关键词： 铑催化   呫吨酮   环化反应   杂环化合物   N-磺酰基-1,2,3-三氮唑  

摘要： 含氧杂环化合物是一类具有重要生物学和化学意义的杂环化合物。其中,呫吨酮及其衍生物是一种在医药、荧光探针等方面应用潜力较大的具有生物活性的有机化合物。现有合成呫吨酮的方法大多存在取代基耐受性较差、反应条件剧烈、原料难以获得等缺点。因此寻找新的合成呫吨酮类化合物的方法,具有重要的意义。构建这类化合物的过程中,芳烃的C–H官能化是极为重要的一个方面。由N-磺酰基-1,2,3-三氮唑生成的α-亚氨基铑(II)卡宾配合物是一种重要的活性中间体,由于其良好的反应性,被用于合成各类生物学上具有重要意义的新型杂环化合物。通过N-磺酰基-1,2,3-三氮唑生成的α-亚氨基铑(II)卡宾配合物实现各种转化的方法也被认为是实现芳烃官能化的重要途径。本课题首次构建了一种简便、温和、可控的铑(II)催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑类化合物合成呫吨酮的方法。以良好的产率合成了16个连接有不同性质取代基的呫吨酮衍生物,证明了该方法较好的取代基耐受性。此外,用高分辨质谱、高效液相色谱、混合物核磁分析等方法,确定了这一反应过程中四环类中间体的存在,并据此阐释了该反应的环化/氧化机理。同时,在连接特定取代基的情况下,分离获得了这种新型四环类化合物的纯品。该四环类化合物是一种含有3,4-稠合二氢吲哚结构的杂环化合物,也具有重要的生物学意义。本课题合成的呫吨酮类化合物和新型四环类杂环化合物在医药和生物学方面具有重要的应用前景。本课题构建的高效且温和的芳烃C–H官能化的方法也为未来更多杂环化合物的合成提供了思路。

关键词： 光氧化还原催化   自由基串联   环化反应   喹唑啉酮   苯并二氮杂卓  

摘要： 可见光催化是一种将光能转化为化学能、温和条件下活化有机分子的新颖催化模式,光氧化还原催化已经发展成为一种高效绿色的合成策略。含氮杂环化合物广泛存在于药物分子,光诱导自由基串联环化能够高效构筑碳氮键合成氮杂环骨架。本论文在可见光催化条件下,通过诱导底物产生关键的亚胺自由基活性中间体,合成了一系列喹唑啉酮衍生物和苯并二氮杂卓类化合物,主要包括两部分工作:(1)可见光催化N-氰胺烯烃参与合成三氟甲基化的多环喹唑啉酮化合物多环喹唑啉酮化合物是最广谱的生物碱之一,喹唑啉酮骨架的构建在新药研发领域扮演极其重要的角色。本论文利用N-氰胺烯烃为合成子,三氟乙酸酐作为氟源,吡啶氮氧化物作为氧化剂,成功实现了可见光诱导三氟甲基化多环并喹唑啉酮化合物的合成。紫外可见吸收实验表明该反应存在EDA过程,三氟乙酸酐与吡啶氮氧化物之间形成的络合物为缺电子体,而吡啶氮氧化物本身为富电子体,两者经光激发电子内部转移可以获得三氟甲基自由基,同时释放出吡啶参与后续的去质子化过程,荧光量子产率计算证实了反应以链增长的方式进行。在无需额外光催化剂及碱的条件下,能够以高产率、高区域选择性完成反应。(2)可见光催化N-苯基丙烯酰胺与α-溴代羰基烷基氰化物的自由基串联环化反应中等杂环的构建在有机合成中是具有挑战性的,本论文发展了一种光催化合成苯并二氮杂卓类化合物的策略,通过光诱导α-溴代羰基烷基氰化物脱溴得到烷基自由基,对N-苯基丙烯酰胺受体加成生成新的烷基自由基,进一步进攻氰基受体获得关键的亚胺自由基中间体,分子间多步串联环化得到目标产物。其中,本论文成功实现了7、8元杂环的构筑,该反应无需任何金属参与,具有反应条件温和、底物范围广、原子经济性高等优点。

关键词： 咪唑并吡啶   苯并呋喃   单质硫   双杂环化合物  

摘要： 咪唑并吡啶杂环骨架和苯并呋喃骨架是天然产物、药物分子以及多种新型功能材料的重要组成部分。前者在抗炎、抗肿瘤、抗菌等药物作用方面具有显著成效,且在光电材料领域也有很好的发展前景;而苯并呋喃衍生物在抗微生物、抗疟疾以及神经保护等方面具有良好的应用。因此,基于药物拼合原理将咪唑杂环和苯并呋喃骨架整合并进行结构修饰具有潜在的医学药用价值。此外,双C-H键硫化反应和含氮杂环化合物的β-C-H直接官能团化反应一直是有机合成中的难点,受到了人们的广泛关注。基于此,本论文的主要研究内容为:以硫粉为绿色硫基来源,通过双C-H键硫化反应高效合成一系列基于咪唑并吡啶/苯并呋喃为骨架的有机含硫双杂环化合物,并通过控制实验为反应提出合适的机理,为后续硫粉在有机及药物合成中的应用提供理论及技术基础。(1)C-H键硫化及芳构化构建新型咪唑并吡啶/异喹啉有机硫双杂环化合物以咪唑并吡啶杂环化合物、硫单质和四氢异喹啉为原料,碘酸钾为氧化剂,在无金属催化剂和其它添加剂的条件下,合成了一系列咪唑并吡啶/异喹啉有机硫双杂环化合物。该方法不使用任何定位基或保护基,实现了含氮杂环化合物的β-C-H硫化反应,此外,吲哚、萘酚、萘胺等芳香或杂芳香化合物均能应用,与硫单质和四氢异喹啉顺利反应得到相应的目标化合物。反应所得到的化合物均为新化合物,通过NMR、HRMS、IR和熔点等多种方式进行表征,并通过X-射线单晶衍射确定了结构。最后,通过一系列控制实验对该反应机制进行了探究。(2)基于C-H键活化和串联环化构建咪唑并吡啶/苯并呋喃双杂环化合物串联反应合成策略作为构建杂环的有力工具,有效的避免了原材料的预功能化,中间分离以及纯化过程,减少了化学废物的产生,有利于提高最终产品产量。我们以咪唑并吡啶杂环化合物、硫单质和2-(炔苯基)苯酚为原料,基于C-H键硫化和串联环化理论,合成了一系列新型的咪唑并吡啶/苯并呋喃的有机硫双杂环衍生物,随后拓展了反应适用范围,以2-(烯胺酮)苯酚为原料顺利地实现了硫化的咪唑并吡啶/色酮双杂环化合物合成。该方法不使用任何金属催化剂和强氧化剂,具有绿色和环境友好的优点,反应所得到的化合物均为新化合物,通过NMR、HRMS、IR和熔点等多种方式进行表征,并通过X-射线单晶衍射确定了结构。最后,通过一系列控制实验对该反应机制进行了探究。

关键词： 相转移催化   N-(2,2,2-三氟乙基)靛红亚胺   4-色酮亚甲烯基噁唑酮   1,3-偶极环加成   双螺杂环化合物  

摘要： 相转移催化可以有效加快有机化学反应速率,其原理是在异相反应中使用季铵盐或者季鏻盐在两相之间转运阴离子。相转移催化具有反应条件温和、安全环保、操作简便、快速、高选择性等特点,是实现工业规模有机合成反应高效率、低污染的有效途径之一。目前,相转移催化已被广泛应用于医药中间体、农药、染料、助剂等精细化学品的生产中。药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。氧化吲哚、噁唑酮、吡咯烷、色酮和三氟甲基就是比较经典的药效团。氧化吲哚的C-3位较为活泼,易于发生反应,可生成多样化的螺环氧化吲哚类化合物。噁唑酮五元环含有N、O双杂原子,是一些药物分子的核心骨架,作为重要的有机合成砌块,噁唑酮的反应取向具有多样性。吡咯烷在美国食品和药品监督管理局的橙皮书中是已上市小分子药物常见的核心环系统。色酮是广泛存在于植物中的一类天然含氧杂环,其多样的生物活性,备受科研人员关注。三氟甲基具有很强的吸电子能力,将其引入药物分子能够极大地改变分子的代谢稳定性和生物活性。近年来,药效团杂合已经逐渐成为药物先导化合物开发行之有效的途径。因此若能通过高效合成方法将上述五种药效团杂合成一个分子,将有可能开发出高活性先导化合物。本文开发出了一种以廉价易得的季铵盐和碳酸钾组合的相转移催化系统。该催化系统在温和条件下实现了N-（2,2,2-三氟乙基）靛红亚胺与4-色酮亚甲烯基噁唑酮的1,3偶极[3+2]环加成反应。反应可快速将氧化吲哚、噁唑酮、吡咯烷、色酮和三氟甲基五种药效团组装成一个复杂双螺杂环分子。通过条件筛选获得最优反应条件后,进行了较大规模的底物扩展,成功地以良好的收率（51-94%yield）和极佳的非对映选择性（>99:1 to most cases）构建了31个含四个手性中心的双螺杂环化合物。采用X射线单晶衍射和1H NOESY NMR确证了产物的相对构型。随后,进行了放大反应、反应动力学和反应机理研究。放大反应结果充分体现了本反应体系在制药工业中潜在的应用价值。反应学动力学研究展现本文开发相转移催化方法学无与伦比的优越性,动力学实验数据表明本相转移催化体系的反应速率是经典有机催化体系的11倍到40倍。反应机理研究结果表明,本反应真正的催化剂可能是四丁基溴化铵和碳酸钾通过置换反应原位生成的四丁基碳酸铵。本研究所合成的系列五药效团杂合化合物有可能成为潜在的先导化合物,同时开发的相转移催化方法学也有望进入有机化学家的合成工具箱。

关键词： 可见光催化   自由基串联反应   硫代磺酸酯   硫代及磺酰基取代稠杂环   抗肿瘤活性  

摘要： 目的:含硫基和含磺酰基的化合物在有机化学、材料化学、医药工业和农药中应用广泛。同时,含氮稠环化合物具有多样的生物活性,常被用于各种药物分子中。根据药物拼合原理,将硫基和磺酰基与含氮杂环结合在一起有助于合成活性好的化合物。因此,发展高效绿色的方法,构建结构新颖的含硫基及磺酰基取代的含氮稠环化合物是非常有必要的。在我们课题组前期的工作基础上,本文发展了一种利用可见光催化合成硫代及磺酰基取代的含氮稠环化合物的新方法。接下来,利用MTT法对合成的部分硫代及磺酰基取代的含氮稠环化合物进行体外抗肿瘤活性筛选,期望发现具有较好活性的化合物。方法:在30 W白光,Na-Eosin Y作为催化剂,乙腈作为溶剂的条件下,硫代磺酸酯被引发生成硫基和磺酰基自由基,然后对1-烯丙基-2-苯乙炔基苯并咪唑及1-(2-异氰基苯基)-丙烯酮类化合物进行自由基串联反应,构建一系列结构新颖的硫代及磺酰基取代的含氮稠环类化合物,并通过对照实验对机理进行研究。利用MTT法检测上述合成的新化合物对T-24(人膀胱癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、He La(人宫颈癌细胞)三种癌细胞和LO2(人的正常肝细胞)的体外抗肿瘤活性。结果:用新方法合成了24个吡咯并[1,2-a]苯并咪唑类化合物和17个苯并[d][1,3]噁嗪类化合物,产物的结构经核磁、高分辨等仪器进行表征,并通过控制实验研究其反应机理。MTT法显示合成的部分苯并[d][1,3]噁嗪类化合物具有非常好的体外抗肿瘤活性,其中化合物3b’、3e’、3m’的抗肿瘤效果显著。化合物3b’对MGC-803、Hela的IC值分别为6.6±0.5μM和8.7±0.7μM,化合物3e’对MGC-803、Hela的IC值分别为12.5±1.0μM和4.1±0.5μM,化合物3m’对Hela的IC值为2.7±0.5μM。结论:发展了一种可见光催化硫代磺酸酯的自由基串联反应,构建一系列结构新颖的硫代及磺酰基取代的稠杂环类化合物的新方法。该方法具有操作简便、绿色、高效、原子经济性好等优点。合成的部分苯并[d][1,3]噁嗪类化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,对这些新化合物的抗肿瘤活性研究将有助于先导化合物的发现。

关键词： 杂环化合物   过渡金属催化   烯炔酰胺   硫叶立德   [4+3]环加成   环化/重排反应  

摘要： 杂环化合物广泛分布于自然界,例如维生素、抗生素、核酸等生物活性分子都是杂环化合物。近年来,利用廉价易得的原料,发展高效、便捷、绿色的杂环化合物合成方法仍然是一大挑战。过渡金属催化在构建杂环化合物上已成为一类不可缺少的合成策略。本文采用金(Ⅰ)催化下烯炔酰胺与硫叶立德的串联反应实现了两类不同杂环化合物的便捷、高效合成。主要的研究成果将分三章进行叙述。第一章主要对共轭烯炔酰胺和硫叶立德这两类底物的相关研究工作做了简要的概括。从金属催化共轭烯炔酰胺类底物环化反应和金属-小分子接力催化共轭烯炔酰胺不对称合成反应两块内容对烯炔酰胺类底物参与反应的研究进展进行了阐述。以及对硫叶立德参与合成不同类型杂环化合物的反应进行了阐述。分析了相关工作的优缺点及意义。第二章主要描述了在金催化和碱促进下烯炔酰胺和巴豆酸酯衍生的锍盐经环化/[4+3]环加成反应,分别以中等至优秀的产率实现了许多呋喃并七元含氮杂环化合物以及吡咯并七元含氧杂环化合物的合成。该方法操作简便,条件温和,绿色环保。第三章主要介绍了在金催化和碱促进下烯炔酰胺和α-溴代苯乙酮锍盐经环化/重排反应,一锅生成多种多取代α-吡喃酮衍生物的反应。在最优条件下,对各种不同的底物进行了考察,并以中等的产率得到了一系列目标产物。对可能的反应机理进行了一定研究。

关键词： γ-丁内酯   δ-戊内酯   丁二酰亚胺   羰基化   不对称催化   钯  

摘要： 手性杂环化合物广泛存在于众多天然产物、药物、杀虫剂、除草剂和染料等分子中。因此,开发手性杂环化合物的不对称催化合成方法具有重要研究意义。不对称氢羰基化反应具有反应条件温和、高效、立体选择性好、底物适用范围广等多种优点,是合成手性含羰基化合物最有效的方法之一。本学位论文针对实现钯催化不对称氢羰基化用于合成手性杂环化合物,开展了以下三部分研究:1.钯催化不对称氢酯化反应合成手性γ-丁内酯在本章中,我们首先合成了具有一个手性中心的4-羟基-2-亚甲基-1-丁酸的烯烃底物和乙酰基保护的高炔丙醇类底物,通过钯催化的不对称氢酯化反应实现了不同取代手性γ-丁内酯的合成(32个例子,60-99%收率,84:16–98:2 dr值)。在钯催化烯烃的不对称氢酯化反应中,我们考察了底物和配体构型的匹配性问题,也通过相应的控制实验验证了烯烃底物中的羟基在不对称氢酯化反应中起到的关键作用。另外,在钯催化炔烃的不对称双氢羧基化反应中,我们开发了双催化剂构成的接力催化体系。通过控制实验验证了所用的单膦配体和手性双膦配体不会配位在同一个钯上,两种钯催化剂互不干扰,各司其职。最后,得到的手性γ-丁内酯类化合物经过简单的两步反应,合成了具有三个手性中心的四氢呋喃稠合双环丁内酯化合物,达到了中等的收率和优秀的非对映选择性。还通过X-射线晶体衍射分析确定了反应产物的绝对构型。2.钯催化的不对称氢酰胺化反应合成手性丁二酰亚胺在本章中,我们通过钯催化的不对称氢酰胺化反应,实现了手性丁二酰亚胺类化合物合成,取得了中等到良好的收率和对映选择性(20个例子,57-91%收率,66:34–96:4 er值)。催化体系不仅能兼容芳基和烷基取代的丙烯酰胺类底物,对于N-取代酰胺的也能取得不错的催化效果。对丙烯酰胺不对称氢酰胺化反应开展了反应过程监测,确定了产物是以酰胺作为亲核试剂通过分子内氢酰胺化反应直接生成。这个催化体系也能用于含硫醚官能团的丙烯酰胺类底物的不对称氢酰胺化反应。3.钯催化高烯丙醇类底物的不对称氢酯化反应合成手性δ-戊内酯在本章中,研究了3-苯基-3-烯-1-丁醇、3-二苯基氧化膦-3-烯-1-丁醇和3-甲苯磺酰基-3-烯-1-丁醇三种取代高烯丙醇类底物的不对称氢酯化反应。发现3-苯基-3-烯-1-丁醇的不对称氢酯化反应,虽取得最高达78%收率,但是反应对映选择性很低,最高仅33%。相比于3-苯基3-烯-1-丁醇底物,3-二苯基氧化膦-3-烯-1-丁醇的不对称氢酯化反应具有更好的反应效果,取得87%收率和42%ee。3-甲苯磺酰基-3-烯-1-丁醇的不对称氢酯化反应获得了优秀的反应效果,取得了95%收率和93%ee。此外,还对高烯丙基硫醚类化合物的不对称氢酯化反应作了初步研究,取得了42-82%收率和12-93%ee。

关键词： 三氟甲基   三氟乙酰亚胺氯   氮杂环化合物   串联环化反应   [3+2]环加成反应  

摘要： 氮杂环化合物是一类具有多种生物活性的结构骨架,广泛存在于各种天然产物、合成中间体、药物和农用化学品中。三氟甲基具有很多独特的性质,如高电负性、亲油性、代谢稳定性和生物药效性等,而杂环分子上的三氟甲基可以显著地改善杂环母体的生物活性和物理化学性质。近年来三氟甲基取代的氮杂环化合物引起了化学家们的普遍关注,其在药物、农用化学品、配体化学以及材料科学领域得到广泛应用。与常规的氮杂环相比,含三氟甲基氮杂环的直接高效合成策略报道较少。三氟乙酰亚胺氯作为一种常用的三氟甲基合成子,具有制备简单、底物广泛、结构稳定和反应性高等优点,因此使用三氟乙酰亚胺氯与合适的底物一步直接构建含三氟甲基的氮杂环化合物相比传统分步合成方法更具优势。本论文主要研究内容如下:（1）在Ag2O的促进作用下,使用简单易得的三氟乙酰亚胺氯与亚胺乙酸甲酯化合物通过[3+2]环化合成5-三氟甲基-咪唑化合物。该反应操作简单,底物范围广,反应效率高,应用前景好,为合成具有重要生物价值的咪唑衍生物提供了一个快速直接的途径。（2）利用三氟乙酰亚胺氯作为三氟甲基合成子,在碱介导下与重氮化合物发生[3+2]环加成合成5-三氟甲基-1,2,3-三氮唑。与传统方法相比较,该方法反应条件温和,无金属催化剂参与,高效地生成有重要价值的5-三氟甲基-1,2,3-三氮唑化合物,所得到的1,2,3-三氮唑产物可以经修饰转化为一系列有用的化合物。（3）以三氟乙酰亚胺氯和异氰亚胺基三苯基膦为反应底物,在Cu OAc促进作用下发生[3+2]环加成反应合成3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑。该方法为构建官能化的3,4-二取代的1,2,4-三氮唑衍生物提供了另一种简便高效的途径。（4）基于对三氟乙酰亚胺氯的深入研究,探究了在钯催化下三氟乙酰亚胺氯与未活化烯烃的导向双碳氢官能化反应,成功实现了通过控制烯烃底物的结构,区域选择性合成含三氟甲基的吲哚和二氢吲哚。并通过对反应机理的初步研究,提出了合理的反应途径。

关键词： 呋喃   喹啉   杂环化合物   溴促进   [3+3]环合  

摘要： 杂环化合物普遍存在于天然药物、活性分子和功能材料中。常见的杂环化合物包括含氧、含氮和含硫化合物等。多取代呋喃类化合物是一类关键的含氧杂环化合物,其广泛存在于药物分子和功能材料中。多取代喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,是许多生物活性产物和天然化合物的关键片段。鉴于它们的重要性,研究者们致力于探究多取代呋喃、喹啉类化合物的合成。本论文的第一章对合成多取代呋喃与喹啉类化合物的研究进展进行概述。鉴于多取代呋喃类化合物的重要性,并且溴促进的方法在化学合成中的应用越来越广泛,本论文的第二章主要研究了溴促进制备多取代呋喃类化合物的方法。该方法以2-溴甲基萘为催化剂,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在氮气氛围的保护下,通过Cloke-Wilson重排反应将环丙烷扩环合成多取代呋喃类化合物,为呋喃类化合物的制备提供了实用的方案。近几十年来,金属催化是制备多取代喹啉类化合物的通用工具。本论文的第三章主要研究镍催化制备多取代喹啉类化合物的方法。在尝试了不同的胺源后,最终以乙酰苯胺和联炔为原料,在金属镍的催化下进行[3+3]环合制备了结构丰富的多取代喹啉类化合物。该方法具有操作简便、底物适用性广泛等特点,为合成多取代喹啉类化合物提供了高效的合成工具。本论文主要探究了溴促进合成多取代呋喃类化合物、金属镍催化[3+3]环合制备多取代喹啉类化合物的两种新方法,两种合成方法具有原料易得、后处理简便以及可衍生化等特点,为构建多取代呋喃、喹啉杂环分子开辟了新途径。