-小分子前体富集模块（THR合成模块）、氮杂环成环模块（DMP合成模块）、功能性官能团修饰模块（MPCA合成模块）;并将这些模块在分别在单独的细胞中构建，以减轻基因改造带给宿主菌的负担，以及降低模块间拮抗作用的风险。　　根据预设的模块功能构建得到了菌株M11催化葡萄糖生成L-苏氨酸，菌株M25催化L-苏氨酸生成DMP，以及菌株M38催化DMP生成MPCA。其中菌株M11可通过连续补料发酵生成65.0g/L的L-苏氨酸，菌株M25可催化500mML-苏氨酸反应生成66.7mM的DMP;菌株M38可连续催化DMP生成20g/L的MPCA。后续通过THR合成模块和DMP合成模块的顺次催化，实现了以葡萄糖为底物“一锅法”合成DMP，产量高达7.2g/L。但由于在DMP合成模块中1-氨基-2-丙酮自发聚合生成DMP的同时产生大量副产物，这些副产物对下游MPCA合成模块的催化反应存在抑制作用，因此为了获得较高的转化率，降低了整条通路的代谢流量。最终采用一锅串联法，通过模块间的顺次催化葡萄糖在温和条件下生成了6.1g/L的MPCA，每100g葡萄糖可生成6gMPCA。整个生物催化合成在单一的水相中完成，并且过程中不需要繁琐的中间体分离。　　综上所述，我们利用逆向合成思路设计开发了一个简单的微生物催化系统用于合成工业生产中重要的氮杂环化合物。该微生物系统的模块化特性使得生物催化剂的“即插即用”应用成为可能，并且通过对食品添加剂DMP和药物中间体MPCA的放大合成得以验证(＞5g/L)。本论文主要通过对DMP和MPCA的生物催化合成强调了微生物组在催化可再生物质生成非天然化合物所存在的潜力，同时也拓宽了人工设计的复杂微生物组的应用前景。

关键词： 杂环化合物   氧硫叶立德   异香豆素   吲哚嗪   均相耦合   自由基反应  

摘要： 当有机化合物中的环状结构包含不少于一个杂原子时,这类化合物被称为杂环化合物,它们是有机化合物中最大和最重要的家族,在有机化学中占据重要地位。杂环结构存在于各种天然产物中,是生活和工业上许多重要化合物的核心组成结构。氧杂环、硫杂环和氮杂环化合物是最常见的有机杂环化合物。氧硫叶立德是一种安全,易制备的化合物。它们被用于天然产物,药物中间体和材料领域的各类有机转化中,也可以作为卡宾前体或烷基化试剂参与过渡金属催化的C-H键活化,从而广泛的参与多种串联反应。我们对近年来发表的通过氧硫叶立德合成环状化合物的串联环化反应做了归纳总结,并从氧硫叶立德出发,简单高效的合成了异香豆素、吲哚嗪等杂环化合物,主要工作分为以下几个方面:第一部分主要介绍了氧硫叶立德作为合成子参与的串联环化反应,其中详细介绍了氧硫叶立德参与过渡金属催化的C-H键活化、环化反应,并对这些反应进行了归纳总结。第二部分首先介绍了异香豆素及其衍生物的应用以及目前报道的异香豆素的合成方法。之后主要介绍我们课题组发现的以氧硫叶立德为原料合成异香豆素及其衍生物的方法。在该反应中,二价钌为催化剂,六氟锑酸银为助催化剂,丙酸为添加剂,氧硫叶立德通过钌（II）催化的C-H活化发生均相耦合进而生成异香豆素,此反应中,氧硫叶立德既是芳香族底物也是酰基甲基化试剂。第三部分首先介绍了吲哚嗪及其衍生物的应用以及目前报道的吲哚嗪的合成方法。之后主要介绍了我们课题组发现的无金属催化下2-吡啶乙酸甲酯与氧硫叶立德发生的[3+2]环化反应。在该反应中,反应底物经过了羟醛缩合、互变异构、自由基转移、自身氧化等步骤,最后生成了带甲硫基的吲哚嗪。在反应过程中NIS起自由基引发剂的作用。

关键词： 可见光催化   重氮苯四氟硼酸盐   N-杂环芳烃   芳基化  

摘要： 芳基N-杂环化合物在药物合成领域有着广泛应用,目前该类化合物主要通过光诱导金属配合物催化合成,所用的金属配合物主要是钌、铱等贵金属的配合物。由于贵金属价格昂贵且难以回收,因此本文拟选择价格低廉的有机染料作为催化剂,通过改变有机染料的种类以及操作条件对合成芳基N-杂环化合物的反应过程进行研究,具体内容如下:1.曙红Y光催化合成芳基N-杂环化合物针对合成芳基N-杂环化合物的反应特性、物料物性和分离方法特点,构建了合成芳基N-杂环化合物工艺流程,经溶液制备、重氮化反应、固-液分离、干燥、芳基化反应、萃取、蒸发、浸取等工艺步骤可以合成芳基N-杂环化合物。选取4种不同的重氮苯四氟硼酸盐分别与4种不同的N-杂环芳烃反应,通过可见光诱导曙红Y催化合成了14种芳基N-杂环化合物,采用红外光谱法、液相-质谱联用法及核磁共振波谱法对产物进行了分析测定。研究结果表明,该芳基化反应大多发生在N的邻位上;喹喔啉、对三氟甲基吡啶与重氮苯四氟硼酸盐在该反应条件下未检测到芳基化反应产物。2.有机染料催化合成2-（4-溴苯基）-对氰基吡啶的反应过程研究以对氰基吡啶、对溴重氮苯四氟硼酸重氮盐为原料,经可见光诱导有机染料催化合成了 2-（4-溴苯基）-对氰基吡啶,采用标准曲线法测定浓度并计算产率,研究了光源、反应时间、催化剂种类、催化剂的用量、反应物摩尔比对产率的影响。研究结果表明,光源对产率有着显著影响,蓝光照射下反应产率达到36.3%,白光照射下反应产率仅有3%;四种催化剂催化作用效果由高至低依次为:曙红Y、罗丹明B、曙红B、玫瑰红。在3 W蓝光照射下,5.0 mmol对氰基吡啶与1.0 mmol对溴重氮苯四氟硼酸盐经5.0 mmol%曙红Y和1.0 mmol%三氟乙酸催化作用,可发生芳基化反应合成2-（4-溴苯基）-对氰基吡啶,当反应进行22小时,产率为56.3%。3.有机染料催化合成2-（4-溴苯基）-吡嗪的反应过程研究以吡嗪、对溴重氮苯四氟硼酸重氮盐为原料,经可见光诱导有机染料催化合成了2-（4-溴苯基）-吡嗪,采用标准曲线法测定浓度并产率,研究了光源、反应时间、催化剂种类、催化剂的用量、反应物摩尔比对产率的影响。研究结果表明,光源对产率有着显著影响,蓝光照射下反应产率达到44.5%,黄光照射下反应产率仅有9%;四种催化剂催化作用效果由高至低依次为:罗丹明B、曙红Y、曙红B、玫瑰红;随着反应时间与催化剂用量的增加,产率逐渐增加至60.1%后基本不变。在3 W蓝光照射下,6.0mmol吡嗪与1.0 mmol对溴重氮苯四氟硼酸盐经6.0 mmol%罗丹明B和1.0 mmol%三氟乙酸催化作用,可发生芳基化反应合成2-（4-溴苯基）-吡嗪,当反应进行28小时,产率为69.1%

关键词： C–Si键   杂环化合物   2-炔基(硫代)苯甲醚   B(C6F5)3  

摘要： 多取代硅基苯并杂环化合物因其独特的性质被广泛用作合成各种功能分子或具有生物活性分子的重要中间体,在构建分子骨架、功能材料及医药合成等方面具有极大的应用价值和开发潜力。目前已报道的合成方法主要包括苯并杂环硅烷化、多步偶联成环、多组分一锅法以及其它一些反应。这些方法都有其各自的优势,但也具有一定的局限性,如:使用重金属催化剂、反应条件苛刻、区域选择性低、原料的制备步骤冗长等。因此,发展一种选择性高、反应步骤少、使用非金属催化剂来制备硅基苯并杂环化合物的新方法仍是十分必要的。在该课题中,我们以取代的2-炔基(硫代)苯甲醚/2-炔基苯胺和硅烷为底物,B(CF)为催化剂,在120 C下,通过C-X(X=O、S)键的断裂以及C-X键和C-Si键的形成,一步合成3-硅基苯并噻吩类杂环化合物。本论文将从以下三个方面进行论述:第一章,主要是对构建C–Si键研究进展的概述。含有C–Si键的有机硅化合物因其独特的物理化学性质被广泛用于合成药物分子、生物活性分子和材料分子等。该部分主要从构建C(sp)–Si、C(sp)–Si和C(sp)–Si三部分进行阐述,对这类反应的优缺点、机理和研究意义进行了归纳总结。第二章,鉴于苯并杂环化合物在化学合成领域的重要作用,综合叙述了2-炔基(硫代)苯甲醚/2-炔基苯胺在合成多取代苯并杂环类化合物方面的应用,总结了目前硅基苯并杂环化合物的合成方法。第三章,报道了一种合成3-硅基苯并杂环化合物的新方法。具体的研究工作包括:1)对合成3-硅基杂环化合物的反应条件进行了探索,确定了在氮气保护下,以15 mol%B(CF)为催化剂、Ph Cl为溶剂、120 C反应为最佳条件。2)在最佳条件下,对36种不同的2-炔基(硫代)苯甲醚和2-炔基苯胺底物进行了扩展,均以较高的收率和区域选择性得到相应的3-硅基苯并噻吩、3-硅基苯并呋喃和3-硅基吲哚。3)对反应产物进行了衍生化实验,证明了硅基产物在化学合成方面的价值。4)探索了反应机理,并提出了一种可能的B(CF)催化反应历程。

关键词： 氮氧杂环化合物   交叉脱氢偶联   连续环化   配体调控  

摘要： 同时含有氮原子和氧原子的氮氧杂环化合物,由于结构多样性,显示出广泛的生物学活性,在药物化学中具有广泛应用,因此开发氮氧杂环化合物高效、绿色的合成方法具有重要的应用价值。前期研究,课题组开发了N-(3-羟丙基)-N-(2-炔丙基)苯胺的分子内芳氢化氧化还原交叉脱氢偶联(Intramolecular Hydroarylation-Redox CDC,简称IH-Redox CDC)反应,通过炔丙基分子内芳氢化、分子内C-O交叉脱氢偶联,连续环合构建三环骨架,实现了并三环1,3-噁嗪类氮氧杂环化合物的高效合成。本文以2-((N-苯基-N-炔丙基氨基)甲基)苯酚类化合物为底物,通过配体调控同一底物的不同环合路径,实现了不同类别氮氧杂环化合物的选择性合成,具体研究内容包括以下两个方面:1.分子内IH-Redox CDC反应合成并四环1,3-噁嗪类氮氧杂环化合物不添加配体,仅使用CuBr催化活化2-((N-苯基-N-炔丙基氨基)甲基)苯酚类化合物,发生分子内IH-Redox CDC反应、连续环合生成并四环1,3-噁嗪类氮氧杂环化合物。本文实现了8个并四环1,3-噁嗪类氮氧杂环化合物的合成,收率由7%-40%,推测可能是并四环结构不稳定,在反应体系极易分解,导致产物收率较低。2.分子内环化构建苯并氮氧七元杂环化合物在反应中加入PCy配体后,PCy配体首先与CuBr形成铜金属有机配合物,随后催化活化底物中酚羟基对炔基的分子内亲核环化反应,得到苯并氮氧七元杂环化合物。本文实现了13个苯并氮氧七元杂环化合物的合成,收率由29%-94%,具有较好的底物适用性。通过对形成的铜金属有机配合物的高分辨质谱研究,初步推测形成的金属有机配合物为[Cu(PCy)]Br。