关键词： 含氮杂环   肟酯   单质硫   C-H键   铜催化   环化  

摘要： 在众多天然产物、药物、具有生物活性的候选药物和农药中都含有氮杂环骨架。近几十年来,关于含氮杂环的研究引起了合成化学界的极大关注。人们一直致力于开发简捷有效的方法来合成含氮杂环骨架化合物。本论文围绕“肟酯参与的含氮杂环化合物的合成研究”这一核心主题,以简单易得的化合物为原料,在铜催化作用下,合成了一系列含氮杂环化合物。研究内容主要包括以下六个部分:1、以肟酯、醛类及其衍生物和单质硫为原料,发展了一类在铜催化剂作用下,三组分“一锅法”合成噻吩并[3,2-d]噻唑衍生物的方法。该反应开发了一种简便的铜催化新型双杂环化系统,通过多个C-H键的断裂和C-S键的构建合成噻吩稠合的多环π共轭化合物。为合成多种新的含噻吩的双杂环化合物提供了一种简单高效的方法。2、以肟酯、邻氯苯甲醛类及其衍生物和单质硫为原料,在铜催化下三组分合成苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]异喹啉类化合物。该反应从机理上讲,双杂环化是通过以铜和元素硫独立作为促进剂,继而完成两步环化。该方法从简单原料出发,为多取代稠合的噻吩并[3,2-c]异喹啉的合成提供了一种有效方案。3、1-四氢萘酮肟酯、苯甲醛类及其衍生物和单质硫为原料,在无金属、无添加剂条件下三组分高效串联环化构建萘并噻唑衍生物。机理研究表明,该反应涉及Willgerodt-Kindler型硫化和脱氢芳构化的级联反应。此外,该反应官能团耐受性好,底物适应性广,产率高,为合成噻唑类衍生物提供了一条新途径。4、以1-四氢萘酮肟酯和邻氟苯甲醛类及其衍生物为原料,在铜催化和配体协同作用下[3+3]环化合成喹啉衍生物。在该反应中邻氟苯甲醛表现出较高的反应活性。该反应官能团耐受性强,为构建喹啉类衍生物提供了一条便捷、高效的途径。5、以甲基酮肟酯和苯丙炔醛为原料,“一锅”合成2-酰基吡咯类化合物。从反应机理上讲,可能涉及酰基迁移,通过进一步水解形成N-酰基吡咯或其他NH吡咯衍生物。该反应为合成2-酰基吡咯类化合物提供了一个可行的方案。6、以甲基酮肟酯、苯甲醛和氰胺为原料,在铜催化下,三组分环化合成2-氨基嘧啶类化合物。该反应填补了肟酯合成嘧啶的空缺,为肟酯的进一步研究提供了可行的思路。该方法具有底物简单易得,反应操作简单,底物适用范围广等优点。

关键词： 铱催化   不对称烯丙基化反应   去对称化   环加成反应   手性杂环化合物   苯并[b]吖壬英  

摘要： 手性杂环化合物是许多天然产物、药物分子和具有生物活性分子的基本结构单元,因此发展手性杂环化合物的高效、简洁合成方法受到了有机化学和药物化学工作者的青睐。过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应是构建C?C和C?X（N,O等）键的有效方法。目前已经报道了多种过渡金属配合物（Pd、Ir、Rh、Ru、Co、Cu等）能实现该类反应,其中使用数最多的是钯和铱配合物。相对于钯配合物,铱配合物催化的烯丙基取代反应一般得到支链型产物。虽然铱催化不对称烯丙基化反应在合成杂环化合物中已经有了较多运用,但在构建种类丰富的手性杂环化合物方面亟待发展。本论文主要围绕铱催化分子内和分子间不对称烯丙基杂原子化反应合成杂环化合物,开展了以下研究工作。第一章对铱配合物催化不对称烯丙基取代反应进行了综述,主要包括烯丙基取代反应机理研究、“碳”源亲核试剂和“杂原子”源亲核试剂参与的催化不对称烯丙基取代反应。第二章发展了铱催化2-甲苯磺酰腙基碳酸酯、羟基亚氨基碳酸酯的分子内对映选择性烯丙基取代反应,高产率（up to 99%）和高对映选择性（up to 98%ee）合成了官能化手性吡唑啉和异噁唑啉衍生物。对产物进行了放大量实验和衍生化研究。且该反应可以很好地适用于合成各种含有N–N和N–O键的手性六元和七元杂环化合物。第三章通过铱催化分子内烯丙基取代化反应,发展了1,3-二醇和1,3-二胺衍生物的对映选择性去对称化反应,高产率（up to 88%）、高非对映选择性（13:1）和高对映选择性（up to 97%ee）合成了含季碳手性中心的官能化四氢呋喃和四氢吡咯衍生物,反应能够实现放大量合成。产物中的–OH、–NH和双键可以顺利地发生各种化学转化。这是第一个铱催化对映选择性去对称化分子内烯丙基杂原子（氧、氮原子）化反应的成功例子。第四章首次发展了以原位生成的烯胺作为N-亲核试剂的铱催化苯乙醛衍生的烯丙基碳酸酯与伯胺的对映选择性形式[5+1]环化反应,以中等至良好的产率（up to 86%）和优秀的对映选择性（up to 97%ee）合成了一系列官能化四氢吡啶和二氢吡咯衍生物。通过对照实验和原位1H NMR实验对反应机理进行了研究。对产物进行了放大量实验和化学转化,并以该反应作为关键步骤,不对称合成了具有潜在抗抑郁活性的化合物。第五章首次发展了钯催化3-取代氧化吲哚衍生的烯丙基碳酸酯的分子内烯丙基取代反应,以良好的产率合成了一系列新型含有桥环苯并[b]吖壬英-12-酮衍生物。该反应底物适用性广、条件温和且操作简单。此外,对催化不对称反应进行了探索,以40%产率和80%对映选择性合成了（Z）-7-苯基2,3,6,7-四氢-1,7-甲桥苯并[b]吖壬英-12-酮。

关键词： 苯并杂环   苯并呋喃   叔丁醇钾   环化   P2Y14R拮抗剂  

摘要： 苯并杂环化合物,例如苯并呋喃、吲哚、苯并噁唑等在药物分子和天然产物中广泛存在,表现出各种生物活性。因此,这些化合物的合成引起了化学家的极大兴趣。本论文分两部分。第一部分,我们开发了一种简便、无过渡金属参与的苯并呋喃骨架的合成方法,通过叔丁醇钾促进邻溴苯乙酮发生分子内环化反应,得到2,3-二取代苯并呋喃化合物。该方法显示了广泛的底物适用性并以较好的分离产率制得2,3-二取代苯并呋喃化合物。在此基础上,我们完成了天然产物coumestrol的全合成,也适用于苯并噻唑和吲哚的合成。第二部分,我们通过使用简单的初始原料,经过多步反应合成了苯并噁唑-6-甲酸类和吲哚-6-甲酸类P2Y14R拮抗剂衍生物,相关的抗炎活性研究正在进行中。

关键词： 甲基C-H键氧化   TEMPO介导   BHT衍生物   含氮杂环化合物  

摘要： sp3C-H键广泛存在于各种有机化合物中,近年来对其选择性功能化的研究取得了巨大进展。通过过渡金属催化和氧化还原等途径由C-H键直接构建C-N键,已成功应用于药物、精细化工产品以及功能材料的合成。然而,由于sp3C-H键的键解离能高,具有化学反应惰性和热力学稳定性,在温和的条件下选择性地活化sp3C-H键构建C-N键需要克服热力学和动力学双重挑战。因此,尽管近年来这一领域已经取得了重要进展,但对于C-N键的构建仍然存在一些问题,包括苛刻的反应条件、昂贵复杂的催化剂、转化效率低以及选择性差和原子经济性低等问题。鉴于此,通过温和的氧化剂实现C-H键氧化断裂并功能化具有重要意义。2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）是一种对空气稳定的四烷基取代的氮氧自由基,常用作自由基捕获剂,近年来广泛应用于醇类、硫化物和金属有机化合物的氧化。本文致力于探索无金属参与甲基C-H键的氧化官能团化,通过控制反应条件,利用氧化剂和TEMPO促进甲基C-H键氧化断裂与胺类化合物反应构建C-N键合成亚胺和含氮杂环化合物。具体内容和研究结果如下:一、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）甲基C-H键断裂构建亚胺及含氮杂环化合物。反应以BHT与胺类化合物为原料,在氧化剂/TEMPO作用下便可合成亚胺及含氮杂环化合物。反应操作简便,条件简单,具有良好的官能团兼容性;烷基、烷氧基、卤素以及酯基取代的芳香胺类都能以中等至优异的产率得到相应的亚胺。当邻氨基苯酚、邻氨基苯硫酚和邻苯二胺类化合物参与反应时,可以得到噁唑、噻唑以及咪唑类杂环化合物修饰的BHT衍生物;为BHT的修饰与转化提供了一种简单实用的新方法。二、TEMPO介导芳基甲基酮类化合物与胺及醋酸铵合成1H-和2H-咪唑。在弱酸性的条件下,通过芳基甲基酮和伯胺的直接氧化环化制备1H-咪唑。通过用醋酸铵代替胺,从简单易得的芳基甲基酮得到了2H-咪唑骨架,避免了繁琐且选择性差的底物预功能化。许多官能团,如烷基、芳基、卤素（F、Cl、Br、I）、萘基、硝基、三氟甲基、磺酰酯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基,很容易转移到所需的产物中。通过咪唑的放大合成和Sonogashira偶联功能化验证了该方法的应用潜力;反应原料简单丰富,条件温和且操作简便,无需过渡金属的参与,具有杰出的官能团兼容性,为1H-和2H-咪唑的合成提供了一种新的策略。

关键词： 聚合氯化铝铁   机械化学   绿色化学   原位自组装   杂环化合物  

摘要： 近些年来,我国工业化与现代化的进程愈加深入,随之而来的环境问题日益引起人们的广泛关注。为解决这一问题,上世纪末,绿色化学概念应运而出,并被快速应用到有机合成、生物医学和分析检测等领域。作为有机合成与绿色化学的交叉学科,绿色有机催化旨在策略性解决传统合成化学中存在各种不友好的途径,如有毒溶剂泛用,贵重金属催化剂高流失,大量含毒废水的产生等问题。而机械化学作为一门新兴发展的交叉学科,它替代了传统的化学热手段,在生产过程中避免了有毒有机溶剂的使用,因此为实现化学品生产过程中的绿色化带来了新的机遇,而高效且稳定的催化剂构建成为助力机械化学发展的主要动力。无机高分子聚合物是一种新型的聚合物材料,具有独特的结构和电子特性。其中含铝铁元素的聚合物(PAC和PAFC)可由矿产或者工业废弃物为原料调节制备。该类材料具有多核的金属阳离子络合结构(M-O),被证明是水处理过程中的高效絮凝剂,作用远超于明矾等传统水处理剂。课题组先前的研究已经表明聚合氯化铝(PAC)可以被用于绿色合成与催化,这得益于其良好的环境相容性和多核多羟基的侨联结构。利用无机高分子聚合物替代传统路易斯酸应用于机械化学品生产的研究策略将可能成为突破LASSC催化剂体系发展瓶颈的方法之一。本课题基于环境友好的PAFC与硅胶,以机械化学的手段设计并实现了一种由无机高分子聚合物型路易斯酸和硅胶在无溶剂机械研磨法下原位制备纳米催化剂(PLASC)的绿色方法,彻底解决了 LASC和LASSC体系中溶剂与表面活性剂带来的环境污染问题,在路易斯酸固相法研究的绿色化进程中迈向了更高的台阶。主要的研究内容包括:(1)由无机高分子聚合物型路易斯酸作为主催化剂、硅胶作为助催化剂与载体,在无溶剂机械研磨法下原位制备了 PLASC纳米催化体系,并采用一锅煮法在连续研磨条件下合成了3-烷基吲哚衍生物(35-75%)、β-氨基醇衍生物(90%)、苯并咪唑衍生物(85-90%)和喹喔啉衍生物(93-99%)等4类化合物,完成了上述4类反应的条件筛选和底物扩展工作。研究发现,PLASC催化剂在某些有机合成中的活性明显优于PAFC与PAC,更是显著优于日前的LASSC体系,具有极高的稳定性、易于回收再利用、极低的E因子等显著的绿色化学特性。(2)通过SEM、HR-TEM、FT-IR、XRD、XPS、NH3-TPD等测试以及溶液形态研究,发现并证实了 PAFC与硅胶在研磨过程中受机械力作用下在硅胶表面发生的原位自组装机制和在化学性重整后生成的新催化活性物种-硅氧铝铁多核金属复合体,揭示真正的活性中心-O-Fe-O-Si-O-/-O-Si-O-Al-O-化学键单元,并且发现该化学键单元为纳米级纤维结构,稳定性很高,能够重复使用至少10次以上而不失活。同时在克级反应中应用并以高收率得到目标产物。(3)以双香豆素甲烷的合成为模板反应,完成了 PLASC纳米催化剂、市售聚合硅酸铝铁以及以溶胶-凝胶法合成的AlCl3/FeCl3@硅胶复合材料三者的催化性能对比,并在此基础上完成了铬烯、2-氨基-4H-铬烯等化合物的合成。另结合日前课题组的研究以及FT-IR、XRD等测试分析,从结构化差异性方面分析了三种催化剂的作用机制,最后充分证实了机械研磨制备的PLASC纳米催化的显著优越性。

关键词： 元素有机化学   炔酰胺   手性亚砜   [3,3]-σ重排   硼-氢插入  

摘要： 元素有机化学是研究含有硼、硅、磷、硫等非金属原子有机化合物的化学,是化学学科中影响最为深远的分支之一。元素有机化合物凭借其独特的化学特性,为生物化学、药物化学、材料化学和结构化学等其他化学学科赋予了强大的生命力,也在国防、材料、医疗和能源领域发挥了巨大的作用。 本论文将元素有机化学和本课题组长期研究的炔酰胺化学结合起来,实现了一系列含硫或含硼的元素有机化合物的构建。本论文主要分为以下四个部分: 第一部分中,分别介绍了手性有机硫化合物的合成和应用,以及对硼-氢键插入构建有机硼化合物的研究。通过总结该领域的研究背景,寻找现有工作的局限性和不足,提出切实可行的研究课题和目标。 第二部分和第三部分中,我们通过[3,3]-σ重排策略开发了一种高效的催化剂控制的亚砜-炔酰胺的串联环化反应,实现了 1,6-benzothiazocines和1,5-benzothiazepines的多样性合成,该反应具有中等到良好的产率、完全的原子经济性和优秀的底物普适范围。更为重要的是,通过手性转移策略以优异的对映选择性实现了该两类中环氮硫杂环化合物的不对称合成,同时利用手性配体在铜催化条件下对该串联环化反应进行了动力学拆分的初步研究,取得了可接受的结果。最后通过理论计算有力地解释了该反应催化剂控制原理和手性转移机制。 第四部分中,我们开发了通过铜催化N-炔丙基炔酰胺的环化对硼烷加合物的硼-氢插入反应,该方法在温和的反应条件下以良好的产率、优秀的底物普适性和可接受的官能团耐受性原子经济性地合成了一系列有价值的有机硼化合物。更为重要的是,该策略将烯基阳离子的应用从对碳-氢的插入扩展到对硼-氢键插入。同时,我们实现了铜催化的叠氮-炔酰胺环化产生的α-亚胺铜卡宾对硼-氢键的插入反应,首次实现了 α-亚胺硼烷这类结构的直接构建。

关键词： 钯催化   羰基化反应   反应机理   密度泛函理论  

摘要： 通过密度泛函理论(DFT)研究了钯催化氧化N—H键羰基化反应合成1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮杂环化合物的反应机理.计算结果表明,这一反应的催化循环包含N1—H活化、羰基插入、N2—H活化和还原消除4个阶段.反应首先通过协同金属化/去质子化机理活化N1—H键,然后羰基插入Pd—N1键生成稳定的六元金属环中间体,随后通过一步反应直接发生N2—H键活化,最后还原消除.其中,羰基插入是整个催化循环的决速步骤,能垒为102.0 kJ/mol.研究了配体效应和取代基效应,其结果与已有的实验结果一致.

关键词： 胺的原位捕获   Ugi四组分反应/Wittig反应   Ugi四组分反应/Staudinger/aza-Wittig反应   串联反应   一锅法合成   杂环化合物  

摘要： 报道了一种基于原位捕获胺的Ugi四组分反应及其后修饰串联环化反应策略,制备了三类六元和七元含氮杂环化合物.根据该串联反应策略,胺原位生成,并立即被捕获参与Ugi四组分反应和随后的修饰串联反应.从廉价易得的硝基化合物出发,扩大了底物的适用范围,并解决了胺易氧化、稳定性和通用性差的问题.该串联反应策略具有良好的原子经济性和通用性,是制备含氮杂环化合物的一种新方法.通过一系列条件控制实验,提出了反应机理.

关键词： 金属催化   杂环化合物   分子间双环化反应  

摘要： 众多天然产物和生物碱的关键母核是杂环骨架,如Glycosminine的关键母核是氮杂环,Pinguisone的关键母核是氧杂环,Berkeleyamide D的关键母核是氮氧杂环。在金属催化下,通过分子间双环化反应来合成杂环化合物得到了广泛研究。对已有合成方法进行归纳,将为探寻更加简洁高效的杂环骨架构建新法指明方向。